Способ получения производных 1Н-1,2,4-триазола Советский патент 1988 года по МПК C07D249/12 C07D405/06 A01N43/653 

Изобретенк-з относится к способу получения новых производнык lH-i,2j,4- триаэола общей формулы

„„,.,. , П СН г-С

где R,. Г Т R,, - одинаковы к означают

галоид Я - С.-С -алкениЛэ Cj-C алких.} замещенный гало вдом, С, С ./-алкил, за меа,ел1ный фенилом, фе- коксиматил,, (галоидфе- .n) оксиметил, (метил- феиш-Ометил, СН -0 С., С -алкил5 (галоидфе нил)метил, -(С С4-алкил)-ОСН2, (,- алкенил) фенил, СН -6-бензил, (моно- или ди- галоидбензил), -С ,| -С -алкил J фенилтио- метил или (галоидфенил ткометил, или его солей присоединения фито ф-армацевтически приемлемой кислоты или сте- реохимически изомерных форм, обладаюш,;-;х антимикробным действием.

Цель изобретения - способ получения ноиык производных 1Н-1,254 триа- зола обладающих лучшей активностью, чем известные структ.урные аналоги, в частности азаконазол (R- Fi) ,

П р и м е р 1 ,, К -53 г 3-метокси1 , 2 пропгндиола и 75 г (2, -дихлор- фенкл) ,, растворенного в 170 г толуола;, добапля от 2 г паратолуол- сульфонозой кислоты и всю смесь кипятят с обратньм холодильником в те- чениа 8 ;;, 1-:с11ОЛьзук водоотделитель. Пол ™еннь Й образом толуольный раствор промывают водой, высушивают и выг аркзают под вакуумом. Остаток перегоняют под вакуумом,, получая при этом 1 ПО- г 2--(254-дихлорфенил)2-ме- ТИ.Г1--4- (метокснметил) -1 ,3-диоксрла- на; т„ кипо 1 1 1-1 1 IM рт.ст.

К S 00 г 2--(254 дихлорфенил)-2-ме- тил-4(метоксиметил)-1,3-диоксолана

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

в 480 г четыреххлористого углерода добавляют при 45 С несколько капель брома до тех пор, пока начнется реакция. После этого 19,6 ч брома добавляют по каплям и всю смесь перемешивают в течение 2 ч при 20°С. Бледно-желтый раствор промьшают раствором бикарбоната натрия, высу шивают и выпаривают. Перегонка под высоким вакуумом дает 65 г чистого 2-(2,4-дихлорфенил)-2-(бромметил)-4- (метоксиметил)-,3-диоксолана; т. кип. 129-132°С/0,01 мм рт.ст.

Смесь 13 г порошкообразной гидроокиси калия (85%-ной чистоты), 15 г 1Н-1,2,4-триазола и 165 г диме- тилсульфоксида нагревают при 80 С в течение 1 ч. Затем добавляют 58 г 2-(2,4-дихлорфенил)-2-(бромметил)- 4-(метоксиметил)-1,3-диоксолана и всю смесь нагревают при в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают в 1000 г воды. Продукт реакции экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт высушивают, фильтруют и вы- паривают. Остаток перегоняют под высоким вакуумом, при этом получают 42 г чистого (2,4-дихлорфенил)- 4-(метоксиметил)-1,З-диоксолан-2-ил- метил -1Н-1,2,4-триазола; (соединение 1); т. кипо 1б1-168°С/0,01 мм рт , ст. Продукт реакции кристаллизуется нри стоянии, при этом получается твердое вещество с т. пл. 64- .

Пример 2. Смесь 4,0 г гидроокиси калия (85%-ной чистоты), 4,1 г 1Н-1,2,4-триазола и 80 г метанола кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Метанол выпаривают. Остаток растворяют в 140 г N,N-димe- тилформамида и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч в присутствии 17,5 г 2-(2,4-днхлорфенш1)-2- (б ромметил)-4-(этоксиметил)-1,3-диок- солана и 2 г йодистого калия. После охлаждения смесь выливают в 800 мл воды и экстрагируют дважды с 200 мл этилацетата. Органический слой промывают пять раз 100 мл воды, высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Кристаллизация остатка из изопропанола дает 7 , 6 г соединения 2,

Следуя таким же методикам и используя 4,0 г гидроокиси калия, 4,1 г 1Н-1,2,4-триазола, 80 г метанола, 140 г К,Ы-диметилформамида, 2 г йоди 14

да калия и указанные в табл.- 1 количества исходного диоксоланового соединения, причем указанные реакции были проведены все при , получают целевые соединения общей формулы I.

Пример З.К перемешиваемому раствору метоксида натрия, полученному исходя из 1,2 г натрия в 56 г метанола, добавляют 3,4 г 1Н-1,2,4- триазола и 135 г К,Ы-диметилформами- да. Метанол отгоняют при нормальном давлении до достижения внутренней температуры смеси, равной 135°С. После добавления 15 г А-2-(бромметил)- 4-(4-бромфеноксиметил)-2-(2,4-дихлор- фенил)-,3-диоксолана, всю смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакцион- ную смесь охлаждают- до комнатной температуры, а затем выливают в воду.

40

Выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровьгаают и растворяют в хлороформе. Этот раствор высушивают, фильт- руют и выпар ивают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя хлороформ в качестве элюента. Очищенные фракции соби1)ают и элюент вьтаривают. Остаток 30 растирают порощок в диизопропиловом эфире. Продукт реакции отфильтровьша- ют и высушивают, получая 10,8 ч (74%) А-1 (4-6 ромфеноксиметил)-2-(2,4-ди- хлорфенил)-,3-диoкcoлaн-2-ил-мeтилj- g 1H-I,2,4-триазола; т. пл. 149 С (соединение 11).

Подобным путем получают также по- лугидрат нитрата (А+В)(2,4-ди- хлорфенил)-4-3тенил-1,З-диоксолан-2- илметил -1Н-1,2,4-триазола; т, пл. 91, (соединение 12).

Пр им е р 4. Смесь 6,3 г 1Н-1, 2,4-триазола, 7,3 г (цис+транс)-2- (бромметил)-4-(4-хлорфенилметш1)7 2-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диоксолана, 5 г карбоната натрия и 90 г N, N-ди- метилформамида перемешивают в течение 48 ч при температуре кипения с обратньм холодильником. Реакционную смесь охлаждают и вьшивают в воду. Продукт реакции экстрагируют дважды бензолом. Объединенные экстракты высушивают, фильтруют и вьтаривают. ОС - таток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикалегем, используя смесь хлороформа и метанола (98:2 по объему) в качестве элюента Очищенные фракции собирают и элюент

45

55

50

0

5

0

0 g

5

677

выпаривают. Остаток превращают в этандиоатную соль в 4гметил-2-пента- ноне и диизопропиловом :эфире. Соль отфильтровьюают и кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона, при этом получают 4 г этандиоата (цис + транс)-I- 4-(4-хлорфенилметил)-2-(2,4-дихлорфенил) -1 ,3-диоксолан-2-илметил}-1Н- 1S2,4-триазола в соотношении (2:3), т. пл. 123, (соединение 13).

Подобным путем бьти получены также: этандиоат (цис -- транс) 2- (2,4-дихлорфенил)-4-(4-метилфенилме- тил)-1,3-диоксолан-2-илметил -1 Н-1, 2,4-триазола в соотношении (2:3); т. пл. 142,9 С (соединение 14); моногидрат этандиоата (цис транс)- 1 -С 2 (2,4-дихлорфенил) -4- (2-фенил этил)-1,3-диоксолан-2-илметил -1Н- 1,2,4-триазола в соотношении (2:3); т. пл. 92, l С (соединение 15).

Пример 5. Смесь, содержащую 9 г карбоната калия, 4,5 г IH-I,2,4- триазола, 19,2 г 2-(2-бромметил)-2- (2,4-дихлорфенил)-4-(1-метилэтокси- метил)-,3-диоксолана, 0,2 г йодистого натрия и 00 г диметилсульфок- сида, смешивают в течение 20 ч при 100°С. После охлаждения смесь выливают в 600 мл воды и водный раствор экстрагируют трижды с 200 мл этил- ацетата , Объединенные этилацетатные слои промьшают в 200 мл воды, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаточное масло, содержащее диастер ео- мерную смесь (2,4-дихлорфенил)- 4-(1-метилэтокси метил)-1,3-диоксо- лан-2-илметил -1Н-,2,4-триазола, очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя этилацетат в качестве элюента. Объединенные фракции от 4 до 7 дают после вьтаривания этилацетата цис-изо- мер, Пр 1,5383, а объединенные фракции от 10 до 17 дают после выпаривания транс-изомер, т. пл. 50,5

53 С (соединение 16 и 17 соответственно).

П р и м е р 6. Следуя описанной примере 2 методике и исходя из со-, ответствующих исходных веществ, получают также соединения, приведенные в табл. 2.

Пример 7. Активность против церкоспороза арахиса (Cercospora ага- chidicola) на арахисовых растениях,

Арахисовые растения высотой между 1 О и 1 5 см опрыскивают разбрызгиваемой жидкой средой (содержащей 0,02% активного вещества) полученной из смачиваемого порошка активног вещества. Спустя примерно 48 ч обработанные растения ;1арал аттся путем опьтения их суспензией конидий гриба (экэогенно-образугощихся спор гриба) о Затем зараженные растения ин- кубиру(от в течение примерно 72 ч при 21 Си при высокой относительной влажности а затем помещают в тепли-- цУо Грибковое заражение оценивается спустя 12 дней после днк заражения исходя из числа и распространения появляющейся пятнистости .

Пример 8, Активность против милдью (Plasmopara viticola) на винньк виноградниках.

Саженцы винного виноградника, млеющие листка,; опрьккиваготся разбрызгиваемой жидкой средой (содержащей О«06% активного вещеетва), полученной из смачиваемого порошка активного вещества. Спустя примерно 24 ч обработанные растения заражают суспензией спорангий гриба. Грибковое поражение оценивается после инкубации растений в течение 6 дней при 95-100% ной относительной влажности при 20°С

Пример 9 Активность против мучнистой росы злаков (Erysiphe graminis) на ячмене„

Остаточное запштное действие.

Седнцы ячменя высотой примерно 8 см опрыскивают разбрызгиваемой жидкой средой (содержащей 0,02% активного вещества) ,, полученной из смачиваемого (способного впитывать влагу) порошка активного вещества. Спустя 3 4 ч обработанные растения опьтяют конидиями. гриба о Зар аженнгяе сеянцы ячменя помещают затем в теплицу примерно при 22 С и после этого оценивается грибковое поражение спустя 0 дней после дня заражения.

Системное действие.

Разбрызгиваемую жидкую среду (содержащую О,, 006% активного вещества, причем кол гчество его пропорционально объему почвы), полученную из смачиваемого порошка активного вещест- вЯд наносят на сеянцы ячмэня высотой примерно 8 см, заботясь при этом, чтобы нарз/: ;ные .части сеянцев не кон- тактировао7и с распыляемым растйором. Спустя 48 ч: обработанные сеянцы опыляют коннс .иямул гриба. Зараженные се

776

янцы ячменя помещают в теплицу при и грибковое заражение оценива- ется после 10 дней.

Пример 10. Активность против Hemileia vastatrix на кофейных деревьях,

Остаточное защитное действие.

Кофейные деревья высотой примерно 15 см опрыскивают разбрызгиваемой жидкой средой (содержащей 0,02% активного вещества)р полученной из смачиваемого порошка активного вещества. После 24 ч обработанные расте- ния заражают суспензией спор ржавчинного гриба. Зараженные кофейные сажен да инкубируют во влажной комнате в течение 96 ч, а затем в теплице при 22 с до тех пор, пока не появят- ся телейтопустулы (опороношение ржавчинного гриба). Понижение числа те- лейтопустул является мерой активности испытуемых соединений.

Пример 11. Активность про- тив Veturia inalgualis на саженцах яблони.

Остаточное защитное действие.

Саженцы яблони, имеющие примерно 5 развитых листка, опрыскивают раз- брызгиваемой жидкой средой (содержащей 0,06% активного вещества), полученного из смачиваемого порошка активного вещества. После 24 ч обработанные растения заражают суспензией конидий гриба. Затем растения инку

бируют при 90-100%-ной относительной влажности и в дальнейшем их помещают в теплицу при 20-24°С. Грибковое заражение оценивается спустя 15 дней после дня заражения.

Пример 12, Активность против линейной ржавчины злаков (Pucci- nia graminis) на пшенице

Остаточное защитное действие.

Сеянцы пшеницы опрыскивают 6 дней после посева разбрызгиваемой жидкой средой (0,06% активного вещества), полученной из смачиваемого порошка активного вещества. Спустя 24 ч обработанные сеянцы заражают суспензией уредоспорами гриба. После инкубационного периода, равного 48 ч, при 95-100%-ной относительной влажности и примерно при 20 С сеянцы помещают в теплицу приблизительно при 22 С, Развитие телеитопустул было оценено спустя 12 дней после заражения.

Системное действие.

7

Спустя 5 дней после посева сеянцы пшеницы опрыскивают разбрызгиваемой жидкой средой (содержащей 0,006% активного вещества, причем количество полива пропорционально объему почвы) полученной из смачиваемого порошка активного вещества. После А8 ч обработанные сеянцы заражают суспензией уредоспор гриба. После инкубационно- го периода, равного 48 ч, при 95- 100%-ной относительной влажности и при обработанные сеянцы помещают в теплицу примерно при 22 С. Те- лейтопустулы оцениваются спустя 12 дней после заражения.

Пример 13. Активность против серой гнили (Botrytis cinerea) на огородных бобах.

Саженцы огородных бобов высотой примерно 10 см опрыскивают разбрызгиваемой жидкой средой (содержащей 0,02% активного вещества), полученной из смачиваемого порошка активного вещества. После 48 ч обработанные саженцы заражают суспензией конидий гриба. После инкубирования зараженных саженцев в течение 2-3 дней при 95-100%-нЬй относительной влажности и при 21 С оценивается грибковое заражение.

Пример 14. Активность против мучнистой росы яблони (Podospork leucotricha) на саженцах яблони.

Остаточное защитное действие.

Саженцы яблони, имеющие примерно 5 развитых листка, опрыскивают разбрызгиваемой жидкой средой (содержащей 0,06% активного вещества), полученной из смачиваемого порощка активного вещества. После 24 ч обработанные растения заражают суспензией конидий гриба и зараженные растения помещают в камеру для выращивания при

70%-ной относительной влажности и

при 20.С. Грибковое заражение оценивается спустя 12 дней после дня заражения .

В вышеприведенных испытаниях оценки выражаются в виде процента заражения обработанных растений по сравнению с необработанными, зараженными контрольными растениями (100% заражения) .

Соединения формулы (I) проявляют хорошую фунгицидную активность в одном или более из вышеописанных испытани

Вещества, перечисленные ниже, как было выявлено, понижают заражение

g

о 5

5

0

5

0

0

5

677. 8

следующими грибками до менее, чем 20%: Церкоспороза арахиса (Cercospo- га arachidicola) (пример 7): 1,2,3, 4,5,6,11; Милдью (Plasmopara vitico- la) (пример 8): 4; Мучнистая роса злаков (Erysiphe graminis) (пример 9): 1,2,3,4,5,6,11; Hemileia vastatrix (пример 10): 1; Venturia inaequalis (пример П): 1,2,3,4,5,6 и И; Линейная ржавчина злаков (Puccinia qraminis) (пример 12): 1,2, 3,4,5,6 и Г1; Серая гниль (Botrytis cinerea) (пример 13): 1 и 4; Мучнистая роса яблони (Podosphaera leucot- richla) (пример 14): 1,2,3,4,5,6,11.

Пример 15. Активность про- , тив ржавчины фасоли Vromyces appendi- culatus) на бобах.

Обработка состоит в профилактическом опрыскивании листвы при концентрациях 250, 100 и 10 ррм активной составной части. Один горшок, содержащий два растения, используется для каждой концентрации. В сухом состоянии растения искусственно заражаются путем смачивания растений суспензией спор ржавчины фасоли (Urotny- ces appendiculatus). Немедленно после этого растения помещают в ннокуляци- онную комнату, где их вьщерживают в течение 24 ч при 20± 1°С и 100%-ной относительной влажности. Впоследствии их содержат под нормальным уходом в теплице в течение 12 дней, к этому моменту времени фунгицидная активность оценивается определением процента поверхности листьев, атакованных грибками.

Данные, приведенные в табл, 3, показьтают активность целевых соединений. Отметка 3 означает 100%-ное поражение растения грибками, тогда как отметка О означает 0%-ное поражение растения грибками, а отметки 1 и 2 означают соответственно примерно 33 и 66%-ное поражения.

Данные, приведенные в табл. 4, по- казьшают процент пор ажения растений грибками при использовании целевых соединений по сравнению с соответствующими имидазолами.

П р-И м е р 16. Сравнительные данные, доказьшающие превосходство ряда предлагаемых соединений по сравнению с соединением-аналогом.

Методика испытания. Активность против мучнистой росы злаков (Erysiphe Graminis) у ячменя.

91

Ростки ячменя примерно 8 см опрыскивают разбрызгиваемой жидкой средой (содержащей Oj02% активного вещества), полученной из смачиваемого порошка активного вещества. После 3- 4 ч обработанные ростки опыляют конидиями гриба. Зараженные ростки ячменя помещают затем в теплицу примерно при и грибковое поражение оцени- Бается спустя 10 дней после дня заражения ,

Данные, приведенные в табл, 5, показьгоают активность целевых соединений по сравнению с активностью аза- коназола. Отметка 3 означает 100%-ное поражение ростка грибом, тогда как отметка О означает 0%-ное поражение ростка грибом,а отметки I и 2 означают соответственно примерно 33 и 66%-ное поражения.

Методика испытания. Активность против ржавчины фасоли (Uromyces Appendiculatus) у бобов.

Обработка состоит в профилактичес- ком опрыскивании листвы при концентрациях активной составной части 250, 100 и 10 ррм. Для каждой концентрации используется один горшок; содержащий два саженца. В сухом состоянии саженцы искусственно заражают путем смачивания саженцев суспензий спор ржавчины фасоли (Uromyces appendicu- latus) , Немедленно после этого саженцы помещают в инокуляционную комнату на 24 ч при 20 - и относительной влажности, равной 100%, Впоследствии они содержат при нормальном уходе в теплице в течение 12 дней, К этому времени оценивается фунгицид- ная активность путем определения процента поверхности листьев, пораженных грибками,Данные, npi-шеденные в табл„ 6, показьюают активность целевых соединений по сравнению с активностью аза- коназола Отметка 3 означает 100%-ное поражение саженцев грибками, тогда как отметка О означает 0%-ное поражение саженцев грибками, а отметки 1 и 2 означают соответственно около 33 и поражения.

Токсикологические данные.

Методика испытания.

Саженцы бобов опрыскивают раствором испытуемых соединений при концентрации 250 ррм. Саженцы выдерживают в теплице в течение 12 дней, Сос67710

тояние саженцев оценивается ежедневно.

Результаты,

Были испытаны соединения, имеющие номера: 11-15, 18, 25, 31-38, Во все случаях токсичность не обнаруживается. Все испытанные саженцы показьюают нормальное развитие, повреждение не наблюдается. Поэтому можно сделат вьшод, что пороговая токсичность предлагаемых соединений составляет значительно больше 250 ррм.

Формула изобретения

Способ получения производных 1Н- I,2,А-триазола общей формулы

rl

NV

- К.

5 Q

5

0

5

0

5

где R и R - одинаковы и означают

галоид; R - С -С -алкенил, С -С алкил, замещенный галоидом, С -С -алкил, замещенный фенилом,- фе- ноксиметил, (галоидфе- нил)оксиметил, (метил- фенил) метил, -С,-С-,-алкил, (галоид- фенил)метил, -(С -С -алкил)-ОСНз, -СН -0-(С -С}-алкенил) фенил, СН -0-бензил, -СН -О-Смоно- или дига- лоидбензил) , -С ,-С.,-алкил, фенилтио- метил или (галоидфенил) тиометил, или его солей присоединения фито- фармацевтически приемлемой кислоты или сте- реохимически изомерных форм,

отличающийся тем, что 1Н-1,2,4-триазол подвергают взаимодействию с реакционноспособным сложным эфиром общей формулы

R«

W-CH2-C Q

ьл

R

II 143167712

где R., R и R имеют указанные зна-присутствии основания с последующим чения;вьщелением иелевого продукта в сво- W - галоид;бедном состоянии или в виде соли припри lOO-lSO C в диполярном апротон-соединения фитофармацевтически при- ном растворителе, таком, как диметил-емлемой кислоты, формамид или диметилсульфоксид, в

Изобретение касается производных 1Н-1,2,4-триазола, в частности получения соединений общей формулы } HC-N CH-N- С(К) орто-R,-napa-R., где К - (-0-СН - -CHR-0-);Ri, RI - галоид; R - алкенил, С -С -алкил, замещенный галоидом, С -С -алкил, замещенный фенилом, феноксиметил, (галоидфенил)окси- метил, (метилфенил)метил, -С -Су-алкил, (галоидфенил)метил, (С1-С4-алкил)-ОСНз, (С2-Сз- алкенил)фенил, СН,,0-бензил, СН,0-(мо- но- или дигалоидбензил), (,-алкил), фенилтиом етил, (галоидфенил) тиометил, или их стериоизоме- ров, или фармацевтически приемлемых солей, обладающих антимикробным действием, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией IН-1,2,4-триазола с соответствующим галоидзамещр.нным диоксаланом при 100-150 с в диполярном апротонном растворителе - дйметилформамиде или диметилсульфоксиде в присутствии основания. Целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде необходимой соли. Новые вещества нетоксичны и активны против церкоспороза арахиса, милдью, мучнистой росы злаков, заболеваний кофейных и яблоневых деревьев, ржавчины злаков, .бобовых культур, 6 таб. § .

5 6

17,5

18

18

18,5

18,8

18,6

19,2

2-С14-С1

2-С1А-С1

2-С14-С1

2-С14-СГ

2-С1А-С1

Масло, п 1,5441

Масло, пу 1,5388

-СН -0-СН,.Масло,

1,5535

-СН -О-н-С Нд

Масло, 1,5349

г

-СН -О-СН СН -О-СН, Масло,

, 1,5422

2-С1 4-С1 -CHj-O-CH CH-jCl137,

2-Cl 4-Cl -CH2-0- 3

88-90 С

20,82-Cl 4-Cl -CH2-0- 3 1 16,5-120 C 7,8

10

17,62-Cl 4-Cl -CH -S-CH,

Таблица I

Масло, п 1,5441

Масло, пу 1,5388

Масло,

1,5535

Масло, 1,5349

г

Масло,

, 1,5422

137,

88-90 С

7,6 7,7 6,9 5,3 7,7 1.9 8,3

128,

4,8

С1-СН„-СН

СНгС-СН,-0-СН

t. L

A-CHj-CgH -CH

4-Cl-C H4-S-CH2

СН СН-СН -0-С1Ц

цис цис цис

цис+транс

цис цис

2

-CH -0-H-CjH -CH -0-CHj

цис цис

Таблица Д

О

О

8

12

32

57

23

20

13

18

27100

57100

5898 100100 63100 .100100 80100 100100 68100 100 . 100

О О О О

о о о о

О

о

о о о о о о о 1

3 3

7

20

62

100

О

67

О

100

100

100

.Таблица 5

О О О

13

о3

33

илметил-1Н-1,2,4- триазола