Способ получения 6-бензоата или 6-ацетата 6 @ ,4,1 @ -трихлорсахарозы Советский патент 1993 года по МПК C07H5/02 C07H13/08 

Изобретение относится к. усовершенствованному способу хлорирования сложных 6-эфиров сахарозы с получением селективно хлорированных продуктов, конкретно, 6-бензоата или 6-ацетата б1,4,1- трихлорсахарозы.

Целью изобретения является повышение выхода и упрощение процесса получения 6, 4,1 -трихлорсахэрозы. ...

Целевой продукт может быть очищен и выделен с хорошими выходами посредством, сочетания методик экстракции и кристаллизации. Очищенные, выделенные 6-сложные эфиры сукралозы, полученные с помощью усовершенствованного способа этого изобретения, пригодны для непосредственного превращения в непитательный

сукралозный подсластитель посредством гидролиза сложного эфира, катализируемого основанием.

Поставленная цель достигается предложенным способом получения 6-бензоата или б -ацетата 6,4,Г-трихлорсахарозы путем добавления как минимум, семи мольных эквивалентов PCIs, хлорида фосгенилими- ния, или хлорида оксалила к реакционной смеси, содержащей 6 бензоат сахарозы .и диметилформамид, выдержива- нмя при температуре не более 85°С в течение времени, достаточном для получения смеси хлорированных 6-эфиров сахарозы, состоящей из 6-эфира монохлорг.лхдрозы. 6-зфира 4,6 -дихлорсахарозы и 6 эфира 1,6 -дихлорсахарозы, дальнейшего цыдероэсо

Ov СО XI XI

СА)

живания при температуре не более 125°С в течение времени, достаточном для получения хлорированного продукта, состоящего главным образом, из целевого продукта, с последующей обработкой щелочью и экстракцией органическим растворителем, который является растворителем для целевого продукта, но не является растворителем для 6-эфиров моно- и дихлорсахарозы.

На фиг.1 показана структурная формула сахарозы; на фиг.2 - типичная последовательность реакций, которые происходят в способе хлорирования этого изобретения, на фиг.З - структурная формула б-сложного эфира сахарозы; на фиг.4 и 5 - графики концентраций индивидуальных компонентов реакционной смеси в примере 10 в зависимости от времени реакции; на фиг.6 - график концентрации индивидуальных компонентов реакционной смеси в примере II в зависимости от времени; на фиг1.7 - график зависимости молярного выхода (в %) сукра- лоза-6-бензоата от времени реакции для реакционной смеси примера II.

Реакция хлорирования, которая происходит в способе этого изобретения, иллюстрируется схемой реакций, показанной на рис.2, на котором структура 1 представляет собой N.N-диметилформамид (ДМФ) COCI2 - это фосген, СОа это диоксид углерода, структура 2 является иллюстрацией соли типа Вильсмайера или соли хлорформими- ний хлорида, в этом случае N.N-диметилх- лорформиминий - хлорида (соль, известная, как реактив Арнольдса), которая генерируется в присутствии субстрата - сложного 6-эфира сахарозы - посредством взаимодействия хлорангидрида кислоты (фосген) с N-формил-третичным амидом (ДМФ), RCHaOH представляет собой реакционный субстрат, содержащий гидроксильную группу (в данном случае - сложный 6-эфир сахарозы, который представлен структурной формулой, показанной на фиг.З, в которой Ас представляет собой ацильную группу, такую, как бензоил или ацетил (НС - это хлористый водород, который присутствует в реакционной смеси в виде комплекса с ДМФ, структура 3 представляет собой дол- гоживущее промежуточное соединение, которое наряду с HCI, образуется в результате взаимодействия соли типа Вильсмайера 2 с реакционным субстратом, содержащим гид- роксильные группы, структура 4 представляет собой реакционный продукт, содержащий атом хлора. Суммируя реакции, которые происходят в этом способе, который проиллюстрирован реагентами, показанными на рис.2, сначала фосген реагирует с ДМФ с образованием хлористого

N.N-диметилхлорфориминия 2 с выделением диоксида углерода, 2 взаимодействует с гидроксилсодержащим соединением с образованием промежуточного соединения О- алкилформиминий хлорида, показанного как 3, с выделением HCI (который образует комплекс с ДМФ). Когда 3 нагревают до соответствующей температуры (которая зависит от реакционной способности конкрет0 ного промежуточного соединения 3, например, относительная реакционная способность положений составляет 6 4 V 4% другие (положение - б блокировано) происходит замещено, при котором 3 образу5 ет хлорид 4, наряду с генеренацией ДМФ. Эта последовательность реакций известна.

Главные закономерности, которые вскрыли авторы изобретения, это следующие:

0 1) относительная кинетика взаимодействия хлорирующего агента, такого, как фосген, с третичным амидом, таким, как ДМФ, в ходе реакции хлорирующего агента со сложным б-эфиром сахарозы настолько

5 сильно благоприятствует взаимодействию с третичным амидом, что возможно генерирование хлорформиминий хлоридного реагента в реакционной смеси, которая также содержит сложный 6-эфир сахарозы, по0 средством добавления фосгена к растворам 6 сложных эфиров сахарозы в третичном амиде в регулируемых условиях, в результате чего последовательно генерируется Непосредственно промежуточное соеди5 нение 3,

2)посредством повышения внутренней температуры, полученной таким образом реакционной смеси 6-сложноэфирное промежуточное соединение сахарозы с защи0 щенными гидроксилами 3 может быть последовательно превращено первоначально в моно- и ди- и трихлорированные 6- сложные эфиры сахарозы. Этот подход последовательного хлорирования обеспе5 чивает значительные усовершенствования по чистоте продукта и его выходу путем придания дополнительной стабильности сложному 6-эфиру сахарозы, когда вводятся последовательно замещающие атомы хло0 Ра,

3)закомплексованный 6-сложный эфир сукрэлозы, образующийся выше на стадии 2) может быть выделен путем гидролиза в водно-щелочной среде в условиях тщатель5 ного контроля рН и температуры, причем, образовавшийся сырой гидролизэт может быть стабилизирован посредством установления значения рН вблизи нейтрального,

4)сложный 6-эфир сукралозы может экстрагироваться из неочищенного водного

гидролизата в подходящем органическом растворителе, не смешивающемся с водой, и кристаллизоваться из органического растворителя, смеси органических растворителей или смеси органический растворитель-вода. Смесь органический растворитель-вода может быть либо гомогенной, либо двухфазной, последний случай фактически представляет собой экстрактивную кристаллизацию,

5) твердый сложный 6-эфир сукралозы, в частности, сукралоза 6-бензоат, выделенный, как описано выше, может быть превра- щен непосредственно в сукралозу посредством сукра щелочного гидролиза сложноэфирной группы.

Так как сложные 6-эфиры сахарозы, такие, как сахароза-6-бензоат и сахароза 6-ацетат имеют семь свободных гидро- ксильных групп, то по меньшей мере, семь, молярных эквивалентов хлорангидрида кислоты используются при превращении, для того, чтобы преобразовать каждый гидро- ксил (т.е. чтобы образовалось промежуточное вещество, показанное как 3 на рис.2) даже если только при наиболее реакционно способных гидроксильных группы (положения 4. V и 6) окончательно подвергаются перегруппировке с образованием хлорида 4 (при нейтрализации реакционной смеси ин- термедиат 3 разлагается с регенерацией исходной гидроксильной группы, если она не подвергалась перегруппировке с образованием 4).

Кроме сахароза-6-бензоата, в этом изобретении могут применяться другие 6-слож- ные эфиры сахарозы, включая например, сахароза-6-алканоаты, такие, как сахароза- 6-ацетат и т.п. Цель 6-сложноэфирной груп- пы просто состоит в том, что просто экранирует гидроксильную группу в положении 6 молекулы сахарозы от реакции хлорирования, в соответствии с этим любая сложноэфирная группа, которая стабильна в условиях реакции хлорирования и которая может быть удалена посредством гидролиза в условиях, которые не воздействуют на оставшуюся часть трихлорированной сахарозы, может применяться.

Некоторые другие хлорангидриды кислот, кроме фосгена, как известно, образующие соли хлористого хлорформиминия при взаимодействии с третичными амидами, могут применяться в качестве источника хлора в способе настоящего изобретения. Эти трихлорангидриды кислот включают оксих- лорид фосфора, пентахлорид фосфора, хло- ристый тионйл, хлористый оксадил, хлористый метансульфонил и т.п.

Использование третичного амида в качестве реакционного растворителя, а также субстрата для образования хлоридной соли хлорформиминия является предпочтитель- ным методом при практическом осуществлении изобретения. Однако, инертные разбавителя, такие, как толуол, о-ксилол, 1,1,2-трихлорэтан, 1,2-диметоксиэтан, диг- лим (диметиловый эфир диэтиленгликоля) и

0 т.п. могут применяться в количестве примерно до 80 об.% (или больше) от жидкой фазы реакционной среды, в дополнение к третичному .амиду. Полезными сораствори- телями являются те, которые химически

5 инертны, а также обладают достаточной растворяющей способностью, чтобы обеспечить практическую гомогенность реакционной смеси на стадии монохлорирования. Сорастворители с температурами кипения

0 существенно пониженными, чем температура реакции, необходимая на стадии трихло- рирования, могут применяться в системах под давлением.

Диметилформамид является предпоч5 тительным третичным амидом при практическом осуществлении изобретения с точек зрения химической функциональности и экономических факторов. В этом способе . могут применяться другие третичные ами0 ды, которые обладают формильными группами, такие, как N-формилпиперидин, N-формилморфолин, М,М-диэтилформамид и т.п.

Ниже изложено обобщенное описание

5 предпочтительного способа осуществления процесса этого изобретения, с использованием в качестве хлорангидрида кислоты- фосгена и сахароза-6-бензоата в качестве примера 6-сложного эфира сахарозы,

0 Сахароза-6-бензоат растворяют в 2,5-5 объемах диметилформамида и охлаждают до примерно 0°С или ниже (отметим, что в этом описании объемы растворителя определены в литрах растворителя на 1 кг са5 хароза-6-бензоата, и все температуры указаны как температуры внутри реакционной смеси). Затем при эффективном перемешивании быстро добавляют 50-75 вес.% раствор фосгена (7,5-11 молярных эквива0 лентое относительно сахароза-6-бензоата) в

толуоле. Альтернативно, чистый фосген мог

жет добавляться непосредственно без толу ала. Добавление фосгена является сильно

экзотермичным процессом (из-за образова5 ния хлорида N.N-диметилхлорформиминия и взаимодействия этой соли с гидроксиль- ными группами сахароза-6-бензоата с образованием промежуточного соединения, обозначенного, как 3 на рис.2) и требуется непрерывное охлаждение, поскольку достижение температур, более высоких, чем примерно 60-70°С 8 ходе добавления может вредно влиять на протекание реакции. В ходе добавления фосгена в реакционной среде образуется легко перемешиваемое твердое вещество. Эта ситуация (т.е. при которой хлоридная соль хлорформиминия образуется в присутствии сахароза-б-слож- ного эфира, растворенного в той же реакционной смеси) резко отличается от ситуации, которая возникает, когда хлоридная соль хорформиминия, образовавшаяся из фосгена и диметилформамида, готовится в отсутствии сахароза-6-сложного эфира, в этом последнем случае образуются большие количества твердых веществ, которые обуславливают затруднения перемешиванию и переносу тепла.

Затем реакционную температуру повышают в течение подходящего периода времени до порогового значения, достаточного для осуществления значительного монохлорирования сахароза-6-сложного эфира, что подтверждается полным растворением всех твердых частиц в реакционной колбе. Это происходит при температурах, которые находятся в интервале примерно от 50 до 70°С, но обычно примерно от 60 до 65°С. При этих температурах реакционная среда становится гомогенной, причем, моНохло- рированные производные сахароза-6-бен- зоата могут быть обнаружены методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на сили- кагеле (проявитель - смесь хлороформ-ме- танол-уксусная кислота 4,0:0,85:0,15) обработанной пробы реакционной смеси. Реакционную смесь можно выдерживать при этой температуре по меньшей мере, в течение 1 ч, при этом образование ди- и высших продуктов хлорирования не происходит (или в небольшой степени). Предпочтительно температура реакционной смеси повышается далее сразу после достижения гомогенности смеси.

Реакционную смесь быстро нагревают до температуры, которая достаточна для полного монохлорирования и осуществления частичного дихлорирования са- хароза-6-сложного эфира. На этой стадии температуры обычно находятся в интервале от 75 до 100°С и предпочтительно примерно от 80 до 85°С. При этой температуре не образуются продукты три-(и выше)хлорирования (или в небольшой степени) и спустя примерно 1 ч образуется смесь в основном монохлорированных сахэрбза-6-сложных эфиров плюс некоторое количество дихло- рированных сахзрозз-6-бензоата обнаруживаются методом ТСХ на силйкагеле (в той же системе растворителей, которая описана

ранее) они образуются в течение указанного периода. Выдерживание реакционной смеси при этой температуре, в течение более длительных периодов времени приведет к

более высокой степени превращения монохлорированных б-сложных эфиров сахарозы в дихлорированные 6-сложные эфиры сахарозы, причем, продукты трихлорирования либо отсутствуют, либо их немного, что на0 блюдается анализом ТСХ на силйкагеле. В предпочтительных аспектах изобретения, температуру повышают быстро, после первоначального достижения температуры 80- 85°С до температуры, достаточной для

5 полного превращения монохлорированных 6-сложных эфиров сахарозы в дихлорированные 6-сложные эфиры сахарозы, трихло- рированные и в небольшой степени (или отсутствуют) в тетра-и высшие хлорирован0 ныеб-сложые эфиры сахарозы. Обычно температуры на этой стадии находятся в интервале примерно от 100°С до 130°С и предпочтительно от 110 до 125°С. Реакционную смесь выдерживают при этой темпе5 ратуре в течение времени, которое достаточно для максимального образования трихлорированных продуктов, например, примерно 1-6 ч и предпочтительно 2-4 ч. В течение этого времени образование сукра0 лоза-б-бензоата прослеживается анализом ТСХ на силйкагеле (с описанной выше системой растворителей).

Режим повышения температуры для описанных выше реакций обычно осуществ5, ляется в течение периода времени, который изменяется примерно от 5 мин до 5 ч до стабилизации примерно при 110°-125°С. Использование более длительных периодов повышения температуры не оказывает

0 вредного воздействия на ход реакции, но не представляет характерных преимуществ. Предпочтительно, что градиент температуры осуществляется в течение 20-30 мин, что достаточно для превращения всего 6-слож5 ного эфира сахарозы в смесь моно- и дихло- рированных 6-сложных эфиров сахарозы, до того, как он будет подвергнут более жестким температурным условиям трихлорирования. Альтернативно, может использоваться диск0 ретное приращение стадий нагревания для осуществления последовательных стадий хлорирования, однако, это не придает здесь никаких конкретных преимуществ по сравнению с более крутым градиентом температуры.

5 Затем реакционную смесь охлаждают примерно до 0-40°С и быстро обрабатывают примерно 1-1,5 молярными эквивалентами (относительно хлорангидрида кислоты, - фосгена в этой иллюстративной методике) хлорного водного раствора гидроксидз щелочного металла, такого, как гидроксид натрия или калия, или водной суспензией оксида или гидроксида щелочно-земель- ного металла, такого, как оксид кальция или гидроксид кальция. Эта нейтрализация является сильно экзотермичной. Так как чрезмерно высокие температуры могут вызвать побочные реакции (например, образование ангидро-производной, дебензо- илирование и др.) приводящие к потере сукрэлоза-б -бензоата, в течение этой операции температуру поддерживают примерно ниже 80°С. Для оптимального выхода окончательное значение рН реакционной смеси предпочтительно находится внутри интервала примерно от 8,5 до 11 предпочтительно примерно от 9 до 10. Тщательный контроль рН среды требуется для минимизации возможности конкурентной реакции деацили- рования сукралоза-6-сложного эфира.

Неочищенные продукты реакции хлорирования также могут быть закалены посред- ством добавления теплого (70-110°С) раствора диметилформамида к примерно 1- 1,5 молярным эквивалентам (относительно хлорангидрида кислоты) холодной водной щелочи, такой, как гидроксид натрия или калия, или холодной водной суспензии оксида или гидроксида щелочно-земельного металла, такого, как оксид или гидроксид кальция, при интенсивном перемешивании. Как в описанном выше методе нейтрализации, контроль рН и температуры смеси являются предпочтительными, для того, чтобы избежать снижения выхода, происходящего из-за образования ангидросахаров, протекания дебензоилирования и др.

Реакция хлорирования также может быть прервана с помощью концентрированного водного или спиртового аммиака, с использованием любого способа добавления. Однако, этот метод менее -предпочтителен из-за экономических недостатков, присущих выбросу аммиак-содержащих стоков.

Вслед за обработкой щелочью, водную смесь неочищенного продукта нейтрализуют примерно до значения рН 6-8, например, с помощью уксусной кислоты или разбавленной минеральной кислоты, затем приводят в непосредственный контакт с органическим растворителем, способным экстрагировать сукраяоза-6-бензоат из смеси, но который имеет меньшее средство для экстракции недохлориро- ванных углеводных производных в водной фазе. Не смешивающиеся с водой органические растворители, пригодные для этой цели, включают простые эфиры, такие, как метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ): сложные эфиры, такие, как этилацетат. кетоны.

такие, как 2-бутанон, хлорированные углеводороды, такие, как хлористый метилен. смеси указанных выше растворителей с углеводородами, таким, как толуол и т.п.

5 причем, этилацетат является предпочтительным растворителем по причина экстракционной эффективности, а МТБЭ является предпочтительным растворителем вследствие его селективности и экономических со10 ображений. Операция экстракции обычно проводится несколько раз, типично между 2 и 6 разами и предпочтительно 3-4 раза, причем, органические экстракты объединяют. промывают водой, чтобы удалить

15 диметилформамид и небольшие количества примесей недохлорированного сахаро- за-6-бензоата. Альтернативно, экстракция может проводиться непрерывным методом с использованием стандартного, промыш0 ленно доступного оборудования для непрерывной экстракции.

На этой стадии объединенные органические экстракты могут быть обработаны активированным углеродом, чтобы удалить

5 смолистые примеси, с последующей фильтрацией. Для экстрактов, в которых продукт - сукралоза-6-сложный эфир обладает огра- ничейной растворимостью. Фильтрат мо- . жет быть выпарен при пониженном

.0 давлении при температуре примерно йт 30 до80°Сс целью концентрирования, приемлемого для непосредственной кристаллизации. В случае определенных экстрактов, в частности, экстрактов МТБЭ, выгодно упа5 ривать объем, -как описано выше, и затем добавлять воду для достижения отношения вода: МТБЭ примерно от 4:1 до 1:2 и предпочтительно от 3:1 до 1:1, в сочетании с интенсивным перемешиванием образовав- 0 шейся Двухфазной смеси. Твердый сукрало- за-6-сложный эфир и, конкретно, сукралоза-6-бензоат, быстро кристаллизуются из такой смеси, что представляет фактически экстрактивную кристаллизацию,

5 так как примеси предпочтительно экстрагируются либо в водную, либо в фазу органического растворителя. Суммарный объем растворителей (т.е. МТБЭ и воды вместе составляет) Примерно от 2,5 до 10 объемов

0 относительно теоретического количества

присутствующего сукралоза-6-сложного

эфира, что применяется на этой стадии про цесса, причем, предпочтительны объемные

соотношения примерно от пяти до 7,5.

5 Альтернативно, для экстрактов, в которых продукт - сукралоза-6-бензоат обладает высокой растворимостью (например, галогенированкые углеводороды, сложные эфиры, кетоны) экстракты выпариваются при пониженных давлениях и температурах

примерно от 30 до 80°с, чтобы получить сырой сироп сукралоза-6-сложного эфира, который непосредственно обрабатывают соответствующим органическим растворителем, смесью органических растворителей или смесью органический растворитель /вода в описанных выше пропорциях, чтобы осуществить кристаллизацию. Подходящие растворители кристаллизации включают спирты, углеводороды, простые и сложные эфиры, кетоны и их сочетания друг с другом или с водой.

Окончательно сукралоза-б-бензоат может кристаллизоваться непосредственно из экстракционных растворителей, в которых он имеет заметную растворимость (например, в галоидированных углеводородах и т,п.) после концентрирования экстрактов до объема, в котором превышен уровень насыщенной растворимости продукта. Обычно это приводит к пониженной степени выделения сложных 6-эфиров сукралозы и поэтому не является предпочтительным.

После кристаллизации сукралоза-6-бен- зоата суспензии продукта обычно дают охладиться до комнатной температуры при интенсивном перемешивании, причем, твердый продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством подходящего растворителя, такого, как метил-трет-бути- ловый эфир, и сушат в вакууме при осторож- ном нагревании. Молярные выходы твердого сукралоза-6-бензоата, в расчете на сукралоза-6-бензоат и скорректированные на степень чистоты обычно получаются на уровне от 45 до 65% при использовании описанных выше методов переработки. Высушенный продукт обычно содержит 85- 90% сукра.лоза-6-бензоата, 2-15% двух дихлорированных производных сукралоза- б-бензоата и 2-3% тетрахлорированных производных (анализ методом ЖХВД). Дополнительное количество 3-6 мол.% сукралоза-б-бензоата обычно содержится в маточных жидкостях.

Образовавшиеся очищенные сукрало- за-6-сложные эфиры и в частности, сукралоза-б-бензоат, непосредственно пригодны для прекращения в промышленно ценный, непитательный подсластитель - сукралозу. Необязательно, твердые сукралоза-6-слож- ные эфиры могут быть дополнительно очищены посредством перекристаллизации из соответствующего растворителя или смеси растворителей (например, метанола или водного метанола). Способ превращения сукралоза-6-бензоата в сукралозу включает следующие стадии:

а) щелочной гидролиз в растворителе - низшем алканоле. предпочтительно метаноле, под действием каталитического количества гидроксида щелочного металла, предпочтительно гидроксида калия, примерно при температуре от 25 до 40°С в те- чение достаточного времени примерно от 5 до 60 мин.

б)Нейтрализация реакционной смеси из а) путем добавления соответствующего количества любой протонной кислоты, или

посредством обработки реакционной смеси со стадии а) с протонной кислотной формой ионо-обменной смолы.

в)Удаление низшего алканольного растворителя, использованного на указанных

5 выше стадиях путем выпаривания и затем растворение неочищенного продукта в воде.

г)Очистка сырой сукралозы от примесей, присутствующих в водном растворе

0 стадии в) (например, алкилбензоат и др.) путем экстракции соответствующим не смешивающимся с водой органическим растворителем, в котором растворимы примеси, но в котором нерастворима сукралоза. Альтер5 нативно, алкилбензоат может быть удален посредством азеотропной кодисдилляции с частью воды, использованной для получения раствора на стадии в).

д)Необязательно, водный раствор 0 очищенной сукралозы, образовавшийся на

стадии г) может быть обработан активированным углеродом, для того, чтобы удалить окрашенные примеси, при температуре примерно от 25 до 50°С в течение примерно 5 15-60 мин.

е)Выделение очищенной сукралозы со стадии г) или необязательно со стадии д) посредством частичного выпаривания воды, охлаждения и фильтрации полученного та0 ким образом кристаллического продукта. Образовавшийся маточный раствор пригоден для рециркуляции на другую кристаллизацию, в результате которой получается дополнительное количество продукта.

5 п р и м е р 1, Хлорирование сахароза-6- бензоата фосгеном в масштабе 100 г,

В четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 3000 мл, снабженную механической мешалкой, .термометром, капельной

0 воронкой и обратным холодильником, вверху которого подается аргон, загружают 102 98,1% сахароза-6-бензоата (100 г 224 ммоль) и 500 мл диметилформамида. Эту смесь перемешивают под аргоном, пока она

5 не станет гомогенной и затем охлаждают до -33°С в бане с сухим льдом и ацетонитрилом. Этот раствор быстро обрабатывают тремя порциями фосгена (общее количество 244 г, 2,46 моль) и в 65 мл толуола. В ходе добавления фосгена температура реакционной смеси повышается от -33°С до +16°С при наличии охлаждающей бани.

Реакционную смесь, которая содержит легко суспендируемые твердые вещества, нагревают в течение периода примерно 20 мин до 65°С и при этой температуре смесь становится прозрачной и золотисто-желтого цвета. Этот раствор нагревают в течение 25 мин до 85°С, и образовавшийся раствор винно-красного цвета выдерживают- при этой температуре 60 мин. Смесь затем нагревают в течение 20 мин до 115°С и выдерживают при этой температуре в течение 4.5ч.

Затем реакционную смесь охлаждают до 10°С и обрабатывают за один прием 620 миллилитрами охлажденного льдом 4 н раствора гидроксида натрия (2,48 моль) при ин- тенсивном перемешивании. После завершения добавления температура реак- ционной смеси стала 50°С. и окончательное значение рН около 9. Реакционную смесь интенсивно перемешивают 3 мин, и затем нейтрализуют примерно до рН 7 добавлением около 4 мл ледяной уксусной кислоты.

Смесь неочищенного.продукта обрабатывают 750 мл этилацетата и осторожна перемешивают в течение нескольких минут. Разделяют слои и водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом (6 раз по 600 мл). Органические экстракты объединяют, промывают водой (1 разхЮОО мл) и затем обрабатывают 20 г активированного угля при температуре 50°С примерно 5 мин. Эту суспензию фильтруют через Целит и ос- таток на фильтре промывают дополнительно небольшим количеством этилацетата.

Образовавшийся прозрачный фильтрат желтого цвета выпаривают до состояния сиропа под вакуумом водоструйного насоса. Полученный сироп обрабатывают 500 мл воды и 250 мл метил-трет-бутилового эфира при тщательном перемешивании при 50°С. Двухфазная смесь растворяет этот сироп, и спустя примерно 5 мин быстро выпадает кристаллический сукралоза-6-бензоат. Продукт фильтруют, промывают метил-трет-бу- тиловым эфиром (2 раза по 150 мл) и сушат в вакууме (при давлении 0,5 мм рт.ст. 50°С 16 ч), чтобы получить 76,3 г бесцветного твердого вещества. Анализ методом жидкостной хроматографии высокого давления показал, что это твердое вещество содержит 86,8 мас.% сукрэлоза-б-бензоата (66,3 г 132 ммоль) выход 58,9%.

Образцы сукралоза-6-бензоата были проанализированы методом жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Компоненты образца были разделены на ре- версно-фазной октадецилсилановой колонке с использованием линейного 50-минутного градиента от смеси 24% метанола - 76% 0,01 молярного буфера дикалийгидрофос- фата (рН 7,5) до смеси 69,5% метанола - 30,5% буфера. Детектирование осуществляли по поглощению ультрафиолета при 254 нм.

Образцы анализировали при сопоставлении со стандартным образцом сукралоза- 6-бензоата наивысшей доступной чистоты, для того, чтобы оценить состав смеси в мас.%. Хроматографическая чистота также была рассчитана из общего профиля хрома- то графического пика.

Пример 2. Воспроизводимость хлорирования сахароза-6-бензоата фосгеном.

Описанная выше экспериментальная методика была использована для превращения трех дополнительных загрузок (по 100 г) сахароза-6-бензоата в сукралоза-6-бензоат, Четыре препарата обеспечили суммарно (с поправкой на чистоту) 261,6 г кристаллического сукралоза-6-бензоата со средним выходом 58,2% от теоретического. Соответствующие данные объединены в табл.1. Третий эксперимент в тэбл.1 соответствует примеру 1. Четвертый пример в таблице относится к эксперименту, осуществленному точно так же, как в примере 1, за исключением того, что фосген был добавлен в реакционный раствор сахароза-6-бен- зоата в диметилформамиде как чистая жидкость, без использования толуольного разбавителя.

(1)Все опыты проводились.со 100 г (с поправкой на чистоту) сахароза-6-бензоата, 500 мл диметилформамида и 11,0 мол-экв. фосгена, по сути так, как описано в предше- ствующем примере.

(2)Времена реакции, включая периоды нагревания между желаемыми температурами реакции.

(3)Вес высушенного твердого продукта в граммах.

(4)Весовой процент содержания сукра- лоза-6-бензоата в сухом твердом веществе по данным ЖХВД.

(5)Вес сукралоза-6-бензоата в граммах.

(6)Весовой % дихлор- и тетрахлорсаха- роза-6-бёнзоатных примесей в выделенном продукте, структура приписана только по данным ЖХВД. Отметим, что суммарное содержание превышает 100% в последних двух случаях. Метод анализа для сукралоза- 6-бензоата имеет точность ± 2% от указанной величины, причем, ситуация менее определенная для других хлорированных производных, так как надежные сравнительные стандарты были недоступна

Пример 3. Материальный баланс хлорирования сахароза-6-бензоата фосгеном,

Анализ методом ЖХВД отпаренных маточных растворов, полученных после первоначальной кристаллизации су крал о- за-6-бензоата в эксперименте 1 примера 2 показал, что кристаллизация с помощью ме- тил-трет-бутилового эфира является весьма эффективной. Только 6,8% от общего количества экстрагируемого сукралоза-6-бензо- ата остаются в маточных растворах. Анализ кристаллического твердого вещества и маточных растворов, в предположении отсутствия существенных различий молярной поглощающей способности для различных хлорированных производных дал по расчету 85,6% от общего материального баланса. При этой обработке не учитывались материалы, которые могут привести к потерям бен- зоатного хромофора (например, сукралозы в результате гидролиза), или сильно растворимые в воде промежуточные соединения, которые могут определенно быть потеряны в первоначально закаливаемом растворе (например, монохлор- и дихлор-сахароза-6- бензоатные производные в ходе хлорирования) (см. табл.2).

(1) За исключением сукралоза-6-бензо- ата, структурные отнесения были приписаны по данным анализа ЖХВД.

fl р и мер 4. Спектральные отнесения ЯМР (на ядрах водорода и углерода) для сукралоза-6-бензоата.

Образец сукралоза-6-бензоата был перекристаллизован из метил-трет-бутилово- го эфира. Очищенный образец (93,6 мас.% сукралоза-6-бензоата по данным ЖХВД) (т-ра плавления 1Q6-107°CJ был проанализирован методами 1Н и С ЯМР-спектро- скопии. Структурные отнесения для протонного спектра были сделаны с помощью дополнительного сдвига тяжелой води и данных распаривания протонов. Спектральные отнесения углерода были произведены из соответствующих поляризационных и 2-d экспериментов (см.табл.З). Пример 5. Хлорирование сахароза- 6-бензоата оксихлоридом фосфора в масштабе 100 г.

В 4-горлую круглодонную колбу емкостью 2QOO мл, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и обратным холодильником, сверху которого подается аргон, загружают 400 мл ддааетилформамида и охлаждают до -5°С. По куплям добавляю. 253 г оксихлорида фосфора (154 мл. 1,65 моль) в течение 20 мин при перемешивании и непрерывном охлаждении под аргоном, и затем добавляют по

каплям раствор 110 г 91,2% сахароза-6-бен- зоата (100 г, 224 ммоль) в 183 мл диметил- формамида в течение 21 мин при перемешивании и продолжающемся охлаждении под аргоном. Температуре реакционной смеси не дают подниматься выше +8°С в ходе этих двух добавлений.

Гомогенную светло-желтую реакционную смесь нагревают в течение 25 мин до

0 60°С и выдерживают при этой температуре при перемешивании под аргоном в течение 5 мин. Раствор нагревают до 83°С в течение 15 мин и выдерживают при этой температуре 65 мин. Затем температуру реакционной

5 смеси повышают до 115°С в течение 20 мин и выдерживают при этой температуре 187 минут. В течение этого последнего периода реакционная смесь темнеет, становясь темно-красной и слегка загустевает.

0 Реакционной смеси дают охладиться приблизительно до 100°С и затем выливают за один прием при интенсивном перемешивании в 1300 мл 4 н раствора гидроксида калия (5,20 моль), содержащего примерно

5 200 г льда. Темную реакционную смесь помещают в делительную воронку и экстрагируют толуолом (1 раз, 1000 мл) и толуольный экстракт промывают 460 мл воды. Толуольный раствор выливают и объединенные вод0 ные фазы экстрагируют этилацетатом (5 раз по 500 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, рассолом, сушат над сульфатом магния, выпаривают при пониженном давлении и затем сушат

5 в высоком вакууме, чтобы получить 67,7 г светло-коричневого твердого вещества. Методом жидкостной хроматографии высокого давления показано, что это твердое вещество содержит 52,9 мас.% сукралоза-60 бензоата (35,8 г, 71,4 ммоль), выход 31.9%.

Неочищенный продукт обрабатывают

150 мл воды и 100 мо метил-трет-бутилового

эфира в течение 15 минут при 50-60°С и

интенсивном перемешивании. Смеси дают

5 слегка охладиться и полученный таким образом кристаллический продукт фильтруют, промывают толуолом (2 раза по 50 мл) и сушат в вакууме (при давлении 0,1 мм рт.ст. 25°С. 18 ч), чтобы получить 44,4 г почти бе0 лого твердого вещества. Методом ЖХВД показано, что этот продукт содержит 67,7 мас.% сукралоза-6-бензоата.

П р и м е р .6. Хлорирование сахароза-6- бензоат пятихлористым фосфором.

5 В 3-горлую круглодонную колбу емкостью ЮО мл, снабженную магнитной мешалкой, термометром и вводом аргона, загружают 43 мл диметилформамида. При перемешивании под аргоном к ДМФ добав- ляют по частям 15,4 г (74,0 ммоля) пятихлористого фосфора. Полученную таким образом теплую суспензию реагента типа Виль- смайера охлаждают примерно до 0°С, фильтруют, и полученное таким образом твердое вещество промывают 25 мл диме- тилформамида (1 раз) и диэтиловым эфиром (2 раза по 50 мл).

Почти бесцветное твердое вещество помещают в 3-горлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, вводом аргона, обратным холодильником и капельной воронкой, вместе с 40 мл диметилформамида. При перемешивании под аргоном при 0-5°С эту смесь по каплям в течение 5 мин реакционную смесь перемешивают 60 мин при комнатной температуре, получая прозрачный золотистый раствор.

Реакционную смесь перемешивают под аргоном и последовательно нагревают 1.5 ч при 60°С, 16 ч при 80°С и 8 ч при 100°С. Затем реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и при быстром перемешивании выливают в 150 мл смеси (1:1 концентрированного гидроксида аммония и метанола). Метанольный раствор разбавляют 350 мл воды и экстрагируют этилацетатом (5 раз по 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, рассолом и сушат над сульфатом магния. Выпаривание растворителя с последующей сушкой в высоком вакууме дает 3,30 г красновато-коричневой смолы. Анализ методом ЖХВД показал, что она содержит 44,6 мас.% сукралоза-6-бензоата (1,47 г, 2,93 ммоль) выход 48,1 %.

Пример 7. Хлорирование сахароза- 6-бензоата хлоридом фосгениминия.

В 3-горлую круглодонную колбу емкостью 100 мл снабженную термометром, капельной воронкой, обратным холодильником, сверху которого подается аргон и магнитной мешалкой, загружают 30 мл диметилформамида и 7,27 г (44,8 ммоль) хлорида фосгениминия (CteC N Me2Ct фирма Алдрич Кемикал Компани, каталог № 16, 287-6). Эту суспензию при охлаждении примерно до 20°С обрабатывают по каплям двумя граммами 90,8% сахароза-6-бензоата (1,82 г 4,07 ммоль) в 20 мл диметилформамида. Эту суспензию перемешивают при комнатной температуре 15 минут и затем перемешивают под аргоном и последовательно нагревают при 60°С 1 ч (при этом смесь становится гомогенной), 14 часов при 85°Си24чпри 100°С.

Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и выливают ее в смесь 50 мл концентрированного водного гидроксида аммония - 50 мл воды - 25 г льда

при интенсивном перемешивании. Темную водную смесь насыщают хлоридом натрия, переносят в делительную воронку и экстрагируют этилацетатом (1 раз, 100 мл и затем 5 3 раза по 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, рассолом и сушат над сульфатом магния. Выпаривание растворителя с последующей сушкой и высоком вакууме дает 2,60 г красновато-ко0 .ричневой смолы. Анализ методом ЖХВД показал, что она содержит 47,1 мас.% сукралоза-6-бензоата (1,22 г, 2,44 ммоля) выход 60,0%-. П,р и м е р 8. Выделение сукралоза-65 бензоата непрерывной экстракцией метил- трет-бутиловым эфиром.

В 4-горлую круглодонную колбу емкостью 1000 мл, снабженную верхней мешалкой, капельной воронкой емкостью 250 мл с

0 уравновешенным давлением, термометром и простым устройством для перегонки, продувают аргоном и загружают в нее 85.5 г (0,18 моль) 93,6% сахароза-6-бензоата и 480 мл диметилформамида. Систему откачива5 ют механическим насосом и собирают 75 мл дистиллата при 40-45°С.

Систему заполняют аргоном до атмосферного давления, устройство для перегонки заменяют ловушкой-конденсатором,

0 охлаждаемой сухим льдом и в капельную воронку с уравновешенным давлением добавляют 122 мл фосгена (1,7 моль). Раствор в реакционной колбе охлаждают до -10°С, и в холодную реакционную смесь в течение 15

5 минут добавляют фосген, поддерживая температуру смеси между -5°С и -НО°С.

Когда добавление завершено, охлаждающую баню удаляют, и температура смеси возрастает до 20°С. Эту смесь дополнитель0 но нагревают (на масляной бане) до 60°С в течение 10 мин, затем до 100°С в течение 25 мин, выдерживают при 113-115°С в течение 3,5 часов, охлаждают до 10°С и закаливают посредством быстрого добавления 450 мл 4

5 Н, .раствора гидроксида натрия при 0°С. В результате экзотермической реакции температура поднимается до 45-50°С. Щелоч- ный раствор (р Н 10) нейтрализуют добавлением 7 мл ледяной уксусной кисло0 ты.

Реакционную смесь выдерживают при 40-45°С в масляной бане, холодную пальчиковую ловушку заменяют устройством для непрерывной экстракции растворителем с

5 меньшей плотностью, чем вода и смесь экстрагируют 24 часа метил-трет-бутиловым эфиром (750 мл) при 40-45°С.

Найдено, что органическая фаза содержит 58,7 г сукралоза-б-бензоата (выход-65,3 мол.%)и меньшее количество других хлорированных побочных продуктов. Добавление 200 мл воды к экстракту с конкурентным перемешиванием приводит к кристаллизации сукралоза-6-бензоата, который выделяют путем фильтрации и сушат в вакууме (0,5 мм рт. ст. 50°С 18 ч), чтобы получить 53,6 г бесцветного твердого вещества. Анализ методом ЖХВД показал, что этот продукт содержит 94,0 мас.% сукралоза-6-бензоата (50,4 г, 0,100 моль), выход 55,68%.

Дебензоилирование сукралоза-6-бен- зоата, кристаллизованного из метил-трет- бутилового эфира

Часть сукралоза-6-бензоата, кристаллизованного выше (20 г) была дебензоилиро- вана 0,15 мас.% раствором КОН в метаноле (4 часа при комнатной температуре). Реакционную смесь нейтрализуют смолой Ам- берлит IRC 50 (Н1-форма), нейтральную смесь фильтруют, чтобы удалить смолу, которую промывают 2 раза по 35 мл метанола и 2 раза по 50 мл теплой воды (70° С).

Объединенные фильтрат и промывочные жидкости выпаривают до густого сиропа, который разбавляют водой (100 мл), затем экстрагируют 2 раза по 30 мл этила- цетата, чтобы удалить неполярные примеси. Этилацетатный экстракт концентрируют до половины объема и снова экстрагируют водой. Объединенный водный раствор и обратная промывка концентрируются, чтобы получить 112,5 н водного раствора, который содержит 13,5 г(91 % выход) сукралозы, имеющей чистоту 97,9%. Часть этого материала переводят в кристаллический продукт (56,4% - степень выделения), который имел чистоту 99,5%.

Пример 9. Хлорирование сахароза- 6-бензоата фосгеном с использованием ср- растворителя.

В 3-горлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную масляной баней, мйгнитной мешалкой, капельной воронкой, обратным холодильником и вводом аргона, загружают 20 г 92,2% сахароза-6-бензоата (18,2 г, 40,9 ммоль) и 60 мл диметилформа- мида. Смесь перемешивают при комнатной температуре под аргоном до достижения гомогенности и затем охлаждают примерно до -10°С и обрабатывают за один прием 32,3 г (327 ммолями) фосгена в 40 мл 1,2-ди- этоксиэтана. В ходе добавления раствора фосгена в диэтокси этане температура смеси возрастает примерно до +15°С при наличии охлаждающей бани.

Очень вязкую реакционную смесь перемешивают под аргоном и последовательно нагревают до 65°С в течение 20 мин и выдерживают при этой температуре 45 мин,

нагревают за 25 мин до 85°С и выдерживают при этой температуре 45 мин, и нагревают за 35 мин до 115°С и выдерживают 86 мин. Реакционная смесь становится подвижной и двухфазной в течение этой реакции.

Реакционную смесь охлаждают и обрабатывают 164 мл охлажденного льдом 2 н. раствора гидроксида натрия (328 ммоль).

Сырую водную смесь обрабатывают 200 мл этилацетата, осторожно суспендируют в течение 5 минут и смесь переносят в делительную воронку и слои разделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом, и органические экстракты объединяют и промывают водой. Затем органический раствор кратко кипятят с активированным углем и фильтруют через Целит.

Этилацетатный раствор выпаривают и

неочищенный продукт обрабатывают обычным образом смесью вода-метил-трет-бути- ловый эфир, чтобы получить 16,2 г бесцветного твердого вещества. По данным анализа ЖХВД оно содержит 46,0 мас.%

сукралоза-6-бензоата(7,45 г, 14,9 ммоль) выход 36,3%.

Пример 10. Реакционный профиль хлорирования сахароза-6-бензоата оксихлоридом фосфора.

Хлорирование сахароза-6-бензоата на основе оксихлорида фосфора проводили в отсутствие (и с добавками) хлорида лития и молекулярных сит в реакционную смесь.

Молекулярные сита добавляли, чтобы поглощать какие-либо смолы, которые могут образоваться в ходе реакции хлорирования. Никаких преимуществ при использовании молекулярных сит не было обнаружено, поэтому их использование не является предпочтительным. Хлорид лития был добавлен с учетом того, что он может ускорять хлорирование, особенно введение третьего атома хлора в молекулу сахарозы. Оказалось, что

он не оказывает никакого ускоряющего действия и поэтому его использование не является предпочтительным. По ходу реакции периодически отбирались аликвоты реакционной смеси, которые экстрактивно обрабатывались этилацетатом. Эти аликвоты были проанализированы методом ЖХВД, для того, чтобы получить значения концентраций (мас.%) всех хлорированных частиц, при этом считалось, что молярные поглощаю5 щие способности различных хлорированных продуктов идентичны таковой для сукралоза-6-бензоата. Значения мас.% (по анализу) для индивидуальных компонентов наносилось на график в зависимости от времени реакции, для того, чтобы получить реакционные профили, представленные на фиг.4 и 5 соответственно.

Оба графика были количественно одинаковыми, причем максимум образования сукралоза-6-бензоата достигается через 1 ч при 80-85°С с последующей выдержкой 3,5 ч при 115°С, Реакция с использованием молекулярных сит и хлористого лития протекает быстрее до превращения в моно- и дихлор-сахзроза-6-бензоатных производных (максимум спустя 1 ч при 80-85°С) в то время, как взаимодействие без использования добавок приводит к максимуму по дих- лорсахароза-6-бензоатным производным спустя 1 ч при 80-85°С и 1 ч при 115°С. Из обоих графиков следует, что содержание сукралоза-6-бензоата заметно снижается спустя 4 ч при 115°С. Дихлор-изомеры асимптотически снижаются и присутствуют и количестве 6-9% ко времени максимального содержания сукралоза-б-бензоата,

Пример 11. Реакционный профиль хлорирования сахароза-6-бензоата фосгеном.

Образование сукралоза-6-бензоата в зависимости от времени было прослежено при взаимодействии 20,1 г 98,1% сахароза- 6-бензоата (19,6 г, 44,2 ммоль) в 67 мл диме- тилформамида с 62,1 г (0,628 моль) фосгена и 165 мл диметилформамида (предварительно полученная соль типа Вильсмайера). В различные времена из реакционной смеси отбирались аликвоты по 35 мл, обрабатывались обычным образом и анализировались на содержание производных хлорсахарозы, как в предшествующем примере 10. Время реакции измерялось от окончания добавления сахароза-6-бензоата к смеси соли типа Вильсмайера. Результаты обобщены на фиг.6. Оказалось, что максимальные выходы сукралоза-6-бензоата достигаются между 5 и 6 ч суммарного времени реакции, как показано на фиг.7.

Пример 12. Хлорирование сахароза- 6-бензоата оксалилом хлористым .

В 4-горлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и обратным холодильником, вверху которого подается аргон, загружают 90 мл диметилформамида и охлаждают 62,6 г (43 мл, 0,493 моль) хлористого оксалила. В ходе добавления хлористого оксалила температура реакционной смеси возрастала от - 35°С до +7°С при наличии охлаждающей бани. Вслед за добавлением хлористого оксалила добавляют 50 мл диметилформамида, чтобы улучшить перемешивание.

При продолжающемся охлаждении реакционную смесь при температуре между

10 и 15°С по каплям обрабатывают 20,1 гр 98,1% сахарозэ-б-бензоэта (19.7 г. 44.0 ммоль) в 50 мл диметилформамидд. Реакционную смесь, которая содержит светло-желтый суспендированный осадок, нагревают в течение периода примерно 15 мин до 60°С и выдерживают при этой температуре в течение 15 мин (золотисто-желтый, гомогенный раствор), Этот раствор нагревают

примерно в течение 15 мин до 80°С и выдерживают при этой температуре 60 мин (красновато-оранжевый). Затем смесь нагревают примерно в течение 15 мин до 115°С и выдерживают при этой температуре 3 ч (цвет

темно-красный).

Затем реакционную смесь охлаждают приблизительно до 5°С и обрабатывают за один прием 115 мл охлажденного льдом 4 н

раствора гидроксида натрия (0.460 моль) при интенсивном перемешивании. После завершения добавления температура реакционной смеси стала 43°С, и окончательное значение рН около 10. Реакционную смесь

ичтенсивно перемешивают примерно 3 минуты, и затем нейтрализуют до рН путем добавления ледяной уксусной кислоты.

Смесь неочищенного продукта обрабатывают 200 мл этилацетата, и осторожно

перемешивают в течение нескольких минут.

Разделяют слои и водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100мл). Органические экстракты обьединяют, промывают водой (2 раза, по 100 мл), и обрабатывают 4 г активированного угля при комнатной температуре. Затем суспензию фильтруют через Целит, и остаток на фильтре промывают этилацетатом (2 раза по

50мл).

Образовавшийся прозрачный фильтрат оранжевого цвета выпаривают под вакуумом водоструйного насоса. Полученный сироп обрабатывают 50 мл воды и 50 мл

метил-трет-бутилсвого эфира при тщательном перемешивании при 50°С. Смеси дают отстояться примерно 72 ч и продукт фильтруют, промывают метил-трет-бутиловым эфиром (2 раза по 25 мл) и сушат в вакууме

(при давлении 0,5 мм рт.ст. 50°С, 24 ч), чтобы получить 4,3 г светло-коричневого твердого вещества. Методом жидкостной хроматографии высокого давления показано, что это твердое вещество содержит 90,8 мас.% сукралоза-б-бензоата (13,0 г, 25,9 ммоль} выход 58,9%.

Пример 13. Хлорирование сэхароза- б-бзнзоата тионилом хлористым.

В 4-горяую круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабдженную механической

мешалкой, термометром, капельной воронкой с обратным холодильником, вверху которого подается аргон, загружают 20,1 г 98,1% сахароза-б-бензоата (19,7 г, 44,0 ммоль) и 100 мл диметилформамида. Этот раствор охлаждают до -30°С, и в течение 10 мин по каплям добавляют 36,6 г (22,4 мл, 0,307 моль) хлористого тионила. В ходе добавления температура повышается до -17°С и образуется очень густой осадок. Эта суспензия становится более подвижной для пе- ремешивания по мере повышения температуры реакционной смеси.

Реакционную смесь нагревают в течение периода примерно 15 мин до 69°С, и при этой температуре смесь становится гомогенной. Затем этот раствор нагревают в течение 45 минут до 100°G и.выдерживают при этой температуре 60 минут. Смесь окончательно нагревают в течение 120 мин до 113°С и выдерживают при этой температуре 65 мин.

Реакционную смесь охлаждают приблизительно до -5°С и обрабатывают за один прием 70 миллилитрами охлажденного льдом 4 н, раствора гидроксида натрия (0,280 моль) при интенсивном перемешивании. После завершения добавления температура реакционной смеси стала 35°С и окончательное значение рН около 9. Реакционную смесь интенсивно перемешивают несколько минут, и затем нейтрализуют ледяной уксусной кислотой.

Неочищенный продукт обрабатывают 150 мл этилацетата, и осторожно перемешивают в течение нескольких минут. Смесь фильтруют через бумагу, и разделяют слои. Водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатр.м (2 раза по 100 мл и 1 раз по 50 мл). Органические экстракты объединяют и обрабатывают 4,6 г активированного угля примерно 30 минут при комнатной температуре. Суспензию фильтруют через Целит, и остаток на фильтре промывают этилацета- том.

Образовавшийся фильтрат выпаривают под вакуумом водоструйного насоса. Сироп обрабатывают 100 мл воды и 100 мл метил- трет-бутилового эфира и дают отстояться в течение ночи. Кристаллический продукт фильтруют, промывают большими количествами воды и метил-трет-бутилового эфира и сушат в вакууме (при давлении 0,5 мм рт.ст. 50°С, 18 ч), чтобы получить 8,79 г почти белого твердого вещества. Методом жидкостной хроматографии высокого давления показано, что этот продукт содержит 90,2 вес. % сукралоза-6-бензоата (7,93 г, 15,8 ммоль). Выход 35,9%. По данным хроматографии дополнительное количество сукралозэ-6-бензоата (3.04 г, 6,06 ммоль, выход 10,8%) удерживаются в метил-трет-бутило- вом слое фильтрата.

Пример 14. Хлорирование сахароза6-бензоата посредством добавления фосгена при повышенной температуре и нейтрализации гидроксидом кальция.

В одногорлую круглодонную колбу емкостью 2000 мл загружают 42,7 г 93,6% са0 хароза-6-бензоата (40,0 г, 89,7 ммоль) и 500 мл диметилформамида. Примерно 350 мл растворителя удаляют на роторном испарителе (откачка механическим насосом при температуре бани 25°С). Бензоатный рас5 твор разбавляют до общего объема 250 мл димётилформамидом и переносят в 4-гор- лую круглодонную колбу емкостью 1000 мл, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой, сверху ко0 торой подается аргон, и ловушкой дьюаровского типа, заполненной сухим льдом.

При охлаждении баней со льдом реакционную смесь в течение 20 мин обрабаты5 вают 97,7 г (69,8 мл, 987 ммоль) чистого фосгена. В ходе добавления температура смеси повышается примерно от 5 до 50°С. Затем реакционную смесь нагревают в течение 30 мин до 115°С, и выдерживают при

0 этой температуре в течение 4 ч.

После охлаждения дц комнатной температуры реакционную смесь переносят в двухлитровый стакан, оборудованный сверху мешалкой и охлаждающей баней. Реакци5 онную смесь охлаждают до 10°С и обрабатывают за один прием 44,8 г (605 ммоль) гидроксида кальция и в 400 мл воды. Температура смеси возрастала до 49°С, и Ькончательное значение рН составило 7.

0 Добавляют еще небольшое количество гидроксида кальция, чтобы поднять рН до 9. Смесь перемешивают при этом значении рН примерно 3 минуты и затем нейтрализуют примерно до рН 7 добавлением 5 мл ледя5 ной уксусной кислоты.

Перемешиваемую смесь обрабатывают 350 мл этилацетата и примерно 20 г активированного угля в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления Целита

0 смесь фильтруют через грубый фриттованный фильтр и остаток на фильтре промывают этилацетатом (2 раза по 150 мл). Разделяют слои, и водный слой промывают зтилацетатом (150 мл).

5 Органические экстракты объединяют и промывают водой (2 раза, по 150 мл), рассолом (150 мл) и затем выпаривают до сиропа, вес которого 38,94 г (роторный испаритель, механический насос, температура бани 50°С). Сироп обрабатывают 225 мл смеси 2:1

метил-трет-бутиловый эфир-вода при вращении и температуре 50°С. Быстро протекает кристаллизация. Трехфазную смесь обрабатывают 200 мл смеси 1:1 метил-трет- бутиловый эфир-вода, дают охладиться при вращении в течение 30 мин и затем выдерживают в течение ночи при комнатной температуре.

Продукт фильтруют на грубом фриттованном фильтре, промывают 100 мл воды и 100 мл метил-трет-бутиловрго эфира, сушат на воздухе 30 мин и затем сушат в вакууме (при давлении 0,8 мм рт.ст, 45°С. 24 часа). Это дает 27,74 г почти белого твердого вещества. Методом жидкостной хроматогра- фии высокого давления показано, что это вещество содержит 87,8 вес.% сукралоза-6- бензоата (24,36 г, 48.5 ммоль) выход 54,1 %.

Пример 15. Необязательная перекристаллизация сукралоза-6-бензоата.

Ряд образцов различной степени чистоты и количества, как показано ниже, был объединен с получением общего веса 300,9 г (см. табл.5).

Указанные выше объединенные образ- цы сукралоза-6-бензоата были растворены в 800 мл метанола при 60°С, раствор кристаллизовался при охлаждении в виде твердой массы. Эту массу разбавляют большим количеством метанола (500 мл) и воды (250 мл) для того, чтобы облегчить фильтрацию. Выделенное твердое вещество сушат при 50°С в течение ночи, чтобы получить 92,44 г (первый сбор). . . ,

Фильтрат разбавляют 1,5 л воды и пере- мешивают при комнатной температуре, в то время, как большая часть сукралоза-6-бен- зоата кристаллизуется. Твердые частицы, выделенные фильтрацией, сушат, как указано выше, получая 162 г (второй сбор).

Третий сбор (4,56 г) кристаллизуется из фильтрата при стоянии в течение ночи (см. табл.6).

2. Вторая кристаллизация сукралоза-6- бензоат (259 г) растворяют в 750 мл метанола при 40-50°С, раствор фильтруют, остаток

и воронку промывают 250 мл метанола. Те.П лый фильтрат разбавляют 950 мл воды при 60°С(профильтрован) плюс 250 мл воды при комнатной температуре. Теплому фильтрату дают медленно охладиться и закристаллизоваться при стоянии в течение ночи. Твердое вещество, выделенное посредством фильтрации, промывают водно-метаноль- ными смесями в соотношениях 1:1 (300 мл), 2:1 (300 мл) и 3:1 (300 мл), затем сушат в вакууме при 50°С в течение ночи, получая 231 г (89,2%) кристаллического сукралоза-6- бензоата.

Данные анализа, мас.%: сукралоза-6- бензоат 100,6; дихлорпроизводные 1,2; тет- рахлорпроизводные 1,4,

3. Третья кристаллизация. Продукт снова растворяют в 800 мл метанола при 60°С, раствор фильтруют и фильтрат разбавляют 960 мл воды при 60°С. Смесь охлаждается и кристаллизуется при стоянии в течение ночи. Твердое вещество, выделенное посредством вакуумной фильтрации, промывают водно-метанольными смесями 1:1 (400 мл) и 3:2 (500 мл) затем сушат при 50°С в течение ночи, получая 212,7 г (92,1%) сукралоза-6- бензо та.

Данные анализа, мас.%: тосбен 91,4 (влажный); дихлорпроизводные не обнаружены; тетрахлорпроизводные 1,1.

Пример 16. Превращение перекристаллизованного сукралоза-6-5ензоата в сукралозу.

В 4-горлую круглодонную колбу емкостью 2000 мл, снабженную механической мешалкой, осушающей трубкой и пробкой, загружают 207,3 г 91,4% сукралоза-6-бензо- атз (377,64 ммоля) и 1000 мл метанола. Эту смесь нагревают, чтобы растворить сукра- лоза-6-бензоат, и затем охлаждают до 15°С. К образовавшемуся раствору добавляют за один прием 25 мл 0,84-молярного раствора гидроксида калия- в метаноле (21 ммоль КОН). Образовавшийся раствор перемешивают при комнатной температуре 5 часов, периодически прослеживая протекание реакции методом ТСХ (хлороформ:метанол:ук- сусная кислота 4:0,85:0,15).

По окончании реакции смесь нейтрализуют добавлением смолы IR С-50(Н+-форма) по частям, контролируя значение кислотности рН- метром. Нейтральный раствор фильтруют и смолу промывают 2 раза порциями метанола по 250 мл. Объединенные фильтраты выпаривают до мягкой пены, масса 244,6г.

Эту пену растворяют в 1 л воды и водный раствор экстрагируют 3 раза по 250 мл этилацетата, чтобы удалить метилбензоат, непрореагировавший сукралозз-6-бензоат и другие неполярные примеси, Объединенные органические соли концентрируют примерно до 200 мл; и обратно экстрагируют водой (2 раза по 100 мл), чтобы выделить сукралоза-6-бензоат. Экстракцию прослеживают методом ТСХ.

Объединенные органические соли выпаривают до густого светло-коричневого раствора (487 г, 29 мас.% сукралозы, соответствует выходу неочищенного продукта 94%), который обесцвечивают антикарбоном в течение 25 мин при комнатной температуре. Смесь фильтруют через слой

Целита и Целит промывают 600 мл воды. Объединенный фильтрат концентрируют до массы 180.8 г при 70°С. Отчасти сукралоза уже закристаллизовалась из раствора.

Смеси дают постепенно охладиться в течение 3,4-4 ч до 40°С, затем в течение 1,5 ч до 10°С, чтобы завершить кристаллизацию. Продукт выделяют посредством вакуумной фильтрации, с помощью рецир- кулирующего фильтрата, остаток на фильтре тщательно обезвоживают, промывают 20 мл холодной воды, сушат на воздухе в течение ночи, затем переносят в чашку для кристаллизации и сушат при 45-50°С, получая 112,29 г (282,4 ммоля) сукралозы с температурой плавления 119-120°С (разлагается); - +87,1° (с 1,23, в воде). Бесцветный кристаллический продукт имел чистоту по данным ЖХВД 99,6 вес.%. Полученный первый сбор кристаллов соответствует 74,5% от теоретического выхода. Оставшиеся маточные жидкости насыщены сукралозой и они могут быть рециркулиро- ваны на стадию кристаллизации последующих порций сукралозы.

Пример 17. Хлорирование сахароза- 6-ацетата фосгеном.

Раствор сахароза-6-ацетата (43,56 ммоль) в 180 мл диметилформампда перегоняют в вакууме (45°С) в 4-горлую круглодон- ную колбу емкостью 500 мл и снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и с уравновешенным давлением. Когда соберется примерно 50 мл дистиллата, колбу заполняют до атмосферного давления аргоном, смесь охлаждают до комнатной температуры и устройство для перегонки заменяют охлаждаемой пальчиковой ловушкой.

Остаток дополнительно охлаждают до -25°С, ловушку загружают охлаждающей смесью сухой лед/ацетон и в капельную воронку подают фосген (28,1 мл, 392 ммоль). Фосген добавляют по каплям к раствору в течение 25 мин. Когда добавление завершено, смеси дают нагреться до комнатной температуры, затем нагревают до 65°С, и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь постепенно нагревают в течение 4,5 ч.

Смесь охлаждают до 10°С и закаливают добавлением 100 мл 4-молярного раствора гидроксида аммония. Температура смеси быстро возрастала до 60°С, затем ее охлаждают до 45°С и затем нейтрализуют добавлением 2-3 мл ледяной уксусной кислоты. Сукралоза-6-ацетат экстрагируют этилаце- татом (7 раз по 100 мл), экстракт обесцвечивают активированным углем и выпаривают

до густого сиропа (масса 19 г). Сироп растворяют в 23 мл воды при температуре 40°С, затем дают охладиться и закристаллизоваться в течение ночи.

Продукт выделяют посредством вакуумной фильтрации и сушат, вес 9,1 г, выход 76,2 мас.%. Дополнительно 2,54 г вещества кристаллизуются из маточного раствора, давая общий выход сукралоза-6-ацетата примерно 46%.

. ;

Формула из обретения

Способ получения 6-бензоата или 6-аце- тата 6,4,1 -трихлорсахарозы путем хлорирования 6-бензоата сахарозы хлорирующим агентом, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве хлорирующего агента используют фосген, PCIs, хлорид фосгениминия, или хлористый оксалил и процесс проводят

добавлением как минимум семи молярных эквивалентов хлорида кислоты к реакционной смеси, содержащей 6-бензоат или 6- ацетата сахарозы и диметилформамид, выдерживанием реакционной смеси при

температуре не более 85°С в течение времени, достаточного для получения смеси хлорированных 6-эфиров сахарозы, состоящей из 6-эфира монохлорсахарозы, 6-эфира 4,6- дихлорсахарозы и 6-эфира 1 ,6 -дихлорсахарозы с последующим выдерживанием реакционной смеси при температуре не более 125°С в течение времени, достаточного для получения хлорированного продукта, состоящего главным образом из целевого

продукта, который обрабатывают щелочью и экстрагируют органическим растворителем, который является растворителем для целевого продукта, но не является растворителем для 6-эфиров моно- и дихлорсахарозы.

Таблица

Использование изобретения: как промежуточный продукт для синтеза сукрало- зы. Сущность изобретения: продукт - 6-бенэоат 6,4,1 -трихлорсахароза, выход 60%. Реагент 1: 6-бензоэт сахарозы. Реагент 2: фосген, PCIs, хлорид фосгениминия, хлористый оксалил. Условия реакции: в среде диметилформамида при как минимум семи молярных эквивалентах реагента 2 с. выдерживанием при температуре не более 85°С до получения смеси хлорированных 6-эфиров сахарозы и далее при температуре не более 125°С с последующей обработкой щелочью и экстракцией трет-бу- тиловым эфиром или этилацетатом. 6 ил., 6 табл.

Таблица 2

Таблица 3

Примечания:

13Г

Корреляции: С-ЯМР для сукралоза-б-бензоата (углеводные резонансы)

Продолжение табл. 3

Таблица 4

Таблица 5

V

L н снгон

Ох п

НОН 6

Фиг/

о.

(сн гы-с-н . (сн3)

(

+ хо-сн

х

Н

СГ fe.2

о

Фиг.$

Таблица б

н

а

Н 2

RCH2C1 4

снгон

СН2ОН

2 3 . 5 6 Время реакции , у

- /W-Y0 -ь гйу-ж- сукралоза, -6

тетра, три (и другие) бенэонат

Фиг.Ь

Норпализоданные степени превращения, мае °/

I3tf

Время реакции, v

моно - ч- Л/- -#- сукршюза-6- тетра - -Х- {и другие) бызоат

Фиг.5

ДЛ7Л %

; г г 5

Время реакции v

-А

д- -янг

te5

$ E

Молярный быход, %

/ я I 5 4 Время реакции , ч

фиг 7

б 7