Предлагается новое биологически активное химическое соединение, а именно 3-(4-бром-фенил)-3а, 4,6,6а-тетрагидрофуро[3,4-d]изоксазол-4-он, проявляющий противовоспалительную активность.
Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этого соединения в медицине.
Целью изобретения является изыскание в ряду производных бутанолидов соединений с противовоспалительной активностью, имеющих меньшую токсичность и большую широту терапевтического действия.
П р и м е р 1. Получение 3-(4-бромфенил)-3а,4,6,6а-тетрагидрофуро[3,4-d] изоксазол-4-она.
К смеси 3,5 г (0,042 моль) 2-бутенолида, 4,2 г (0,021 моль) 4-бром-бензальдоксима и 0,2 г триэтиламина в 30 мл хлороформа при перемешивании и охлаждении до 0оС в течение 15 мин прикапывают 20 мл 11%-ного раствора хлорноватистокислого натрия. Смесь перемешивают 1 ч при 0оС и 6 ч при комнатной температуре. По окончании реакции органический слой отделяют, водный слой экстрагируют хлороформом (3х20 мл), объединенные вытяжки сушат Na2SO4. Хлороформ отгоняют под вакуумом, остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформ гексан, выход 30% т.пл. 158-159оС.
Найдено, С 46,89; Н 2,99; N 5,16.
С11Н8BrNO3.
Вычислено, С 46,83; Н 2,86; N 4,96.
ИК-спектр (вазелиновое масло): 1740 см-1 (С=0)
ПМК-спектр, (CDCl3) м.д. 7,75-7,87; 7,50-7,62 (м. 4Н, фенил); 5,65 (дд. 1Н, 6а-Н); 4,65 (м. 2Н, 6-Н2); 4,57 (д. J3а-6а 8 Гц, 3а-Н).
Спектр ЯМР (CDCl3) С, м. д. 170,50 (с, С=0); 132,06; 129,34; 127,52; 125,44 (ароматические С-атомы); 82,72 (д, С6а); 73,37 (т, С6); 53,76 (д, С3а).
П р и м е р 2. Фармакологические испытания 3-(4-бромфенил)-3а,4,6,6а-тетрагидрофуро[3,4-d]изоксазол-4-она (соединение 1).
Изучение острой токсичности проводили на беспородных белых мышах при однократном оральном введении и наблюдении в течение 5 суток. Исследования показали, что соединение 1 является малотоксичным, его ЛД50 > 2000 мг/кг. Изучение противовоспалительной активности препарата проводили на белых крысах линии Вистар при оральном пути введения. Для оценки противовоспалительного действия была использована модель каррагенинового воспаления, для чего под субплантарный апоневроз задней лапы вводили по 0,1 мл 0,25%-ного раствора каррагенина. Величину воспалительной реакции оценивали по объему воспаленной конечности через 2 и 4 ч после введения флогогенного агента. Заявляемое соединение вводили внутрь в дозе 50 мг/кг. Средняя эффективная доза 11,0 (5,0-24,2) мг/кг. Терапевтический индекс ТИ
181,8. Контрольная группа животных получала эквиобъемное количество 2%-ной крахмальной слизи. Средняя эффективная противовоспалительная доза (ЕД50) эталона вольтарена составляет 8 мг/кг, ЛД50 380 мг/кг. ТИ 
47,8.
Результаты фармакологических испытаний приведены в таблице.
Таким образом, исследования показали, что 3-(4-бромфенил)-3а,4,6,6а-тетрагидрофуро[3,4-d] изоксазол-4-он обладает высокой противовоспалительной активностью и малой токсичностью по сравнению с эталонным препаратом вольтареном и в связи с этим может найти применение в практической медицине.
Изобретение касается производных гетероциклических соединений, в частности 3-(4-бромфенил)-3а, 4, 6, 6а- тетрагидрофуро[3,4-d]изоксазол-4-она (ФГ), проявляющего противовоспалительную активность, что может быть использовано в медицине. Цель создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ФГ ведут реакцией 2-бутенолида и 4-бромбензальдоксима в присутствии NaOCl и катализатора триэтиламина, в среде хлороформа при 0°С (6 ч). Выход 30% т.пл. 158 159°С; брутто-ф-ла C11H8BrNO3. Исследования показывают, что ФГ имеет токсичность ЛД50> 2000 мг/кг среднюю противовоспалительную эффективную дозу ED50= 11 мг/кг; терапевтический индекс ТИ 181,8 (против 380; 8; 47,8 у вольтарена). 1 табл.
3-(4-Бромфенил)-3а,4,6,6а-тетрагидрофуро[3,4-d]изоксазол-4-он формулы
проявляющий противовоспалительную активность.
| Машковский М.Д | |||
| Лекарственные средства | |||
| М.: Медицина, ч.1,1986, с.198. |
