11.3
Изобретение относится к способу получения новых производных lH-пи- разоло(1,5-а)пиримидина, которые проявляют противоязвенную и антисекреторную желудочную активность и мо- гут найти применение в медицине.
Целью изобретения является синтез новых производных 1Н-пиразоло (1,5-а)пиримидина из класса пиразо- ло(1,5-а)пиримидина, которые прояв- ляют противоязвенную и антисекреторную желудочную активность.
Пример 1,4г З-амино-1-фе- нилпиразола вводят в реакцию с 4,1 г 4-хлорацетата в 19,8 г полифосфор- ной кислоты (10,6 г ЬЦР04 и 9,2 г ) при перемешивании в течение 30 мин при 100 С. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой со льдом и нейтрализуют 35%-ным раст- вором NaOH. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой с получением 5,9 г 5-хлорметил-1-фенил-1Н,7Н- -пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-она (т.пл. 194-196°С), который кипятят с обратным холодильником с 6,75 г трифенилфосфина в 190 мл ацетонитри- ла в течение 65 ч. После охлаждения раствор упаривают в вакууме досуха, полученный остаток обрабатывают этил ацетатом, после фильтрования кристаллического продукта получают О г l-фенил-1И,7Н-лиразоло(1,5-а)пирими- дин-7-он-5-илЗ-метилтрифенилфосфоний- хлорида (т.пл. 245-247 С), который растворяют в 10 мл хлороформа, полученный раствор добавляют по каплям к 75%-ной суспензии NaH (0,4 г) в 50 мл хлороформа, содержащей 5 мл ди
т-
метилсульфоксида, температуру при этом поддерживают 20 С.
Реакционную смесь вьщерживают 1 ч при комнатной температуре, после чего добавляют 2,25 г 3-пиридин-карб- оксиальдегида в 5 мл хлороформа и выдерживают 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют ледяной водой, нейтрализуют NaH2PC4, органический слой отделяют и испаряют в вакууме досуха. Кристаллизация из изопропилового спирта дает 2,55 г I-фенил-5-транс- 2-(3-пи- ридил)этенил -1Н,7Н,пиразоло (1,5-а) пиримидин-7-она с т.пл. 221-224°С.
ЯМР (CDCl S ч/млн: 6,19 (с) (1Н, С-6 протон); 6,59 (д) (IH, С-3 протон); 7,08 (д) (1Н, -этенильный протон); 7,22-7,62 (м) (6Н, фениль
5
JO
5 20 35 25
30
40
45 5055
152
ные протоны и С-5 пиридильный протон); 7,76 (д) (1Н, С-2 протон); 7,78 (д) (1Н,(Х- -этенильный протон); 7,93 (дд) (1К, С-4 пиридильный протон); 8,58 (дд) (1Н, С-6 пиридильный протон); 8,83 (д) (1Н, С-2 пири- дильньш протон); Т-н(), Ь
Аналогичным методом были получены следующие соединения: 1-(4-метил- фенил)-5-транс- 2-(З-пиридил)эте- Н, 711-пиразоло (1 ,5-а)-пирими- ДИН-7-ОН, т.пл. 230-235 С (разлагается) ;
1 -(4-фторфенил)-5-транс- 2-(3-пи- ридил)этенил -1Н,7Н-пиразоло(1,5-а) пиримидин-7-он;
1 -(4-хлорфенил)-5-транс- 2-(3-пи- рид1 л)этенил 1Ы, 7Ы-пиразоло- (1 ,5-а) пиримидин-7-он, т.пл. 225-228 С с разложением;
1 - (3-хлорфенип)-5-транс-| 2- (3-пи- -ридил)этенил -1Н,7Н-пиразоло(1,5-а) пиримидин-7-он, т.пл. 199-201°С;
I - (3-тpифтopмeтил-фeнил)-5-тpaнc- (З-пирйдил)этенил Н,7Н-пиразо- ло(1,5-а)пиримидин-7-он, т.пл. 223- 225 С;
З-метил-1-фенил-5-транс- 2-(3-пи- ридил)этенил -1Н,7Н-пиразоло(1,5-а) пиримидин-7-он, т.пл. 240-242 С.
Пример 2. Согласно способу, описанному в примере 1, применяя соответствующий пиридинкарбоксальдегид, получают, следующие соединения: 1-фе- нил-5-транс- 2- (2-пиридил)этенил - -1Н,7Н-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-он (т.пл. 255-257 С) и 1-фенил-5-транс- - 2- (4-пиридил)этенил -1 Н, 7Н-пиразо- ло(1,5-а)пиримидин-7-он (т.пл. 250- 255 С, разложение).
Пример 3. Согласно способу, описанному в примере 1, исходя из соответствующих 3-амино-1--пиридш1- пиразолов получают I-(2-пиридил)-5- -транс- 2-(3-пиридил)этенил -1Н,7Н- -пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-он, т.пл. 219-221°С.
Пример 4. Согласно способу, описанному в примере 1, исходя из соответствующих 3-аминопиразолов,получают 1-метил-5-транс- 2-(3-пири- дш1)этенил -1Н, 7Н-пиразоло(1 ,5-а)пи- римидин-7-ои, т.пл. 203-205 С.
Пример 5.-5,2 г 5-хлорме- тил-1-фенил-1Н,7Н-пиразоло(1,5-а)пи- римидин-7-она, полученного согласно примеру 1, растворяют в 30 мл диме- тилформамида и вводят в реакцию
313
с 4 г безводного ацетата калия при перемешивании при комнатной температуре в течение 20 ч. Выпавший после разбавления ледяной водой осадок отфильтровывают, промывают водой с получением 4,9 г 5-ацетоксиметил-1- -фенил-1Н,7Н-пиразоло(1,5-а)пирими- дин-7-она (т.пл. 172-175 С), который гидролизуют обработкой 50 мп 8%-ной НС1 при перемешивании 30 мин при 90 С. Полученную реакционную смесь нейтрализуют 35%-ным раствором NaOH, осадок отфильтровывают и промывают водой с получением 5-оксиметил-1-фенил- 1Н,7Н-пиразоло(1 ,5-а)пиримидин- -7-она с т.пл. 241-242°С (4,1 г), который вводят в реакцию с 8 г ди- циклогексилкарбодиимида в 60 мл бензола и 15 мл диметилсульфоксида в присутствии 0,6 мл трифторуксусной кислоты и 1 мл пиридина при перемешивании 20 ч при комнатной температуре.. После обработки 1,8 г дигид- рата щавелевой кислоты- осадок ди- циклогексилмочевины отфильтровывают, орг анический раствор испаряют досуха в вакууме, полученный остаток очищают, колоночной хроматографией на SiC с применением в качестве элюента смеси хлороформа с этилацета том (95:5). Полученные 2,5 г 5-фор- мил-1-фенил-IН,7Н-пиразоло(1,5-а)пи- римидин-7-она вводят в реакцию с илидом, приготовленным обработкой 4,2 г (3-пиридил)-метилтрифенилфос- фоний хлорида раствором 1,25 г трет- бутилата калия в 20 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадок после разбавления реакционной смеси ледяной во- дои отфильтровывают и промьшают водой. Кристаллизация из изопропипово- го спирта дает 2,05 г t-фенил-5-тран - 2- (3-пиридил) этенил -1Н, 7Н-пиразо- ло(1,5-а)пиримидин-7-она с т.пл. 221-224° С.
I
Согласно этому способу бьши получены следующие соединения;
1-(4-фторфенил)-3-транс 2-(3-пн- ридил)этенил -1Н,7Н-пиразоло(1,5-а) пиримидин-7-он, т.пл. 208-209 С,
1-(4-хлорфенил)-5-транс- 2-(3-пи- ридил)этенил -Ш,7Н-пиразоло(I,5-а) пиримидин-7-он, т.пл. 225-228 с (с разложением);
1 -(3-хлорфенш1)-5-транс- 2-(3-пи- риднл)этенкл -IН,7Н-пиразоло(I,5-а) пиримидин-7-он, т.пл. 199-201 0;
54
I-(4-метилфенил)-5-транс- 2-(3-пиридил ) этенил -1Н,7Н-пиразоло(1,5-а) пиримидин-7-он, т.пл. 230-235 С (разложение) ;
3-метил-1-фенил-5-транс- 2-(3-пиридил ) этенил -1Н,7Н-пиразоло(1,5-а) пиримидин-7-он, т.пл.240-242 С,
Пример 6. Раствор 2 г 1-фе- ннл-5-транс- 2-(3-пиридил)этенил - -1Н,7Н-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-он в 200 мл этилацетата обрабатывают стехиометрическим количеством газообразного хлористого водорода при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают этилаце- татом с получением 2,1 г хлоргидра- та 1-фенил-5-транс- 2-(3-пиридил)зте ,7Н-пиразоло (1,5-а)пиримидин- -7-она, т.пл. 300 С.
Согласно примеру I получают следующие соединения:
1 - (З-трифторметил-фенил)-5-транс- (3-пирйдил)этенил -1Н,7К-пиразо- ло (1,5-а)пиримидин-7-он, т.пл. 223- 225°С;
I-фенил-5-транс- 2-(2-пиридил)этенил -1Н,7Н-пираэоло (1,5-а)пиримидин- -7-он, т.пл. 255-257 С;
1-фенил-5-транс- 2-(4-пиридил)- -этенилЗ-1Н,7Н-пиразоло(1,5-а)пири- МИДИН-7-ОН, т.пл. 250-255 С (разложение);
1-(2-пиридил)-5-транс- 2-(3-пиридил )зтенил -1Н, 7Н-пиразоло(1 ,5-а)пиг римидин-7-он, т.пл. 219-221 С;
I-метил-5-транс- 2-(3-пириднп) этенил -1Н,7Н-пиразоло(1,5-a)nHpHh«- ДИН-7-ОН, т.пл. 203-205 с.
Соединения, полученные согласно предлагаемому способу, проявляют активность к желудочноткишечной системе, в частности они обладают противоязвенной и антисекреторной желудочной активностью, вследствие чего применимы в терапии, например, при профилактике и лечении заболеваний пищеварительной системы, на пример язвы желудка или денадцати перстной кишки, или для уменьшения секреции желудочной кислоты. Кроме того, указанные соединения споооб- ны снижать нежелательное побочное действие, оказываемое на желудоч но-хишечную систему протняоэоспали тельными ингибиторами простанглан- дин-синтетаэы, при их сиетематичее- ком употреблении и с этой целью но гут применяться в смеси с послед5
ними. Противоязвенная активность указанных соединений видна, например, из того факта, что они активны в опытах на ингибирование огра- ничейных язв у крыс по методу Bon- fils. Шесть самцов крыс Sprague- Dawley (100-120 г) после 24 ч голодания -использовали в опытах, в котрых для иммобилизации крыс применяли гибкие мелкоячеистые проволоч ныё квадратные сеточки, через 4 ч после иммобилизации крыс умерщвляли. Желудки крыс извлекали и ранки в них подсчитывали под прозекторским микроскопом. Испытуемые соеди нения вводили per os (p.о.) за час до иммобилизации. Соединения, полученные согласно предлагаемому спосбу также обладают желудочной антисекреторной активностью, что подтвер дается, например, фактом их активности nocJie внутридуоденального ввдения в снижении желудочной секреции у крыс по методу H.S.hay и др.
Антисекреторная желудочная активность была оценена на крысах методом наложения лигатуры на привратник желудка. Шесть крыс-самцов Шпраг-До- ули (весом 110-130 г) были использованы для каждой группы. За 24 ч перед опытом крысы были лишены пищи, но их снабжение водой сохранялось. В день операции на привратник желудка была наложена лигатура под легкой анестезией с помощью эфира. Каждое соединение вводили внутридуоде- нально (в.д.) во время наложения лигатуры. Через 4 ч после наложения лигатуры крысы были умершвлены, было собрано содержимое их желудка и подвергнуто центрифугированию при 3500 об/мин в течение 10 мин и был определен его объем, меньший осадка
Количество свободной соляной кислоты в желудочном соке было определено титрованием в 0,01 N едком натре до рН 7,0 на рН-метре.
В табл.1 показаны приблизительные значения (эффективные дозы для 50% пациентов) противоязвенной активности и антисекреторной желудочной активности для крыс, полученные для 1-фенил-5-транс- 2-(3-пиридил)- -этенил -IН,7Н-пиразоло(1,5-а)пирими ДИН-7-ОН, обозначенного внутренним кодом FCE-21542.
Таблица 1
Противоязвенная активностьЕВуо- р.о.), мг/кг
Антисекреторная желудочная активност
ED (в.д.),- мг/кг
Соединение
FCE 21542
3,2
Соединение
В табл.2 приведены результаты фармакологического сравнения, которое было проведено между соединениями, полученными согласно предлагаемому способу, и 1,5-дифeншI-lH,7H-пиpaзo- лo( I,5-а)пиримидин-7-оном (соединение FCE 21790) в опыте суживающей язвы у крысы после стоматологического назначения дозы 50 мг/кг. Соединение FCE 21790 известно как промежуточное соединение при синтезе противовоспалительных соединений, которыми являются пиразоло(3,4-о)пиримидины. Соединения были проверены на ингибир9 ванне стягивающих язв у крыс по методу Бонфиля и др. вьнпё. Известное соединение FCE 21790 было найдено совершенно неактивным.
Таблица 2
Соединение
% ингибнрования антиязвенной активности
20
713013
Соединения, обозначенные в таблие, соответствуют следующим соедиениям:
FCE 21542: 1-фенил-5-транс- 2-(3-пиридил)-этенил -1Н, § 7Н-пиразоло(1,5-а)пи- римидин-7-он;
FCE 22658: 1-(4-хлорфенил)5-транс- - 2-(3-пиpидил)-зтeниJf|- -lH,7H-пиpaзoлo(l ,5-а) пиримидин-7-он;
FCE 22661: 1-(4-метил-фенил)-5- -транс- 2-(3-пиридил)- -этенил 1Н,7Н-пиразо- ло(1,5-а)пиримидин-7- 5 -он;
FCE 22693: 3-метил-1-фенил-5-транс-t2-(3-пиpидил)- -этeнил -lH,7H-пиpaзo лo(l ,5-а)лиримидин- -7-он;
FCE 22985: 1-(4-фторфенил)-5-транс-,2-(3-пиридил)- -этенилЗ-1Н,7Н-пира- 3 оло С1,5-а)пиримидин- -7-он;
FCE 23022: 1-(3-хлорфенил)-5-транс- 2-(3-пиридил - -этенил -1-прим.пер.) -1Н,7Н-пиразоло(1,5-а) пиримидин-7-он; .FCE 23749: 1-метил-5-транс- 2-(3-пиридил)-этенил - -1Н,7Н-пиразоло(1,5-а) пиримидин-7-он; 35
FCE 23799: 1-(2-пиридш1)-5-транс- 2-(3-пиридил)- -этенил -1Н,7Н-пира- золо(1,5-а)пиримидин- -7-он; . 40
FCE 23984: 1-(3-трифторметилфенил)-5-транс- 2-(3-пиридил ) этенилЗ - 1 Н , 7Н- -пиразоло(1,5-а)пири- МИДИН-7-ОН.
45
. Ввиду присущего им высокого терапевтического показателя предлагаемые соединения могут быть безопасно не- CQ пользованы в медицине. Например, приблизительная острая токсичность (LDj) 1-фенил-5-транс- 2-(3-пиридш1)этенил - -1Н,7Н-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7- -она (FCE21542) для мышей, опреде- ее ленная единичным введением увеличивающихся доз и измеренная на седьмой день после введения, оказалась выше 400 мг/кг per, os. Аналогичные пока-
0
13
§
5
158
затели токсичности были найдены и для других предлагаемых соединений.
Формула изобретения
1. Способ получения производных 1Н-пиразоло(1,5-а)пиримидина общей формулы
V 1 CH CH-R3
1
где R - С -С -алкил, пиридил, фенил незамещенный или замещенный С, килом, галогеном или трифторметилом;
R - водород или С(-Cjj-апкил;
RJ - пиридил, или их солей,
отличающийся единение общей формулы
тем. что соо
Ri-N-ljA Ц А
(Q)sY
где R,, R, имеют указанные значения:
Q - фенил;
Yii - анион галоидводородной кислоты,
подвергают взаимодействию с альдегидом формулы
R, - СНО,
где R имеет указанное значение, и вьщеляют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.
2. Способ получения производных 1Н-пиразоло(1,5-а)пиримидина общей формулы
О ,
цлХ
т :N cH CH-Ra R
Rj - С -С -алкил, пиридил, феиил, незамещенный или замещенный С,-С -алкилом, галогеном или трифторметилом; RJ - водород или С -С -алкил; R, - пиридил,
их солей, отличающий- тем, что соединение формулы
130131510
R,-CHj(Q ),(),
где Rj имеет указанные значения;
Ro
iY i-анион галоидводородной кисло- где R( и Rj имеют указанныезначения,. ты,
подвер-гают взаимодействию ссоеди- и выделяют целевой продукт в свобод- нением формулыном виде или в виде соли.
Изобретение касается производных азотогетероциклических соединений, в частности 1Н-пиразоло 
