Способ получения четвертичных аминоалкилтиолов Советский патент 1988 года по МПК C07D213/02 C07D233/60 

сн

114А20722

Изобретение относится к способу ИК (пленка) «aкc , 23002600 (гшрокий, SH): 1635 (пиридинин); 1490, 1200 (сульфонат); 1068, 1060,

(1)

получения новых четвертичных амино- алкилтиоЛов формулы

HS-A-R X

1045, 791, 780,

Н ЯМР (ЛМСО - dfe) / ч. на млн:

Н ЯМР (ЛМСО - dfe) / ч. на млн:

где А - циклогексилен или этилен, не- 2,32 (ЗН, с., СНзЗОэ-); 2,61, 2,7Q, яамещенный или замещенный низ- 2,73, 2,82 (1Н, В часть А,В системы

гшм с кил ом; незамещенньй или замещенный 10 низшими алкилом, оксиалкилом, тиоалкилом или алкокси груп- . пой пиридиний, имвдазолий ,или одновременно замещенный низшим алкилом и тио(низший)-15 алкилом морфолиний или тиомор- фолиний, N-замещенные низпшм алкилом; X - противоион, выбранньй из групSH); 3,07 (2Н, м. с , 3,08 (2Н,т, J 6,5 Гц), CHjS (4,76) 2Н, т., J 6,5 Гц, CHjMj. 8,19 (2Н, м., Нга пи- ридиния); 8,6 (1Н, м.. Но пиридиния); 9,08 (2Н, ДеД., J 6,8 Гц, ,4Гц, Но пиридиния)о

Уф (HjO) , , нм: 206 ( 5230); 258 ( 3760).

М е т о д А. 1-(2-Меркаптоэтил)- пиридинийхлоридо

Водный раствор неочищенного 1-(2пы содержащей С1®, , 20 меркаптоэтил)пиридиний метансульфоната (9,4 г, 0,04 моль) сливают на верхнюю часть колонны (2,5x41 см) из Пер- мутита S-1 С1 . Колонна элюируется водой со скоростью 0,5 мл/мин. Соот- 25 ветствующие фрактщи соединяются.

,СР,80Р, явля- юрщхся промежуточньп«ш соединениями в синтезе производных карбапенема общей формулы

он

J

/

r;r -s-A-Ri

(II)

та (9,4 г, 0,04 моль) сливают на верхнюю часть колонны (2,5x41 см) из Пер- мутита S-1 С1 . Колонна элюируется водой со скоростью 0,5 мл/мин. Соот- 25 ветствующие фрактщи соединяются.

Лиофипизаиией получают желтоватый сироп ( г,100%), который используют на ,следующей стадии.

Н ЯМР (D,0) сГ, ч. на млн: 3,22

. . . ,J. .

30(2Н, м., CHjS); 4,88 (м., СН ); 8,18

(2Н, м., Нта пиридиния); 8,7 (1Н, м.,

где А и R, имеют указанные значения,Цр пиридиния); 9,0 (2Н, м.. Но пир ид иобладающих антибактериальной актив-{щд ностью. МетодБоВ предварительно охДель изобретения - разработка спо-„лажденньй (ледяная ванна) пиридин

соба получения четвертичных аминоал-(5,6 мл, 70 ммоль) добавляют хлоргидкилтиолов - новых промежуточных соеди-рат пиридина (4,05 г, 35 ммоль) и

нений в синтезе производных карбапене-сульфид этилена (2,1 мл, 35 ммоль).

ма, проявлякя. щх антибактериальноеСмесь нагревают до 65°С и перемешивадействие 40 мин, в результате чего получают

Пример 1 о Получение 1-(2-мер-двухфазную систему. Более легкую факаптозтил)пиридиний метансульфоната.зу удаляют Оставшееся масло промьшаВ суспензию пиридиний метансульфо-ют простым эфиром (5x10 мл) и обрабаната в пиридине, полученную при помо-тывают глубоким вакуумом. Получают

щи добавления по каплям метан(моно)- искомое соединение (90-100%), которое

сульфокислоты (1,95 мл, 0,03 моль)используют на cлeдy clщeй стадии. в пиридин (8,0 мл, 0,099 моль) при охлаждении, добавляют сульфид этилена (1,96 мл, 0,033 моль). Полученную смесь перемешивают при 55°С 16 ч и

.50

Пример 2о Получение 1-(2-мер- каптоэтил)-3,5-диметилпиридиний метансульфоната .

В суспензию 3,5-лютидиний метан.50

концентрируют при пониженном давлении сульфоната в 3,5-лютидине, полученную до густого сиропа, который смешивают при помощи добавления метан(моно)сульфокислоты (0,65 мл, 0,010 моль) в холодный 3,5-лютидин (2,51 мл, 0,022

с несколькими миллилитрами воды.Раствор сливают на верхнюю часть колонны (40x16 см) из (ы-бондапэка С-18, кото- моль), добавляют сульфид этилена рая злюируется водой.(0,655 мл, 0,011 моль). Полученную

Лиофилизацией соответствующих фрак- смесь перемешивают в атмосфере азота 1ШЙ получают ,5 г (91%) бесцветного при 55°С 24 ч, охлаждают до 23°С и сиропа.

разбавляют водой (5 мп) и простым

2600 (гшрокий, SH): 1635 (пиридини 1490, 1200 (сульфонат); 1068, 1060

1045, 791, 780,

Н ЯМР (ЛМСО - dfe) / ч. на млн:

2,32 (ЗН, с., СНзЗОэ-); 2,61, 2,7Q 2,73, 2,82 (1Н, В часть А,В систем

SH); 3,07 (2Н, м. с , 3,08 (2Н,т, J 6,5 Гц), CHjS (4,76) 2Н, т., J 6,5 Гц, CHjMj. 8,19 (2Н, м., Нга пи- ридиния); 8,6 (1Н, м.. Но пиридиния); 9,08 (2Н, ДеД., J 6,8 Гц, ,4Гц, Но пиридиния)о

Уф (HjO) , , нм: 206 ( 5230); 258 ( 3760).

М е т о д А. 1-(2-Меркаптоэтил)- пиридинийхлоридо

Водный раствор неочищенного 1-(2меркаптоэтил)пиридиний метансульфонамеркаптоэтил)пиридиний метансульфоната (9,4 г, 0,04 моль) сливают на верхнюю часть колонны (2,5x41 см) из Пер- мутита S-1 С1 . Колонна элюируется водой со скоростью 0,5 мл/мин. Соот- ветствующие фрактщи соединяются.

Лиофипизаиией получают желтоватый сироп ( г,100%), который используют на ,следующей стадии.

Н ЯМР (D,0) сГ, ч. на млн: 3,22

. . . ,J. .

(2Н, м., CHjS); 4,88 (м., СН ); 8,18

используют на cлeдy clщeй стадии.

Пример 2о Получение 1-(2-мер- каптоэтил)-3,5-диметилпиридиний метансульфоната .

В суспензию 3,5-лютидиний метансульфоната в 3,5-лютидине, полученную при помощи добавления метан(моно)сульфокислоты (0,65 мл, 0,010 моль) в холодный 3,5-лютидин (2,51 мл, 0,022

смесь перемешивают в атмосфере азо при 55°С 24 ч, охлаждают до 23°С и

разбавляют водой (5 мп) и простым

эфиром (5 мл), Органический слой отделяют, а водный раствор промывают простым эфиром (6x4 мл). Следы простого эфира удаляют под вакуумом, а раствор наносят на верхнюю часть колонны (2,5x6,0 см) из (и -бондапэка С-18о Колонна элюируется водой.

Лиофилизацией соответствукщих фракций получают бесцветный сиропю

(2,4 г, 91%).

ИК (пленка) л) „„ см ; 2520 (SH); 1628 (пиридиний); 1600, 1495, 1325, 1305, 1283, 1200 (сульфонат); 1040, 938, 765, 680. 15

Н ЯМР (ДМСО-di) (Г, ч.на млн: 2,31 (ЗН, с., CHjSO,-); 2,47 (6Н, с., CHj на пиридиний); 2,57, 2,66, 2,69, 2,78 (1Н, В часть системы, SH); 3,06 (2Н, м. Сс DjO добавкой (2Н, т., 20 J 6,5 Гц), CHjS); 4,65 (2Н, т J 6,5 Гц, CHjN); 8,34 (1Н, с, Нр .пиридиния); 8,79 (2Н, с.. Но пириди- ния) о

УФ (HjO)A, нм: 271 (&4860). 25

Вычислено,%: С 44,09, Н 6,66, N 5,14; S 23,54.

4H,0,S,-0,5 Н,0

Найдено, %: С 44,26, Н 6,49, N 5,17, S 24,18.30

Пример 3. Получение 3-окси- метш1-1-(2-меркаптоэтил)пиридиний трифторметансульфоната.

Трифторметан(моно)сульфокислоту (1,327 мл, 0,015 моль) добавляют по 35 каплям в 3-пиридинметанол (2,91 мл, 0,030 моль), а затем в смесь добавляют сульфид этилена (0,89 мл, 0,015 моль). Полученную в результате смесь нагревают (масляная ванна) до 40 50-70°С в атмосфере азота в течение 20 ч. Реакционную смесь затем переносят

помощи CHjClj концентрируют под вакуумом, а затем 45 наносят на колонну обращенно-фазовой хроматографии С ,, о Элюированием водой и выпариванием соответствующих фракций получают серо-желтое масло, которое подвергают хроматографии, в, per 50 зультате чего почти бесцветное масло о

После супки под вакуумом (PjOj) получают искомый продукт (4, 50 г, 94%) в виде вязкого масла.

в HjO (15 мл) и экстрагируют при

(5x5 мл). Водную фазу

5,01 (т., J 5,5 Гц, 2Н, N-CHj); 4.,93 (с., 2Н, -CHjOH); 4,43 (широкий с., 1Н, -ОН); 3,43-3,18 (м., 2Н, S-CHj); 2,34-2,10 (м., 1Н, SH).

Пример 4. Получение 4-окси- метил-1-(2-меркаптоэтил)пиридиний трифторметансульфоната,

В раствор 4-пиридинметанола (1,635 г, 0,015 моль) в 10 мл при в атмосфере азота по каплям добавляют Трифторметан(моно)сульфо- кислоту (1,327 мл, 0,015 моль). Желтовато-коричневое масло быстро отделяется. В эту смесь добавляют дополнительный эквивалент 4-пиридинметанола (1,635 г, 0,015 моль) и растворитель удаляют при пониженном давлении, в результате чего nojjy4ajoT масло. В это масло добавляют сульфид этилена (0,891 мл, 0,015 моль) и полученную в результате однородную смесь нагревают (масляная ванна) до примерно 3ч. Затем реакционную смесь переносят в 15 мл воды и водный раствор промьгеают при помощи (5x5 мл)о

После удаления остаточного органического растворителя под вакуумом водньй раствор сливают на колонну обращенно-фазовой хроматографии . В результате элюирования водой и последующего выпаривания соответствующих фракций получают масло, которое затем сушат под вакуумом над PjO. Получают искомый продукт (4,64 г, 97%) в виде бесцветного масла.

ИК (пленка) g„j, , 3455 (с., ОН); 2565 (очень широкий, SH).

Н ЯМР (d -ацетон) «, ч.на млн.: 9,07, 8,18 (ABq, J 6,8 Гц, 4Н, ароматический); 5,03 (с., 2Н, CHjOH); 4,96 (т., J 6,5 Гц, 2Н, N-CHj); 4,09 (широкий с., 1П, -ОН); 3,5-3,1 (м., 2Н, S-CHj,); 2,25 (широкий с., 1Н, -SH).

Пример 5. Получение 1-(2- меркаптоэтил)-2-метилпиридиний ме- тансульфоната.

В суспензию 2-метилпиридиний ме- тансульфоната в 2-метилпиридине, полученную в результате добавления метан (моно) сульфокислоты (0,65 мл.

0,010 моль) в холодный 2-метилпири- 55 дин (2,17 мл, 0,022 моль), добавляют 3450 (с,,, сульфид этилена (0,655 мл, 0,011 моль). ОН); 2560 (очень широкий, SH).Реакционную смесь перемешивают в ЯМР (d,-ацетон) сГ, ч. на млн:мосфере азота при 55°С 21 ч, охлажИК (пленка) i)

J

СМ ;

9,10-8,05 (м., 4Н, ароматический);

дают до 23°С и разбавляют водой

5,01 (т., J 5,5 Гц, 2Н, N-CHj); 4.,93 (с., 2Н, -CHjOH); 4,43 (широкий с., 1Н, -ОН); 3,43-3,18 (м., 2Н, S-CHj); 2,34-2,10 (м., 1Н, SH).

Пример 4. Получение 4-окси- метил-1-(2-меркаптоэтил)пиридиний трифторметансульфоната,

В раствор 4-пиридинметанола (1,635 г, 0,015 моль) в 10 мл при в атмосфере азота по каплям добавляют Трифторметан(моно)сульфо- кислоту (1,327 мл, 0,015 моль). Желтовато-коричневое масло быстро отделяется. В эту смесь добавляют дополнительный эквивалент 4-пиридинметанола (1,635 г, 0,015 моль) и растворитель удаляют при пониженном давлении в результате чего nojjy4ajoT масло. В это масло добавляют сульфид этилена (0,891 мл, 0,015 моль) и полученную в результате однородную смесь нагревают (масляная ванна) до примерно 3ч. Затем реакционную смесь переносят в 15 мл воды и водный раствор промьгеают при помощи (5x5 мл)о

После удаления остаточного органического растворителя под вакуумом водньй раствор сливают на колонну обращенно-фазовой хроматографии . В результате элюирования водой и последующего выпаривания соответствующих фракций получают масло, которое затем сушат под вакуумом над PjO. Получают искомый продукт (4,64 г, 97%) в виде бесцветного масла.

ИК (пленка) g„j, , 3455 (с., ОН); 2565 (очень широкий, SH).

Н ЯМР (d -ацетон) «, ч.на млн.: 9,07, 8,18 (ABq, J 6,8 Гц, 4Н, ароматический); 5,03 (с., 2Н, CHjOH); 4,96 (т., J 6,5 Гц, 2Н, N-CHj); 4,09 (широкий с., 1П, -ОН); 3,5-3,1 (м., 2Н, S-CHj,); 2,25 (широкий с., 1Н, -SH).

Пример 5. Получение 1-(2- меркаптоэтил)-2-метилпиридиний ме- тансульфоната.

В суспензию 2-метилпиридиний ме- тансульфоната в 2-метилпиридине, полученную в результате добавления метан (моно) сульфокислоты (0,65 мл.

дают до 23°С и разбавляют водой

5144

Водньй раствор промьшают про(5 мл)

стым эфиром (6x4 мл), обрабатьшают под вакуумом с целью удаления следов органических растворителей и сливают на верхнюю часть колонны (2,5x10,0 см) из |U-бондапэка С-18. Колонну элюиру- ют водой и соответствукяцие фракции подвергают лиофилизации.

4-Меркаптопиридин (5,55 г, 50,0 ммоль, Элдрич) растворяют в кипящем абсолютном EtOH (50 мл). Не- растворимьй материал удаляют филь-р ра- цией через целит. Фильтрат нагревают с целью повторного растворения.

Получают 2,13 г (85%) искомого со-ю Когда он нагревается до 50°С, в него

единения о

ИК (пленка) , см ; 2520 (SH); 1623 (пиридиний); 1574, 1512,4485, 1412, 1195 (сульфонат); 1038.

одной порцией добавляют метил иодид (3,17 мл, 51,0 ммоль; Элдрич). Смесь охлаждают с целью кристаллизации. В результате фильтрации твердого ве Н ЯМР (ДМСО-dt+ D20) с/, ч.на млн: 15 щества получают 6,77 г (26,7 ммоль,

53,5%) искомого соединения в виде иодгидрата.

Н ЯМР (DjO) с/, ч. на млн: 2,70 (ЗН, с., -ЗСНз); 7,65-7,77-8,35-8,48 (4Н, типА,,В,, ароматический HS).

2,37 (ЗН, с., СНзЗО,- ); 2,83 (ЗН, с., СНз пиридиния), 3,09 (2Н, J 6,9 Гц, CHjS); 4,71 (2Н, т., J 6,9 Гц, CHgN ); 7,93 (2Н, м., Нт пиридиния); 8,44 (1Н, м, Нр пиридиния); 8,89 (1Н, м.. Но пиридиния).

УФ () 266 (Е 3550) нм.

Пример 6. Получение 1-(2- меркаптоэтихг)-4-метш1пирилиний метан- сульфоната,

В суспензию 4-пиколиний метансуль- фоната в 4-пиколине, полученную при помощи добавления метан(моно)сульфо- кислоты (0,65 мл, 0,010 моль) в 4- пиколин (2,14 мл, 0,022 моль), при охлаждении добавляют сульфид этилена (0,655 мл, 0,011 моль) Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при 55°С 24 ч, охлаждают до 23°С и разбавляют водой (5 мл) и простым эфиром (10 мл). Органический слой отделяют, а водный слой промьюают простым эфиром (5x5 мл) и наносят на верхнюю часть колонны (2,5x10 см) из fx-бондапэка С-18 после предварительного удаления при пониженном давлении следов простого эфира.

В результате элюирования смесью из 15% ацетонитрила и 85% воды колон20

ИК (нуйол) -J,

1615, 1585

MdHC

(ароматический); 780.

УФ () А„ , нм:227 ( 2,02х х10); 298 ( &1,64х10 )о

25 Иодгидрат (6,33 г, 25,0 ммоль)

растворяют в HjO (40 мл), а нерастворимый материал удаляют и промывают водой (10 мл)о В фильтрат добавляют при таблетку NaOH (5 г) и экст30 рагируют при помощи (3x25 мл), насьнцая водный слой хлористым натри- емо Соединенные органические экстракты промьюают соляным раствором (х2), сушат (MgSO,f) и выпаривают.

35 Получают 2,92 г (23,4 ммоль, 50%) искомого соединения в виде масла.

Н ЯМР (CDClj) с/, ч.на млн: 2,48 (ЗН, с., -SCHj); 7,03-7,13-8,38-8,48 (4Н, тип AjBj, ароматический -HS).

40 ИК (пленка) „„ус м ; 1580; 800.

Пример 8. Получение 1-(2- меркаптоэтил)-3-метоксипиридиний ме- тансульфоната.

В предварительно охлажденный

ны получают после лиофилизации соответ-45 () 3-метоксипиридин (698 мг, ствуюпщх фракций бесцветньй сироп6,4 ммоль) по каплям добавляют ме(2,66 г, 100%).тан(моно)сульфокислоту (0,216 мл,

3,05 ммоль) и сульфид этилена (0,19 мл, 3,2 ммоль). Затем смесь нагревают до 50

ИК (пленка) д, , 2500 (SH); 1640 (пиридиний); 1572, 1520, 1478, 1200 (сульфонат); 1040, 833 и 768.

Н ЯМР (flMCO-d) cf, ч„ на млн:

2,31 (ЗН, с..

СНз 3

)j 2,62 (с., СН,

пиридиния); 2,2-2,9 (4Н, SH, СН пиридиния); 3,04 (2Н, м., CH,S) 4,68 (2Н, т., J 6,4 Гц, CH,N); 8,01 (2Н, д., J 6,6 Гц Нт пиридиния); 8,89 (2Н, д.,J 6,6 Гц,Но пиридиния)

УФ (HjO)AMa4c им- 256 ( 4100); 221 ( 7544).

55

и вьздерживают при этой температуре в течение 18 ч, охлаждают до 20°С, разбавляют водой (10 мл) и промьгаают простым эфиром (3x10 мл). Водную фазу обрабатывают под глубоким вакуумом в течение 15 мин, а затем сливают на обращенно-фазовую хроматогра(}ическую

колонну С

18

Соединение элюируют водой. Соответствующие фракщш соединяют и выпаривают под глубоким вакуумом.

Пример 7. Получение 4-метил- тиопиридина.

4-Меркаптопиридин (5,55 г, 50,0 ммоль, Элдрич) растворяют в кипящем абсолютном EtOH (50 мл). Не- растворимьй материал удаляют филь-р ра- цией через целит. Фильтрат нагревают с целью повторного растворения.

Когда он нагревается до 50°С, в него

одной порцией добавляют метил иодид (3,17 мл, 51,0 ммоль; Элдрич). Смесь охлаждают с целью кристаллизации. В результате фильтрации твердого вещества получают 6,77 г (26,7 ммоль,

ИК (нуйол) -J,

1615, 1585

MdHC

(ароматический); 780.

УФ () А„ , нм:227 ( 2,02х х10); 298 ( &1,64х10 )о

Иодгидрат (6,33 г, 25,0 ммоль)

растворяют в HjO (40 мл), а нерастворимый материал удаляют и промывают водой (10 мл)о В фильтрат добавляют при таблетку NaOH (5 г) и экстрагируют при помощи (3x25 мл), насьнцая водный слой хлористым натри- емо Соединенные органические экстракты промьюают соляным раствором (х2), сушат (MgSO,f) и выпаривают.

Получают 2,92 г (23,4 ммоль, 50%) искомого соединения в виде масла.

Н ЯМР (CDClj) с/, ч.на млн: 2,48 (ЗН, с., -SCHj); 7,03-7,13-8,38-8,48 (4Н, тип AjBj, ароматический -HS).

ИК (пленка) „„ус м ; 1580; 800.

3,05 ммоль) и сульфид этилена (0,19 мл, 3,2 ммоль). Затем смесь нагревают до

и вьздерживают при этой температуре в течение 18 ч, охлаждают до 20°С, разбавляют водой (10 мл) и промьгаают простым эфиром (3x10 мл). Водную фазу обрабатывают под глубоким вакуумом в течение 15 мин, а затем сливают на обращенно-фазовую хроматогра(}ическую

колонну С

18

Соединение элюируют водой. Соответствующие фракщш соединяют и выпаривают под глубоким вакуумом.

Получают искомьй тиоп (61,6 мг, 76,3%).

ИК (CH2Clj)N)««., , см- ; 2550 (очень широкий, SH); 1620, 1600, 1585 (м., ароматический).

Н ЯМР (ЛМСО-d) of, ч. на млн: 8,90-7,90 (4Н, м., ароматический С-Н 4,72 (2Н, То, J 6,6 Гц, CHjN- ); 4,01 (ЗН, с., OCHj)| 3,6-3,0 (м., скрытый CHjS); 2,66 (1Н, ДоД,, J 9,5 Гц, J 7,5 Гц, SH); 2,31 (ЗН, Со, CHjSO -).

Пример 9. Получение 3-метип тио-1-(2-меркаптоэтнл)пиридиний хло- рида.

В раствор 3-метилтиопиридина (2,00 г, 0,016 моль) в 10 МП простог эфира добавляют 15 мл 1 и. раствора НС1 и смесь помещают на вибратор Водную фазу отделяют, промывают 10 мл простого эфира и затем выпаривают. Остаточный хлоргидрат затем сушат под вакуумом (PjO), в результате чего получают белое твер- дое вещество. В твердый хлоргидрат добавляют 3-метилтиопиридин (1,88 г, 0,015 моль) и сульфид этилена (0,89мл, 0,015 моль). Полученную смесь нагревают (масляная ванна) до 55-65°С в атмосфере азота в течение 15ч. В результате получают слегка мутную маслянистую жидкость, которую переносят в 125 мл воды и затем промывают при помощи CHjClj. Водный раствор концен рируют до примерно 25 мп. В него добавляют несколько капель ацетонитри- ла для гомогенизации смеси.Полученный водный раствор наносят на обращенно- фазовую хроматографическую колонну C,j . Элюированием водой и последу- клцим выпариванием соответствующих фракций получают искомьй продукт (2,66 г, 80%) в виде серо-желтого вязкого масла.,

ИК (пленка). 2410 (широкий, -SH) см- о

Н ЯМР (а -ДМСО + DjO) (, ч.на млн: 8,88-7,88 (м., 4Н, ароматический); 4,70 (т., J 6,5 Гц, 2Н, jN-CHj); 3,08 (асимметричный, То, J 6,5 Гц, 2Н, S-CH,,); 2,64 (с., ЗН S-Me).

Пример 10. Получение 1-(2- меркаптоэтил)-2,6-диметилпиридиний метансульфоната.

Смесь 2,6-диметилпиридина (19,2мл 0,165 моль) и метан(моно)сульфокислоты (3,27 МП, 0,050 моль) перемешивают в течение 15 мин, подвергают взаимодействию с этиленсульфидом (4,17 мл, 0,070 моль) и перемешивают при 100°С в атмосфере азота. После охлаждения до 25 С реак1;ионную смесь разбавляют простым эфиром (45 мл) и водой (30мл) Два слоя разделяют. Органический слой экстрагируют водой (2x5 мл). Водные слои соединяют, фильтруют через про- , кладку целита, промьгеают простым эфиром (2x15 мл), обрабатывают под вакуумом с целью удаления следов органических растворителей и сливают на верхнюю часть колонны (3,0x12 см) и р-бондапэка С-18,, В результате элю- ирования смесью 3% ацетонитрила и 97% воды получают после лиофилизации соответствующих фракций 2,5 г неочищенного искомого соединения в виде сиропа, который подвергают очистке при помощи жидкостной хроматографии высокого давления ((U -бондапэк С-18), в результате чего получают 0,90 г (7%) искомого соединения.

ИК (пленка),)

, см- : 2520 (SH);

1640 и 1625 (пиридиний); 1585, 1490, 1200 (сульфонат)о

Н ЯМР (AMCO-d(,-«- DjO) сС, ч.на млн: 2,36 (ЗН, с., CHjSOj- ); 4,62 (2Н, м., CHjN); 7,74 (2Н, Мо, Нт пиридиния); 8,24 (1Н, м., Нр пиридиния).

УФ (Н,0)Х„,,с 272 ( 4080) нм.

Пример 11 о Получение 2-ме- тилтио-3-метил-1-(2-меркаптоэтил)ими- дазолий трифторметансульфоната.

Трифторметан(моно)сульфокислоту (1,38 мл, 0,015 моль) добавляют по каплям в 2-метилтио-1-метилимидазол (4,0 г, 0,03 моль) при 0°С в атмосфере азота. Затем добавляют сульфид этилена (0,9 мп, 0,015 моль) и смесь нагревают до 55°С в атмосфере азота и вьздерживают при этих условиях в течение 24 ч Реакционную смесь растирают в порошок с простым эфиром (хЗ), а остаток переносят в ацетон, фильтруют и вьтаривают. В результате получают продукт (4,2 г, 82%) в виде полукристаллического твердого вещества, который используют без последующей очистки.

ИК (пленка) i) 2550 (очень широкий, SH)

Н ЯМР (d -ацетон) cf, ч.на млн: 7,97 (С,-2Н), 4,66 (т., J 7 Гц, 2Н, метилен); 4,17 (с., ЗН, N-Me); 3,20 (gm, J 7 Гц, J 9 Гц, 2Н,

5144207210

метилен); 2,72 (с., ЗН, S-Me); 2, ЯМР (ДМСО-dg) ,f , ч. на млн: 1,35

(д., J 6,8 Гц, ЗН, CHjCHS); 2,30

(с., ЗН, СН,80з ),2,90 (д., Л 8,5Гц, 5 1Н, SH); 3,2-3,7 (м., CHSH); 4,52 (д.д., Jf-eM 12,9 Гц, J 8,4 Гц,

вают (масляная ванна) до бО-бЗ С в атмосфере азота, в.течение 2ч. Добавляют еще один эквивалент сульфида этилена (0,89 мл, 0,015 моль) и нагревание продолжают при 55-65 С в

(т„, J 9 Гц, 1Н, -SH).

П р и м е р 12. Получение 3-ами- но-1-(2-меркаптоэтш1)пиридиний хлориДЗо

3-Аминопиридин (1,50 г, 0,016 моль) CHCH.jN ) ; 4,87 (д.д., Лгем 12,9 Гц, помещают в 15 мл 1н, метаноловогоJ 6,0 Гц, ); 8,0-8,4 (м.-,

раствора НС1. Полученный раствор вы-2Н, Нт циридиния); 8,5-8,8 (м., 1Н,

паривают, в результате чего получают ю Нр пиридиния); 9,04 (д.д., J 1,4 Гц, хлоргидрат в виде масла В это маслоJ 6,7 Гц, 2Н, Но пиридиния).,

добавляют 3-аминопиридин (1,32 г,УФ (Н,,0)л„якс , нм: 208 ( 5267);

0,015 моль) и сульфид этилена (0,89 мл, 259 (3338),

0,015 моль). Полученную смесь нагре-Вьиислено, %:С37,38;Н6,71;

15 N 4,91; S 22,47. Cj H,,NO., Sj. 2Н О

Найдено, %: С 37,49; Н 6,85; N 4,86; S 22,-09.

Получают также dl-1-(2-MepKanTo- течение 65 ч. Реакционную смесь про- 20 1-метилэтил)пиридиний метансульфонат мывают CHgClg, а затем переносят в(0,82 г, 11%) в виде бесцветного сиводу (25 мл)с Водный раствор наносятропа

на обращенно-фазовую хроматографичес-ИК (пленка) V, , : 2500

кую колонну и элюируют водой,(SH); 1628 (пиридиний); 1180 (сульфоВьтдриванием соответствующих фрак- 25 нат); 1033 (сульфонат). 1ДНЙ получают искомьй продукт (1,26 г, В ЯМР (ДМСО-ё) f , ч. на млн:

44%) в виде бесцветного вязкого масла. 1,69 (д., J 6,8 Гц, ЗН, CHjCHN);

ИК (пленка) V„„КС 3180 (NH) см .2,31 (с., ЗН, ); 3,0-3,3 (м.,

Н ЯМР (d -ДМСО) с/ , чона млн:2Н, ); 4,2-5,2 (м., 1Н, CHN);

8,19-7,59 (м., 4Н, ароматический); 30 8,0-8,4 (м., 2Н, Нт пиридиния); 4,59 (т., J 6,2 Гц, 2Н, N-CH);8,5-8,8 (м., 1Н, Нр пиридиния); 9,03,5 (широкий с., 2Н, -NHj); 3,20-2,77 (м., ЗН).

Пример 13 о Получение dl-1- (2-меркапто-2-метилэтил)пиридиний метансуль4)оната, dl-1-(2-MepKanTo-1- метилэтил)11иридиний метансульфоната. Метан(моно)сульфокислоту (1,95 мл, 0,030 моль) медленно добавляют в холодный пиридин (7,83 мл, 0,097 моль) . 40 Полученную в результате смесь перемешивают при 40°С в течение 15 мин, обрабатьшают dl-пpoпшIeнcyльфидoм (2,59 мл, 0,033 моль) и перемешивают

при 60°С в атмосфере азота в течение 45 моль) добавляют по каплям в 90 ч. Пиридин удаляет под вакуумом;пиридин (2,.42 мп, 0,03 моль) при охостаток смешивают с водой и подвер-лаждении. Смесь перемешивают в атгают очистке при помощи хроматогра-мосфере азота 10 мин, обрабатьшают

фии (:1кидкостная хроматография высо-dl-циклогексенсульфидом (1,377 г,

кого давления, бондапэк ,С-18). Соот- 50 чистота 85%, 0,0102 моль) и переме- ветствуюрще фракции соединяют и под-шивают при 72°С в течение 25 ч. Извергают лиофилизации, в результатебыток пиридина удаляют под вакуумом,

чего получают dl-1-(2 -MepKanTO-2-а следы отгоняют, с использованием

метилэтип)пиридиний метансульфонатводыо Остаток смешивают с водой и

(1,14 г, 15%) в виде бесцветного си- 55 подвергают хроматографии через ко- лонну из бондапэка С-18 (5x13 см)

ИК (пленка) макс см ; 2520 (SH); с использованием 0-2% ацетонитрила 1640 (пиридиний); 1180 (с., СН, SO,) ; в воде в качестве элюирующего раст- 1040 (CHjSOj ). ворителяо

9,2 (мо, 2Н, Но пиридиния).

,„,, , нм; 209 (Е 4987);

У (HjO),

258 (Б 3838). 35 Вычислено, %: С 39,11; 6,56; N 5,07„

CgH jNOjS - 1,5 HjO

Найдено, %: С 39,13; И 5,92; N 5,20.

Пример 14. Получение dl-1- (2-меркапто-1-циклогексил)2-меркап- то-1-циклогексил)пиридиний метансульфоната о

Метан(моно)сульфокислоту (0,65 мл.

(д., J 6,8 Гц, ЗН, CHjCHS); 2,30

(с., ЗН, СН,80з ),2,90 (д., Л 8,5Гц, 1Н, SH); 3,2-3,7 (м., CHSH); 4,52 (д.д., Jf-eM 12,9 Гц, J 8,4 Гц,

CHCH.jN ) ; 4,87 (д.д., Лгем 12,9 Гц, J 6,0 Гц, ); 8,0-8,4 (м.-,

8,0-8,4 (м., 2Н, Нт пиридиния); 8,5-8,8 (м., 1Н, Нр пиридиния); 9,0

9,2 (мо, 2Н, Но пиридиния).

,„,, , нм; 209 (Е 4987);

У (HjO),

258 (Б 3838). Вычислено, %: С 39,11; 6,56; N 5,07„

CgH jNOjS - 1,5 HjO

Найдено, %: С 39,13; И 5,92; N 5,20.

Пример 14. Получение dl-1- (2-меркапто-1-циклогексил)2-меркап- то-1-циклогексил)пиридиний метансульфоната о

Метан(моно)сульфокислоту (0,65 мл.

После лиофилизации получают бесцветный сироп (1,57 г, 53%).

ИК (пленка) л)„„КС , 2500 (SH) 1625 (пиридиний); 1190 ().

Н ЯМР (AMCO-dfc) rf-, ч.на млн: 1,2 2,5 (м., 8Н, Н циклогексила); (с., ЗН, CHjSO,-); 2,82 (д., J , 9,8 Гц, SH); 3,0-3,5 (м., 1Н, CHSH 4,2-4,9 (м., 1Н, CHN); 8,0-8,3 (м., 2Н, Нт пиридиния); 8,4-8,8 (м., 1Н, Нр пиридиния); 8,9-9,3 (м., 2Н, Но пиридиния),

УФ (Н20) , нм: 214 (Е 5365); 258 (Е 3500),

Вычислено, %: С 46,88; Н 6,88; N 4i56.

C.

Найдено, %: С 46,61; Н 6,46; N 4,65.

Пример 16. Получение N-ме- тил-N-(2-мepкaптoэтил)тиоморфолиний метансульфоната о

В предварительно охлажденный (ледяная ванна) N-мeтшIтиoмopфoлйн (5,00 г, 42,7 ммоль) добавляют метан (моно)сульфокислоту (1,47 МП, 20,5 ммоль) и сульфид этилена (1,30 мл, 21,4 ммоль). Смесь нагревают до 65°С и поддерживают эту температуру в течение 24 ч о Смесь разбавляют водой (25 мл). Водный раство промьтают диэтиловым простым эфиром (3x25 мл), обрабатьгоают под вакуумо- мом и сливают на колонну обращенно- фазовой хроматографии из силикагеляо Соединение элюируют водой. Соответ- ; ствуюпше фракции собирают и выпаривают, в результате чего получают тиол в виде масла (4,80 г, ,8.6%).

ИК (пленка) 2550 (очень широкий, SH) см Л

и ЯМР (ДМСО-d) с/ , ч.на мпн: 3,25-2,93 (6Н, м., CHjN®); 3,32 (ЗН, Со, CH,N®); 3,20-2,65 (7Н, м., ,

SH), 2,32 (ЗН, с., CHjSGj).

Пример 17. Получение 1-мети 1-(2-меркаптоэтил)морфолиний трифтор метансульфоната,

В N-метилморфолин (3,29 мп,

0,030 моль) добавляют по каплям три- фторметан(моно)сульфокислоту (1,327 м 0,015 моль) при , а затем сульфид этилена (0,89 мл, 0,015 моль) Полученньй в результате желто-корич- невый раствор нагревают (масляная ванна) до 50-60°С в атмосфере азота и выдерживают при этих условиях в течение 18 ч.„ Летучие материалы зате

удаляются под вакуумом, а полученное остаточное масло переносят в 10 ,мл воды. Водный раствор промьгоают простым диэтиловым эфиром (3x5 мл). Затем остаточный органический растворитель удаляют под вакуумом. Полученный в результате водный раствор наносят на колонну обращенно-фазовой хроматографии , которую затем элюируют водой, смесью 5% ацетонитрилаи воды и смесью 10% ацетонитрипа и воды. В результате вьтаривания соответствующих фракций получают белое твердое

вещество, которое сушат под вакуумом

(р,ор.

Получают искомый продукт (1,92 г, 41%).

ИК (КВг);,2560 (-SH) см- .

Н ЯМР .(d -ацетон) сГ, ч. на млн:

4,25-3,6 (м„, 8Н); 3,49 (с., ЗН, N-Me); 3,35-2,7 (м., 5Н),

Пример 18. А. Пара-нитробен- зил-(PNB)-3-С2(1-пиридиний)этилтио 6 fl( - С1 - (R) -оксиэтип -7-оксо -1 -аза- бицикло(3,2.0)гепт-2-ен-карбоксштат хлорид.

Раствор PNB 6с/ (К)-оксиэтил - ,3,7-диоксо-1 -азабитр кло (3.2.0) гептан2-карбоксш1ата (6,09 г, 17,5 ммоль) в ацетонитриле (20 мп) охлаждают до +5 С в атмосфере азота и обрабатывают последовательно диизопропнлэтилами- ном (3,65 мл, 21,0 ммоль) и дифенилхлорфосфатом (4,34 мл, 21,0 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают в течение 30 мин при 5 С, охлаждают до -5 С и обрабатывают последовательно раствором неочищенного

1-(2-меркаптоэтил)пиридиний хлорида (4,3 г, 24 ммоль) в N,N-диметилформа- миде (1,0 мп) и по каплям диизопро- пипэтипамином (3,65 мл, 21,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при

температуре 0°С в течение 1 ч, охлаж- дают до -30°С и перемешивают еще в течение 15 мин. Твердое вещество отделяют фипьтра цией и промывают холодным (-30°С) ацетонитрилом. Получают искомое соединение (5,77 г, 65%).

ИК (нуйол) 1),акс . см ; 330 (ОН), 1775 ( р-лактама); 160 ( PNB сложного эфира), 1630 (пиридиний), 1605 (фенил-PNB сложного эфира), 1515 (NOj), 1335 (NO.J).

Н ЯМР OlMCO-d) с/ , ч.на мпн: 1,17 (ЗН, д., J 6,1 Гц, CHjCHOH); , 3,2-3,75 (5Н, Н-4, Н-6, ); 3,75- 4,5 (2Н, Н-5, ); 4,92 (2Н,

гаирокий То, J 6,5 Гц, CHjN ); 5,18 (1Н, д., J 4,9 Гц, ОН); 5,37 (центр ABq, Ja,t 14,2 Гц, СН, в РЫВ); 7,69 (2Н, л., J 8,7 Гц, Но в PNB) ; 8,24 (д., Л 8,7 Гц, Нга в PNB); 8,0-8,4 (4Н, Нга в PNB, Km пиридиния); 8,66 (1Н, м., Нр пиридиния); 9,17 (2Н, широкий. До, J 5,5 Гц, Но пи- ридигтя)

Фильтрат и промывочную жидкость соединяют и разбавляют простым эфиром (150 мл)о Верхний слой деканти- |руется, а смолу растворяют в воде (40 мл), содержащей достаточное коли- честно ацетокитрила для того, чтобы получить раствор, который сливается на верхнюю часть колонны (3x10 см) из f -бондапэка С-18. Затем колонну элюируют смесью из 10% ацетонитрнла и 90% воды (150 мл) и смесью из 50% ацетонитрила и 50% воды (100 мл), Соответствуюпще фракции соединяют и лиофилизуют после удаления под вакуумом ацетонитрила,

Получают желтоватьй порошок.

ЯМР-спектр порошка указывает на присутствие искомого соединения, смешанного с некоторым количеством PNB (1-пиридиний)этилтио -6 0 - С1 (Ю-оксиэтил -7-оксо-1-азабицикло (3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилат дифе- нилфосфата (2:1), Порошок растворяют в воде (в минимальном количестве) и пропускают через колонну (1,5x21 см) из пермутита S-1Cl с водой, Лиофили- за1щей соответствуювщх фракций получают 1,8 г (20%) искомого соединения ,.

В. PNB 3-С2-(1-птфВдиний)этил- тир 176 с( - С1 - (R) - оксоэтш1 }-7, -оксо-1 - азабйцикло (3.2.0) гепт-2-ен-2-карбо - ксилат дифенилфосфат.

Раствор PNB 6 (R)oкcиэтилj- 3,7-диoкco-1-aзaбициклo (3,2.0)гептан- 2-карбоксилата (0,174 г, 0,50 ммоль) в адетонитриле (2 мл) охлаждают до 0°С в атмосфере азота и обрабатьшают последовательно диизопропилэтилами- ном (0,105 мл, 0,60 ммоль) и дифенил- хлорфосфатом (0,124 мл, 0,60 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивают в течение 30 мин при и обрабатывают последовательно раствором 1-(2-меркаптоэтил)пиридиний ме- тансульфоната (0,170 г, 0,72 ммоль) в ацетонитриле (0,6 мл) и диизопро- пилэтиламином (0,105 мл, 0,60 ммопь), Реакционную смесь перемешивают при

0°С в течение 15 мин, разбавляют холодной (0°С) водой (7 мл) и сливают на верхнюю часть колонны (1,5x6,4 см из /wi-бондапзка С-18о Колонна элюиру ется смесью ацетонитрила (25% - 50%) в воде (75%-50%)о Соответствующие фракции соединяют и лиофилиззгют после удаления под вакуумом ацетонитрила

Получают желтоватый порошок 0,33 г (92%),

ИК (КВг) s)« , см- : 3600-3000 (ОН); 1765 ( | -лактама); 1690 ( PNB сложного эфира); 1625 (пи- ридиний); 1585 (фенил); 1510 (N0); 1330 (NOj); 885 (N0).

.Н ЯМ (дасо-dt) /, ч „на млн: 1,16 (ЗН, д,, J 6,2 Гц, СН,СНОН); 4,87

(2Н, широкий т., J 6,6 Гц, CHjS); 5,37 (центр ABq, J,, t, 14,3 Гц, СН в P.NB); 6,7-7,5 (фенил); 7,68 (д., J 8,8 Гц, Но в PNB); 8,23 (д,, J 8,8 Гц, Нш в PNB); 8,0-8,3 (м,. Ига пиридииия); 8,4-8,8 (1Н, Нр пиридиния); 9,09 (2Н, д,д,, J 6,7 Гц, J 1,3 Гц, Но пиридиния).

В, (1-пиридиний)этилтио1-6 с|( П-(R)-оксиэтилJ-7-OKCO-1-азабицикло (3„2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат.

Метод АО В раствор PNB (1ПИрИДИНИЙ) ЭТНЛТИО -6е/-{1 (Ю -ОКСИ- этил J-7-OKCO-1-азабйцикло(3,2,0)гепт 2-ен-карбоксилат дифенилфосфата (0,16 г, 0,22 ммоль) в мокром тет- рагидрофуране (10 мл) добавляют простой эфир (10 мл), буфер с рН 7,4, калиевый фосфатный буфер моноосновного гидрата окиси натрия с рН 7,4 (16 мл, 0,05 м) и 10%-ный палладий на древесном угле (0,16 г). Полученную смесь гидрогенизуют при давлении 2,812 кг/см в течение 1 ч при . Две фазы разделяются о Органическую фазу экстрагируют водой (2x3 мл). Воднь1е растворы соединяют, промывают простым эфиром (2x10 мл) и сливают на верхнюю часть колонны (1,5x6,2 см из f -бондапэка С-18 после удаления под вакуумом следов органических растворителей. Элюированием колонны водой получают после лиофилизации соответствующих фракций желтоватый порошок (0,062 г, 84%).

ИК (КВг) А) , см- ; 3700-3000

(ОН); 1755 (СО ,-лактама); 1630 (пи ридиний), 1590 (карбоксилат),

10

Ml ЯМР (1)0) с/ , ч.на млн: 1,22 (ЗН, д., J 6, Гц, CHjCHOH), 2,92 (до, Л 9,1 Гц, Н-4), 2,97 (д., J 9,1 Гц, Н-4); 3,20 (д.д., J 2,5 Гц, Л 6,1 Гц, Н-6), 3,44 (т., Л 6,0 Гц, CH,S), 3,93 (д.д., J 9,1 Гц, J 2,5 Гц, Н-5), 4,82 (т., Л 6,0 Гц, CHjN); 8,04 (м., Нт пиридиния); 8,5 (м., Нр пириди- ния), 8,82 (д.д., Л 3,2 Гц, Л 1,1 Гц, Но пиридиния).

УФ () „„,, , им: 259 (5800); 296 (Е 7030).

t ,/ 13,5 ч (измеряют при концентрации в фосфатном буфере с рН 7,4 при 36,8°С)„

Б. В раствор хлорида PNB 3-12-(1-пиридиний) этилтио -6 о -t1- (R)-oкcиэтил -7-oкco-1-aзaбициклo- (3„2oO)гeпт-2-eн-2-кapбoкcнпaтa (5,77 г, 11,4 ммоль) в калиевом фосфатном буфере моноосновного гидрата окиси натрия (170 мл, 0,2 М, рН7,22), добавляют тетрагидрофуран (30 мл) , 25 простой эфир (30 мл) и 10%-ный палладий на древесном угле (5,7 г). Полученную смесь гидрогенизуют при 22°С при добавлении 2,812 кг/см в течефат (0,373 Г , 1,8 ммоль). Реакционную смесь пр.реметпивают в течение 30 мин и обрабатывают раствором g 1-(2-меркаптоэтил)-3,5-диметш1Пири- диний метансульфоната (0,493 г, 1,87 ммоль) в ацетонитриле (1,9 мл) а затем диизопропилэтиламином (0,314 мл, 1,8 ммоль)о Реакционную смесь перемешивают при О С в течение 1 ч, разбавляют холодной (0°С)

водой (26 мл) и сливают на верхнюю часть колонны (7,0x3,5 см) из -бо дапэка С-19. Элюированием колонны 15 смесью (25-50%) ацетонитрила и (75- 50%) воды после лиофилизаЦии соотве ствуюгях фрактдий получают 1,01 г (90% искомого соединения в виде жел товатого порошка о

20

ИК (КВг) V , см : 3700-3100 (ОН); 1 778 ( / -лактама) ; 1700 ( PNB сложного эфира); 1635 (пи- ридиний); 1595 (фенил); 1521 (N0); 1335 (NOj); 895 (N0,).

Н ЯМР (ЛМСО-d) ( , ЧоНа млн: 1,16 (ЗН, д., Л 6,1 Гц, СН,СНОН); 2,43 (с., CHj на пиридиний); 4,75 (2Н, м., CHjN ); 5,38 (центр ABq, Ла,ь Гц, CHj в PNB); 6,6-7,5

ние 1 ч и фильтруют на прокладке це-. 30 (10Н, м., фенил); 7,70 (2Н, д., Л

лита. Прокладку промьшают водой (2x15 мл). Фильтрат и промывочную жидкость соединяют и разбавляют простым эфиром (100 мл). Водную фазу отделяют, промьтают простым эфиром (3x100 мл) и сливают на верхнюю част колонны (4,5x20 см) из ju-бондапэка С-18 после удаления под вакуумом всех органических растворителей. Элюированием колонны водой, а затем смесью 1%-ного ацетонитрила в воде получают после лиофнлизаи и соответствующих фракций 2,48 г (65%) искомого соединения в виде желтоватого порогака. Аналитические данные иденти ны приведенным для соединения, полученного методом А.

Пример 19. А. PNB 3- 2-t1- (3,5-диметилпиридиний) этилтио 1-6о/ - 1-(К)-оксиэтил -7-оксо-1-азабицик- ло(3 о 2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат ди- фенилфосфат.

В холодный (0°С) раствор PNB 6 о( - С1-(К)-оксиэтилЗ-3,7-диоксо-1-азаби- цикло(3.2.0)гептан-2-карбоксш1ата (0,523 г, 1,50 ммоль) в ацетонитриле (6,0 мл) в атмосфере азота добавляют диизопропилэтиламин (0,314 мл, 1,8 ммоль), а затем дифенилхлорфос

72 6

фат (0,373 Г , 1,8 ммоль). Реакционную смесь пр.реметпивают в течение 30 мин и обрабатывают раствором 1-(2-меркаптоэтил)-3,5-диметш1Пири- диний метансульфоната (0,493 г, 1,87 ммоль) в ацетонитриле (1,9 мл), а затем диизопропилэтиламином (0,314 мл, 1,8 ммоль)о Реакционную смесь перемешивают при О С в течение 1 ч, разбавляют холодной (0°С)

водой (26 мл) и сливают на верхнюю часть колонны (7,0x3,5 см) из -бон- дапэка С-19. Элюированием колонны смесью (25-50%) ацетонитрила и (75- 50%) воды после лиофилизаЦии соответ- ствуюгях фрактдий получают 1,01 г (90% искомого соединения в виде желтоватого порошка о

ИК (КВг) V , см : 3700-3100 (ОН); 1 778 ( / -лактама) ; 1700 ( PNB сложного эфира); 1635 (пи- ридиний); 1595 (фенил); 1521 (N0); 1335 (NOj); 895 (N0,).

Н ЯМР (ЛМСО-d) ( , ЧоНа млн: 1,16 (ЗН, д., Л 6,1 Гц, СН,СНОН); 2,43 (с., CHj на пиридиний); 4,75 (2Н, м., CHjN ); 5,38 (центр ABq, Ла,ь Гц, CHj в PNB); 6,6-7,5

(10Н, м., фенил); 7,70 (2Н, д., Л

8,7 Гц, Но в PNB); 8,0-8,5 (ЗН, м., Нр пиридиния, Нт в PNB); 8,82 (2Н, с,. Но пиридиния).

УФ (HjO)A,,, , нм: 270 ( 11570); 306 ( 7343).

Вычислено, %: С 58,03; И 5,26; N 5,48; S 4,18.

Cj.HjjNjO,, SP-HjG

Найдено, %: С 57,98; И 5,05; N 5,22; S 4,34.

В. 1-(3,5-диметилпиридиний)J- этилтио J-6 о/ - Г1-(К)-оксиэтил -7-оксо- 1-азабицикло(3.2.0)гепт-2-ен-2-карбо- ксилат.

В раствор PNB (3,5-диметилпиридиний) ЭТИЛТИо}-6 (R)-OKCИ- ЭTИЛ J-7-OKCO- 1-азабицикло(3.2.0)гепт- 2-ен-2-карбоксилат дифенилфосфата (0,600 г, 0,80 ммоль) в мокром тет- рагидрофуране (36 мл) добавляют простой эфир (36 мл), калиевьй фосфатный буфер моноосновного гидрата окиси натрия (0,05 М, рН 7,4, 44 мл) и 10%-ный палладий на древесном угле (0,60 г). Полученную смесь гидроге- ннзуют при давлении 2,812 кг/см 28°С в течение 1,25 ч. Органический слой отделяют и экстрагируют буфером (2x5 мл). Водные слои соединяют.

фильтруют через прокладку целита, промывают простым эфиром (40 мл), об- рабатьгаают под вакуумом для удаления следов органических растворителей и сливают на верхнюю часть колонны (2,5x10,0 см) из -бондапэка С-18. Элюированием колонны водой и лиофили- зацией соответствующих фракщй получают искомое соединение 0,186 г (64%) в виде желтоватого порошка.

ИК (КВг) , см- : 3700-3100 ОН); 1760 ( /з-лактама); 1595 Скарбокснпат)„

Н ЯМР (DjO) с, ч.на млн: 1,21

(ЗН, д., J 6,3 Гц, CHjCHOH); 2,45 (6Н, с,,, CHj пиридиния); 2,81 (д., J 9,2 Гц, Н-4); 2,96 (д., J 9,2 Г Н-4); 3,22 (ДоДо, J 2,6 Гц, J 6,2 Гц, Н-6); 3,40 (т., J 6,2 Гц, CHjS); (д.д., J 9,2 Гц, J 2,6 Гц, Н-5); 4,15 (мо, CHjCHOH); 4,71 (т„, J 6,2 Гц, CHjN); 8,21 (1Н, с., Нр пиридиния); 8,46 (2Н, с.. Но пиридиния),

УФ (Н20)А, 296 (е 7714).

, нм: 279 (f 8345);

,23

40,7 (С 0,53, HjO), t ,;2 16,9 ч, измерено при концентрации в фосфатном буфере с рН 7,4 при 36,8 С).

Пример 20. А. PNB (5R, 6S)- 3-С2-(3-оксиметш1пиридинио)этилтио - 6- С1 - (R) -оксиз тил I-7-OKCO-1 -а-забицик- po(3j2,0i гепт-2-ен-2-карбоксш1ат.

В раствор PNB (5R, 6S)(R)- оксиз ,7-диоксо-1-азабицикло- (3.2.0)гептан-2-карбоксш1ата (0,174 г, 0,50 ммоль) в 2 мл сухого ацетонитри- ла добавляют диизопропилэтиламин (0,096 мл, 0,55 ммоль) при 0°С в атмосфере азотао Затем по капляй добавляют дифенилхлорфосфат (0,114 мл, 0,55 ммоль). Реакционную смесь пере- мешивают при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляют раствор 3-оксиметил- 1- 2-меркаптозтш1 пиридиний трифтор- метансульфоната (0,223 г, 0,70 ммоль) в 0,50 МП ацетонитрила и диизопро- пилзтиламин (0,122 мл, 0,70 ммоль). После вьщерживания при 0 С в течение 30 мин реакционную смесь концентрируют под вакузгмом, а полученную в результате желтую смолу переносят в во- ду (для ускорения растворения смолы добавляют .достаточное количество ацетонитрила) . Этот раствор наносят на колонну обращенно-фазовой хроматогра

5

0 5

0

5

о g

фии С-18, злюируют смесью 15% ацетонитрила в HjOo В результате лиофипи- зации соответствующих фракций получают продукт (0,305 г, 81%) в виде твердого вещества бежевого цвета.

ИК (KBr) . см- : 3420 (.широкий, ОН), 1775 (СО -лактама); 1695 (-CO,,PNB).

Н ЯМР (dt-ацетон) «Г, ч.на млн: 9,44-7,72 (м,, 8Н, ароматический); 7,22-6,91 (м., ЮН, дифенилфосфат); 5,53, 5,27 (ABq, J 14 Гц, 2Н, бен- зиловьй); 5,04 (т., J 7,4 Гц, 2Н, N-CHj); 4,75 (с., 2Н, ), 4,5-3,1 (мо, 8Н); 1,21 (д., J 6,3 Гц, ЗН, СНМе)„

Б. (5R, бЗ)-3-Г2-(3-Оксиметилпири- диниo)зтилтиo -6-f1-(R)-oкcизтилJ-7- оксо-1-азабицикло(3.2.0)гепт-2-ен-2- карбокснлат.

В раствор PNB (5R, б8)-3-Г2-(3- оксиметилпиридинио)зтилтио -6- 1-(R)- оксизтил -7-оксо-1-азабицикло(3.2.0)- гепт-2-ен-2-карбоксилат дифенилфос- фата (0,145 г, 0,194 ммоль) в 10 мл ТГФ, содержащего 5 капель воды, добавляют 6,0 мл фосфатного буфера (0,05 М, рН 7,4), 0,145 г 10%-ного палладия на древесном угле и 10 мл простого эфира. Смесь гидрогенизуют (вибратор Парра) при давлении 2,812 кг/см в течение 1 часа, а затем фильтруют через прокладку целита. Фильтровальную лепещку промывают небольшим количеством воды и простого эфира, а затем водную фазу отделяют и зкстрагируют простым эфиром (хЗ). Водный раствор затем охлаждают до О С, а его рН обеспечивают на уровне 7,0 при помощи буфера с рН 7,4, После удаления остаточных летучих материалов под вакуумом водный раствор наносят на колонну обращенно-фазовой хроматографии С-18, которую затем элюируют водой. Б результате лио- филизации соответствующих фракций получают продукт (36 мг, 51%) в виде светло-желтого твердого вещества. В результате очистки с использованием обращенно-фазовой жидкостной хроматографии под высоким давлением получают чистьй продукт (31 мг, 41%) в виде твердого вещества.

ИК (КВг) „„.е , см- : 3300 (широкий, ОН); 1755 ( (J-лактам СО); 1590

().

Н ЯМР (DjO) f, ч. на млн: 8,78- 7,94 (м,, 4Н, ароматический); 4,83

(TO, Л 6,0 Гц, 2Н, N-CHj); 4,83 (с., 2И, CH,jOH); 4,16 (д., кв., J J 6,2 Гц, 1Н, Н-Ю; 3,98 (д,т., J 9,1 Гц, J 2,6 Гц, 1Н, Н-5); 3,75-3,20 (м., ЗН), 3,20-2,65 м, 2Н); 1,22 (д„, Л 6,4 Гц, ЗН, СНМе).

У (Н2)Л„„,, , нм: 294 ( 7614); 266 ( 6936).

t ,/2 (рН 7,4, 36,8 С) 14,0 ч.

Смесь PNB (5R, 65)(-4-окси- метилпиридинио)этилтио}-6- 1-(R)- оксиэтил -7-оксо-1-азабицикло(3.2.0) g гепт-2-ен-2-карбоксш1ат дифенилфос- фата (0,348 г, 0,465 ммоль) и 10%-но- го палладия на древесном угле (0,35 г) в 11 МП фосфатного буфера (0,05 М, рН 7,4), 5 мл ТГФ и 10 мл простого

10 эфира гидрогенизуют при давлении

2,812 кг/см в течение 1,25 ч. Затем смесь фильтруют через прокладку цели- та, а водную фазу промьгоают простым эфиром (хЗ). Затем рН водного раст15 вора обеспечивают на уровне 7,0 при помощи дополнительного количества буфера с рН 7,4, После удаления остаточных летучих материалов П9Д вакуумом водный раствор наносят на коПример 21. АО PNB (5R, 6S)- (4-оксиметилпиридинио)этилтио J- 6- 1 -(R)-оксиэтил -7-оксо-1-азабицнк- ло(3.2.0)гепт-2-ен-карбоксилат дифе- нидфосфат.

В раствор PNB (5R, 6S)(R)- оксиэтил j-3,7-ДИОКСО-1-aзaбициклo- (Зo2.0)гeптaн-2-кapбoкcилaтa (0,348 г, 1,0 ммоль) в 5 МП сухого ацетонитри- ла при 0°С в атмосфере азота добавля- 20 лонну обращенно-фазовой хроматогра- ют по каплям диизопропипэ тил аминфии С jj . В результате элюирования

(0,191 мл, 1,1 ммоль), а затем дифе- смесью 2% ацетонитрила в воде и по- нилхлорфосфат (0,228 мл, 1,1 ммоль).следующей лиофилизации получают желПолученный раствор желтовато-золотис- то-коричневое твердое вещество. Этот того цвета перемешивают при 0°С в25 материал подвергают хроматографии

течение 40 мин. В этот раствор добав- (С ,j-обращенная фаза ()), в ре- ляют раствор 4-оксиметил-1-(2-меркап- тоэтил)пиридиний трифторметансульфо- ната (0,447 г, 1,4 ммоль) в 1 мл ацетонитрила, а затем диизопропипэтил- 30 амин (0,191 МП, 1,1 ммоль). Красновато-черную смолу отделяют из реакционной смеси. После вьщерживания в течение 20 мин при 0°С реакционную смесь фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток переносят в минимальный объем смеси ацетонитрил - вода (1:1) и saVeM наносят на колонну обращенно-фазовой хроматографии С .

зультате чего получают искомый продукт (0,060 г, 36%) в виде светло- желтого твердого вещества.

ИК (КВг) v«aKC , см- : 3400 (широкий, ОН); 1755 (СО р-лактама); 1590 ()„

IH ЯМР (DjO) d ч.на млн: 8,73, 7,96 (ABq, Л 6,8 Гц, 4Н, аромати- ЗБческий); 4,93 (с., 2Н, СН.ОН); 4,77 (т., Л 6,0 Гц, 2Н, N-CHj), 4,15

(д.

KB

., Л ,3 Гц, 1Н, Н-1 );

3,96 (д.т., Л 9,2 Гц, Л 2,6 Гц, 1Н, Н-5); 3,65-3,20 (м., ЗН); 3,13- 40 2,62 (м., 2Н), 1,21 (д., ,3 Гц, ЗН, СНМе).

в результате элюирования смесью 25%-ного ацетонитрила в воде и последующей лиофилизации соответствующих фракций получают продукт (0,353 47%) в виде твердого вещества кремового цвета о

ИК (КВг) v,,a« , см : 3240 (широкий, ОН); 1775 (СОр-лактама); 1695 ().

Н ЯМР (d -ацетон) (f ч.на млн: 5,24-7,84 (м., 8Н, ароматический); 7,4-6,9 (м., ЮН, дифенилфосфат); 5,52, 5,24 (ABq, Л 14 Гц, 2Н, бен- зиловый); 5,15-4,80 (м., 4Н); 4,45- .3,05 (м., 7Н); 1,35 (д., Л 6,6 Гц, ЗН, СНМе).

Б. (5R, б5)-3-Г2-(4-оксиметилпири динио)-этил -6- 1-(К)-оксиэтилJ-7- рксо-1-азабицикло(3.)гепт-2-ен-2- карбоксилат.

Смесь PNB (5R, 65)(-4-окси- метилпиридинио)этилтио}-6- 1-(R)- оксиэтил -7-оксо-1-азабицикло(3.2.0) гепт-2-ен-2-карбоксш1ат дифенилфос- фата (0,348 г, 0,465 ммоль) и 10%-но- го палладия на древесном угле (0,35 г) в 11 МП фосфатного буфера (0,05 М, рН 7,4), 5 мл ТГФ и 10 мл простого

эфира гидрогенизуют при давлении

2,812 кг/см в течение 1,25 ч. Затем смесь фильтруют через прокладку цели- та, а водную фазу промьгоают простым эфиром (хЗ). Затем рН водного раствора обеспечивают на уровне 7,0 при помощи дополнительного количества буфера с рН 7,4, После удаления остаточных летучих материалов П9Д вакуумом водный раствор наносят на колонну обращенно-фазовой хроматогра- фии С jj . В результате элюирования

(С ,j-обращенная фаза ()), в ре- 0

зультате чего получают искомый продукт (0,060 г, 36%) в виде светло- желтого твердого вещества.

ИК (КВг) v«aKC , см- : 3400 (широкий, ОН); 1755 (СО р-лактама); 1590 ()„

IH ЯМР (DjO) d ч.на млн: 8,73, 7,96 (ABq, Л 6,8 Гц, 4Н, аромати- Бческий); 4,93 (с., 2Н, СН.ОН); 4,77 (т., Л 6,0 Гц, 2Н, N-CHj), 4,15

(д.

KB

., Л ,3 Гц, 1Н, Н-1 );

5

3,96 (д.т., Л 9,2 Гц, Л 2,6 Гц, 1Н, Н-5); 3,65-3,20 (м., ЗН); 3,13- 0 2,62 (м., 2Н), 1,21 (д., ,3 Гц, ЗН, СНМе).

УФ (Н,0)Д«„«с , им: 295 (Е 6880); 256 (I 5595); 224 ( 8111).

t t/i(pH 7,4, 36,8°С) 14,5 ч.

Пример 22. А. PNB 3- 2-Г1- (2-метилпиридиний) этилтио J-6 с (R)-oкcиэтил j-7-oкco-1-aзaбициклo- (3.2.0)гeпт-2-eн-2-кapбoкcшIaт дифенилфосфат „

В холодный (0°С) раствор PNB 6 /-ri-(R)-оксиэтил -3,7-диоксо-1- aзaбициклo(3.2.0)гeптaн-2-кapбoкcи- лата (0,523 г, 1,50 ммоль) в ацето- нитриле (6 мл) в атмосфере азота 5 добавляют диизопропилэтиламин

(0,314 мл, 1,80 ммоль), а затем ди- фенилхлорфосфат (0,373 мл, 1,80 ммопь), Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мнн при 0°С и обрабатьшают

0

21144207222

раствором 1-(2-меркаптоэтил)-2-метил- органических растворителей и сливают пиридиний метансульфоната (0,530 г, -на верхнюю часть колонны (2,5x10 см) 2,16 ммоль) в ацетонитриле (18 мл), а затем диизопропилэтиламином

(0,314 мл, 1,8 ммоль). Реакционную

fx-бондапэка С-18. В результате элю- ирования колонны водой и лиофилизаци соответствующих фракций цолучают иск мое соединение (0,098 г, 31%) в виде желтоватого порошка.

fx-бондапэка С-18. В результате элю- ирования колонны водой и лиофилизацик соответствующих фракций цолучают искомое соединение (0,098 г, 31%) в виде желтоватого порошка.

ИК (КВг) VMOIKC , см- : 3650-3100

Н ЯМР (DjO) с/, ч.на млн: 1,20 (ЗН, д., J 6,3 Гц, CHjCHOH); 2,83 (с., CHj пиридиния); 2,7-3,1 (5Н,

смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, разбавляют холодной (0°С) водой (26 мл) и сливают на верхнюю часть

колонны (3,5x7,0 см) из (i/-бондапэка (ОН)| 1755 ( р-лактама); 1630 С-18. В результате элюирования колон- (пиридиний); 1595 (карбоксилат). ны смесью 25% ацетонитрила - 75% воды и смесью 50% ацетонитрила - 50% воды получают после лиофнлизации соответствующих фракций 1,06 г (96%) 15 Н-4, СН пиридия); 3,1-3,7 (ЗН, м., искомого соединения в виде желтовато- , Н-6), 3,90 (д.д., J 9,1 Гц, го порошка.,J 2,6 Гц, Н-5); 3,1 (м., СН,СНОН);

ИК (КВг) VM«.C , см-Ч 3650-3100 4,78 (т., J 6,2 Гц, ); 7,8 (ОН); 1770 (С 0/3-лактама); 1695 и (2Н, м., Нга пиридиния); 8,3 (Ш, м., 1690 ( PNB сложного Эфира); 1630 20 Р пиридиния); 8,65 (1Н, м.. Но пири- (пиридиний); 1595 (фенил); 1518 (N0); диния)„ 1335 (N0,,), 890 (N0,).УФ (Н.,0) , нм; 268 ( 9350);

296 ( 8840).

4г (с 0,5, ), t /2 25 15,0 ч (измерено при концентрации

10 MB фосфатном буфере с рН 7,4

при 36,8 G).

Пример 23. А. 1-(2-Меркапто н ЯМР (ДМСО, d) «Г, Чона млн: 1,15 (ЗН, д., J 6,1 Гц, CHjCHOH); 2,87 (са, СНд пиридиния); 3,6-4,4 (2Н, м., Н-5, СНзСИОН); 4,75 (2Н, м., ); 5,37 (центр ABq, J 14 Гц, ), 6,5-7,4 (WH, Ме, фенил); 7,70 (2Н, д., J 8,8 Гц, Но в PNB); 8,0 (2Н, м., Нт пиридиния);зо этил)-4-метш1Пиридиний пара-толуол- 8,24 (2Н, д., J 8,8 Гц, Нт в PNB),сульфонат.

8,50 (1Н, м,, Нр пиридиния); 8,95 (1Н, широкий, д., J 6,1 Гц, Но пиридиния) .

УФ (HjO), , нм: 265 ({ 11990); „ 314 ( 8020).

В, 3-12- 1-(2-метш1пиридиний)этил- тио |-6 ot - С1-(К)-оксиэтил J-7-OKCO-1азабицикло(3 2„0)гепт-2-ен-карбоксиВ суспензию пара-толуол(моно)суль- фокислоты (1,72 г, 0,01 моль) в бензоле (6,5 мл) добавляют 4-пиколин (1,17 мл, 0,012 моль). Полученную в результате смесь перемешивают в атмосфере азота при 23°С в течение 30 мин, обрабатывают сульфидом этилена (0,65 мл, 0,011 моль) и перемешивают при 75°С в течение 24 ч. Еще добавляют сульфид этилена (0,65 мл, 0,011 моль) и перемепшвание продолжают еще в течение 24 ч при 75 С, Реакционную смесь охлаждают до 23°С

лат.

Б раствор PNB (2-метил- пнридиний)этилтио -6 о - 1-(К)-окси- этш17-7-оксо-1-азабицикло(3.2.0)гепт -2-ен-2-карбоксилат дифенилфосфата (0,66 г, 0,90 ммоль) в мокром тетрагидрофуране (34 мл) добавляют простой эфир (34 мл), калиевый фосфатньй буфер моноосновного гидрата окиси натрия (0,15 М, 16,5 м рН 7,22) и 10%-ный палладий на древесном угле (0,66 г). Полученную смесь гидрогенизуют при давления 2,812 кг/см2 при в течение 1,25 ч. Органический слой отделяют и экстрагируют буфером (2x6 мл), Водные слои соединяют, фильтруют через прокладку целита, промывают простым эфиром (40 мл), обрабатывают под вакуумом с целью удаления следов

органических растворителей и сливают на верхнюю часть колонны (2,5x10 см)

fx-бондапэка С-18. В результате элю- ирования колонны водой и лиофилизацик соответствующих фракций цолучают искомое соединение (0,098 г, 31%) в виде желтоватого порошка.

ИК (КВг) VMOIKC , см- : 3650-3100

(ОН)| 1755 ( р-лактама); 1630 (пиридиний); 1595 (карбоксилат). Н-4, СН пиридия); 3,1-3,7 (ЗН, м., , Н-6), 3,90 (д.д., J 9,1 Гц, J 2,6 Гц, Н-5); 3,1 (м., СН,СНОН);

Н ЯМР (DjO) с/, ч.на млн: 1,20 (ЗН, д., J 6,3 Гц, CHjCHOH); 2,83 (с., CHj пиридиния); 2,7-3,1 (5Н,

(ОН)| 1755 ( р-лактама); 1630 (пиридиний); 1595 (карбоксилат). Н-4, СН пиридия); 3,1-3,7 (ЗН, м., , Н-6), 3,90 (д.д., J 9,1 Гц, J 2,6 Гц, Н-5); 3,1 (м., СН,СНОН);

Пример 23. А. 1-(2-Меркаптол)-4-метш1Пиридиний пара-толуол- ьфонат.

„

0

В суспензию пара-толуол(моно)суль- фокислоты (1,72 г, 0,01 моль) в бензоле (6,5 мл) добавляют 4-пиколин (1,17 мл, 0,012 моль). Полученную в результате смесь перемешивают в атмосфере азота при 23°С в течение 30 мин, обрабатывают сульфидом этилена (0,65 мл, 0,011 моль) и перемешивают при 75°С в течение 24 ч. Еще добавляют сульфид этилена (0,65 мл, 0,011 моль) и перемепшвание продолжают еще в течение 24 ч при 75 С, Реакционную смесь охлаждают до 23°С

5 и разбавляют водой (5 мл) и простым эфиром (8 мл). Водный слой отделяют и промывают простым эфиром (3x8 мл). Следы органических растворителей удаляют под вакуумом,а соединение подвергают хроматографии на р-бон- дапэке С-18 с использованием воды в качестве элюирующего растворителя, в результате получают 2,94.г (90%) искомого соединения в виде бесцветс ного сиропа

ИК (пленка) V«OIKC , : 2510 (SH); 1640 (пиридиний); 1595, 1582, 1475, 1200 (сульфонат); 1031, 1010, 818,,,

0

23

И ЯМР (jtMCO, dj), ч.на мин: 2,29 (ЗН, с„, CHj пиридиния); 2,61 (с„, ); 2,4-2,8 (4Н, Н, ); 3,03 (2ц, м, (добавление 0,0 дает т., J 6,4 Гц, в 3,04 (); 4,68 (2Н, То, J 6,4 Гц, CHjjN); 7,11,

.7,49 (4Н, 2д., J 7,9 Гц, фенил); 8,00 (2Н, д., J 6,5 Гц, Нга пиридиния); 8,89 (2Н, До, J 6,5 Гц, Но

111иридиния) о

УФ (Н20)Ад, , нм: 256 (f 4315); 222 ( 17045).

Б. PNB (4-метш1пиридиний),8 Гц, Нт PNB); 8,92 (2И, д., J 6,5 Гц, Но пиридиння)о

УФ (HjO) А.с. м: 262 (Р 10835); 5 311 (g 9670),

Вычислено, %: С 56,84; Н 5,17; N 5,52; S 4,21.

Сэ.Н,,К,0,5Р.1,5 И,0

Найдено, %: С 56,89; Н 5,13; 10 N 5,19; S 4,41.

В. 3- 2-C1-| (4-мeтилпиpидиIшй)iэтил- тиo}-6 (У -С1-(К)-оксиэтил J-7-OKCO-1- азабицикло(3.2„0)гепт-2-ен-2-карбо- ксилат.

этиптио -6 1 - 1-(Е)-оксиэтил -7-оксо- 15 В раствор PNB 3- 2-С1-(4-метилпи1-азабИ1Щкло(3.2.0)гепт-2-ен-2-кар- боксилат дифенилфосфат.

В холодньй (0°С) раствор PNB 6о - С1(Ю-оксиэтил -3,7-диоксо-1ридиний) этилтио -6 (R)-oKCH- ;этил -7-оксо-1-азаби1ШКло(3.2.0)гепт- 2-ен-2-карбоксилат дифенилфосфата (0,587 г, 0,80 ммоль) в мокром тетазабицикло(3,2.0)гептан-2-карбокси- 20 рагидрофуране (30 мл) добавляют пролата (0,522 г, 1,5 ммоль) в ацетонит- риле (6 мл) в атмосфере азота добавляют диизопропилэтиламин (0,314 мл, 1,8 ммоль) а затем дифенилхлорфосфат (0,373 мл, 1,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин , и обрабатьгоают по каплям раствором 1-(2-меркаптоэтш1)-4-метш1пиридиний метансульфоната (0,539, 2,16 ммоль)

стой эфир (30 мл), калиевый фосфатный буфер моноосновного гидрата окиси натрия (0,15 М, 14,7 мл, рН 7,22) и 10%-ный ПсШладий на древесном угле 2 (0,59 г). Полученную в результате смесь гидрогенизуют при давлении 2,812 кг/см2 при 23°С в течение 1,25 ч. Органический слой отделяют и экстрагируют буфером (2x6 мл). Водные экст- в ацетонитриле (1,8 мл), а затем ди- 30 ракты соединяют, фильтруют через про- изопропилэтиламином (0,314 мл,кладку целита, промьшают простьм эфиром (3x20 мл), обрабатьтают под вакуумом с целью удаления следов органических растворителей и сливают на 35 верхнюю часть колонны (2,5x10 см) из |L -бондапэка С-18с, В результате элю- ирования водой и лиофилизации соответствующих фракций получают 0,136 г (49%) искомого соединения в виде жел1,8 ммоль)о Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, разбавляют холодной (0°С) водой (24 мл) и сливают на верхнюю часть колонны (2,5x8,5 см) из fx-бондапэка С-18.

В результате элюирования колонны сначала смесью 25% ацетонитрила-75% . воды (100 мл), затем смесью 50% ацетонитрила-50% вода (100 мл) и лиофи- 40 товатого псрогака.

лизации соответствующих фракций полу-ИК (КВг) ,дикt 3700-3000

чают 0,91 г (83%) искомого соедине-(ОН); 1770 ( р-лактама); 1642

(пиридиний) ; (карбоксилат ) .

н HiMP (DjO) о ч.на кпн: 1,19 45 (ЗН, т., J 6,3 Гц,СН СИОН); 2,59 (ЗН, с., CHj пиридиния); 2,84 (д., J 9,1 Гц, Н-4); 2,90 (д., J

НИН в виде желтоватого порошка.

ИК (КВг) „, , см- : 3700-2800 (ОН); 1770 (С-0/i-лактама); 1700 ( PNB сложного эфира); 1640 (пиридиний); 1595 (фенил);И520 (N0); 890 (NOj); 1340 (N0 ).

Н ЯМР (ДМСО, d) с/, ч.на млн:

9,1 Гц, Н-4); 3,0-3,6 (Зр, м., CHjS, Н-6); 3,86 (д.д., J 9,1 Гц,

1,16 (ЗН, д., J 6,2 Гц, CHjCHOH); 50 J 2,6 Гц, Н-5); 4,12 (м, CHjCHOH);

2,61 (с., CHj пиридиния); 3,1-3,7 (ЗН, Мо, Н-6, ); 3,7-4,4 (2Н, м., Н-5, CHjCHOH); 4,79 (2Н, широкий т., J 6,3 Гц, CHjN); 5,17 (д., J 4,9 Гц, ОН); 5,37 (центр ABq, J 14,1 Гц, CHj в PNB); 6,7-7,4 (ЮН, м., фенил); 7,69 (2Н, д., J 8,8 Гц, Но в PNB); 8,00 (2Н, д., J 6,5 Гц, Нга пиридиния); 8,23 (2Н, д., J

55

4,5-4,9 (CHjN перекрытый HOD); 7,80 (2Н, д., J 6,6 Гц, Нга пиридиния); 8,58 (2Н, д, J 6,6 Гц, Но пиридиния) .

УФ (H,jO)A, , ни: 256 (Е 5510); 262 ( 5360); 296 ( 7,50).

Сб(в + 20,8° (С 0,48, Н,0), t,,, 12,8 ч (измерено при концентрации

14420722Д

8,8 Гц, Нт PNB); 8,92 (2И, д., J 6,5 Гц, Но пиридиння)о

УФ (HjO) А.с. м: 262 (Р 10835); 311 (g 9670),

Вычислено, %: С 56,84; Н 5,17; N 5,52; S 4,21.

Сэ.Н,,К,0,5Р.1,5 И,0

Найдено, %: С 56,89; Н 5,13; N 5,19; S 4,41.

В. 3- 2-C1-| (4-мeтилпиpидиIшй)iэтил- тиo}-6 (У -С1-(К)-оксиэтил J-7-OKCO-1- азабицикло(3.2„0)гепт-2-ен-2-карбо- ксилат.

В раствор PNB 3- 2-С1-(4-метилпиридиний) этилтио -6 (R)-oKCH- ;этил -7-оксо-1-азаби1ШКло(3.2.0)гепт- 2-ен-2-карбоксилат дифенилфосфата (0,587 г, 0,80 ммоль) в мокром тет 9,1 Гц, Н-4); 3,0-3,6 (Зр, м., CHjS, Н-6); 3,86 (д.д., J 9,1 Гц,

J 2,6 Гц, Н-5); 4,12 (м, CHjCHOH);

J 2,6 Гц, Н-5); 4,12 (м, CHjCHOH);

4,5-4,9 (CHjN перекрытый HOD); 7,80 (2Н, д., J 6,6 Гц, Нга пиридиния); 8,58 (2Н, д, J 6,6 Гц, Но пиридиния) .

УФ (H,jO)A, , ни: 256 (Е 5510); 262 ( 5360); 296 ( 7,50).

Сб(в + 20,8° (С 0,48, Н,0), t,,, 12,8 ч (измерено при концентрации

10 М в фосфатном буфере с рН 7,4 при Зб.).

Пример 24, А, 4-Метилтио-К- (2-меркаптоэтил)пиридиний метансуль- фонат.

4-Метилтиопиридин (2,75 г, 22,0 ммоль) медленно, добавляют в ме7 тансульфокислоту (0,65 мл, 10,5ммоль) при охлаждении в ледяной ванне (ре- агенты дистиллируют перед использованием) . В это твердое вещество добавляют сульфид этилена (дистилли- . рованный перед использованием)

(0,66 мл, 11,0 ммоль, Элдрич) и

смесь нагревают до 50-6., которую поддерживают в течение 21 ч. В течение реакции твердое вещество переходит в раствор. После охлаждения реакционную смесь растворяют в воде (5 мл) и промывают-EtJО (5x4 мл). Мутный водный слой фильтруют через целит, а фильтрат подвергают очистке при помощи обращенно-фазовой хроматографи- ческой колонны на силикагеле (С. мик- робо ндапэк. Юг), которая элюируется водойр Собирают фрак1р и объемом 10 мл, Фракции 2 и 3 соединяют и вновь подвергают очистке при помощи обращенно-фазовой колонны для хроматографии. Фрак- ция 2 дает 1,258 г (4,48 ммоль, выхрд 42,6%) искомого соединения в виде вязкого масла.

Н ЯМР (ДМСО-а, CFT-20) с/, ч,на мпн: (ЗН, с,, Mp.sof); 2,72 (ЗН, с,, -SMe); 2,6{ (1Н, м,, SH); 2,9-3,2 (ЗН, Мо, ); 4,59 (2Н, т,, J 6,4 Гц, ); 7,97 (2Н, g., J 7,2 Гц, ароматический -HS); 8,72 (2Н, g,, J 7,2 Гц, ароматический -HS)o

ИК (чистый) мак , см- : 1630, 1200 (щирокий, -ЗОз®); 785 и 770,

В, Хлорид (5R) PNB (4-метил- тиопиридино)этилтио -(б5)- (1К)окси- этил J-7-OKCO-1- азабицикло(3.2.0)гепт 2-ен-2-карбоксилата,

В раствор (5R) PNB 3,7 диоксо-(б8 С( 1R)-оксиз тил -1-азабицикл о(3,2,0)- гептан-(2К)-карбоксилата (475 мг, 1,36 ммоль) и диизопропштэтиламина (0,24 МП, 1,4 ммоль) в CH.,CN (5 мл) добавляют при в атмосфере азота дифенилхлбрфосфат (0,29 мл,, 1,41 ммоль). Смесь перемешивают при 0-5 С в течение 30 мин, В эту смесь

добавляют маслянистую суспензию 4-ме- тилтио-Ы-(2-меркаптоэтил)пиридиний метансульфоната (678 мг, 1,45 ммоль| чистота 60%) в CHjCN (1,5 мл), а затем диизопропилэтиламин (0,24 мл, 1,4 ммоль)о Смесь перемешивают при 0-5°С в течение 1 ч. Сразу же после добавления основания образуется желтоватый осадок. Осадок выделяют фильтрацией и промывают холодным CHjCN (3 мл), в результате чего получают 413 мг желтоватого твердого вещества, которое растирают с 10% МеОН в воде (5 Mil) ,

Получают 341 мг (0,618 ммоль, 45,4%) искомого соединения в виде кристаллов т,пл, 118-120 С,

Н ЯМР (ДМСО-d, CFT-20) сР, ч, на МЛН 1,16 (ЗНу д,, J 6,1 Гц, I -CHj), 2,72 (ЗН, с,, -SCHj); 3,1- 3,7 (5Н, м); 3,7-4,3 (2Н, м); 4,71 (2Н, т,, J 6,3 Гц, -CHjN®); 5,15 (1Н. До, J 4,9 Гц, ОН); 5,20-5,35- 5,40-5,55 (2Н, ABq, ); 7,70 (2Н, g,, J 8,8 Гц, нитрофенил-HS); 7,97 (2Н, g,, J 7,ОТц, пиридино- HS); 8,25 (2Н, g.,, J 8,8 Гц, нитрофенил-HS); 8,76 (2Н, g,, J 7,1 Гц пиридино-Н),

ИК (нуйол) .кс , см- : 3250 (ОН) | 1775 (/1-лактам) j; 1700 (сложный эфир) 1625 (пиридинио).

УФ (абс, EtOH) Л„о,кс , нм: 308 (4,47x10-), I 24,8 (С 0,5, МеОН),

Вычислено, %: С 50,56; Н 4,95; N 7,37,

Са Н1««з0 5.,С1

Найдено, %: С 50,63; Н 4,72; N 6,89,

В„ (5К)(4-Метилтиопиридино)- этилтио -(б5)- С(1Н)-оксиэтил -7-оксо- 1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбо- ксилаТо

(5R) PNB.(47мeтилтиoпиpиди- ниo)этилтиo -(6S)-(1R)-oкcиэтилJ-7- oкco-1-aзaбиJ иклo (3 о 2 ,0)гепт-2-ен-2- карбоксилатхлорид (380мг, 0,688 ммоль; растворяют в ТГФ (31,5 мл) и фосфатном буфере рН 7,40 (31,5 мл, 0,05 М, Фишер) и разбавляют при помощи (31,5 мл). Этот раствор смешивают с 10%-ным Pd-C (380 мг, Енгельхард) и гидрогенизуют при давлении 2,461 кг/с на вибраторе Парра при комнатной температуре в течение 1 ч. Водный слой фильтруют через целит с целью удаления катализатора, а затем прокладку

целита промывают водой (2x5 мл) , Фильтрат и промывочную жидкость соединяют и промывают при помощи (2x30 мл). Водный слой обрабатывают под вакуумом с целью удаления органических растворителей, очищают на обращенно- фазовой хроматографической колонне ( микробондапэк, 13 г, Уотерз Ас- сосиэйтс) и элюируют водой. Фракции (поглощение в УФ-спектре в диапазоне 307 им) собирают (примерно 1 л) и в результате лиофилизаирии получают 127 мг (0,334 ммоль, 48,5%) искомого соединения в виде желтого порошка.

Н ЯМР (DjO, CFT-20) d, ч.на мпн: 1,20 (ЗН, д., J 6,4 Гц, 1 -СН,); 2,64 (ЗН, с., -SCHj); 2,81 (2Н, м., ); 3,19 (1Н, Д.Д., Jt-, 6,1 Гц, Jt-5 2,6 Гц, 6-Н); 3,32 (2Н, д.д., J 11 Гц, J 5,5 Гц, 4Н); 3,92 (1Н, д.до, J 9,2 Гц, J g. 2,6 Гц, 5-Н); 4,1 (1Н, Мо, 1 -Н); 4,61 (2Н, т., J 5,9 Гц, -CHjN); 7,70 (2Н, g, J 7,1 Гц, ароматический -HS); 8,40 (2Н, g, J 7,1 Гц, ароматический -HS),

ИК(КВг, диск) V

макс

СМ

3400

(ОН); 1750 (/i-лактам); 1630 (пириди- ний), 1590 (карбоксилат).

УФ (HjO) АМ«..С, нм: 231 (9800);

307 (Е: 25000).

3,14°(С 0,5,

HjO).

Пример 25. А. PNB 3- 2-03- метокси 1-пиридинийхлорид)этнлтио - 6 / - С4 -(К)-оксиэтил }-7-оксо-1-аза- бицикло(3 а 2.0)гепт-2-ен-2-карбоксила

Холодный (0°С) раствор PNB (К)-оксиэтип -3,7-диоксо-1-азабицик- ло(3.2о0)гептан-2-карбоксилата (1,04 г, 3 ммоль) и ацетонитриле (12 мл) обрабатьгоают по каплям диизо пропилэтиламином (0,63 мл, 3,6 ммоль и дифенилхлорфосфатом (0,75 мл, 3,6 ммоль) и перемешивают при в течение 30 мин Полученный фосфат обрабатывают 1-(2-меркаптоэтнл)-3- метоксипиридиний метансульфонатом (1,14 г, 4,30 ммоль) в CHjCN (7 мп) и диизопропилэтидамином (0,63 мп, 4,30 ммоль), перемешивают в течение 30 мин, и охлаждают до температуры , которую поддерживают в течение 30 мин. Твердое вещество, которое выпадает в осадок из смеси, выделяют фильтрацией, промывают холодным ацетонитрилом (2- мп) и сушат, в результате получают искомое соединение (1,32 г, .82%).

0

5

0

ИК (нуйол) , см- : 3320 (м., ОН); 1780, 1765 (с., | -лактама), 1700, 1695 (м., сложного эфира); 1520 (с., N0.,).

Н ЯМР (ДМСО-d) с/ , ч.на мпн: . 9,01 (1Н, широкий с., Н-3 ароматический); 8,75 (1Н, широкий д., J 5,4 Гц, Н-6 ароматический); 8,35- 7,95 (4Н, м., Н-ароматический); 7,70 (2Н, д., J 7,7 Гц, Н-ароматический); 5,37 (2Н, центр в ABq, J 13 Гц, ); 5,17 (1Н, д., J 4,9 Гц, ОН), 4,87 (2Н, т., J 6,3 Гц, ); 4,35-3,75 (2Н, м., Н-5 и Н-Г); 4,00 (ЗН, Со, ОСН,), 3,56 (часть т., J 6,3 Гц, CHj); 3,5-3,20 (ЗН, м., Н-6, Н-3); 1,16 (ЗН, д., J 6,1 Гц, CHj СНО).

Б. (3-Метокси-1-пиридиний)- зтилтио -6 -(R)-oкcиэтилJ-7- оксо-1-азабицикло(3.2.0)гепт-2-ен-2- карбоксилат.

Раствор PNB 3-С2-(3-метокси-1-пи5 рндинийхлорид)этилтио7-6 с/ -(1 -(R)- оксиэтил J-7-OKCO-1-азабицикло(3.2.0)- гепт-2-ен-2-карбоксилата (600-мг, . 1,12 ммоль) в ТГФ (25 мп), простом эфире (25 мл) и фосфатном буфере с

0 рН 7,4 (0,1 М, 25 мп) гидрогенизуют на вибраторе Парра с использованием 10%-ного PdvC (1,1 г) в течение 1 ч при давлении 2,812 кг/см о Смесь разбавляют простым эфиром и водную фазу

5 фильтруют через нагружейную 52 фильтровальную бумагу. Водный слой промывают простым эфиром (2x20 мл), обрабатывают под вакуумом и сливают на обращенно-фазовую хроматографическую колонну на силикагеле Искомое соединение элюируют водой, содержащей 2 и 5% ацетонитрила. Соответствующие фракции соединяют и пoдвepгaюt лиофи- лизации, в результате чего получают желтое твердое вещество, которое вновь подвергают очистке при помощи жидкостной хроматографии высокого давления.

Получают пенем карбоксилат (150 мг, 38%) ,

ИК (нуйол) . см- : 1750 (с., р-лактама); 1580 (с,, карбькси- лат) .

н ЯМР (D,,0) с/, ч.на мпн: 8,555 8,30 (2Н, Мо, Н-2, ароматический Н-6); 8,17-7,75 (2Н, м., Н-3, Н-4 : ароматический); 4,77 (2Н, т., J 5,9 Гц, CHjN®), 4,10 (1Н, часть 5 линий, J 6,3 Гц, Н-1 ); 3,97 (ЗН,

0

5

0

2914

с., OCHj); 3,85, 3,82 (2 линии, часть д.т., Л 2,6 Гц, часть Н-5); 3,42 (2Н, T., J 5,9 Гц, CHj-S); 3,25 (1Н, д.де, J 6,1 Гц, J 2,6 Гц, Н-6); 2,99-2,60 (2Н, 6 линии, часть H-4)j 1,20 (ЗН, д., J 6,4 Гц, СНз)о

УФ (НО, С 0,05) ,кс, нм: 290 ( 10517); 223 ( 6643).

t г/г (0,1 М рН 7,4 фосфатного буфера, 37°С) 20 ч.

/ Пример 26. А. PNB (5R, 6S)- .3-С2-(3-Метилтиопиридино)этилтиоЗ-6- -Г1-(К)-оксиэтил |-7-оксо-1-азабицикло

В смесь PNB (5R, б5)(3-ме- тилтиопиридинип)этилтио (R)оксиэтил 3-7-ОКСО-1-азабицикпо(3.2,0)- гепт-2-ен-2-карбоксилат хлорида

(3„2„0)гепт-2-ен-2-карбоксипат хлоридов (0,551 г, 1,0 ммоль) и 10%-ного пал- Раствор PNB (5R, 6S)-6-Ll-(R)-oK-ладия на древесном угле (0,55 г)

сиэтил -3,7-диоксо-1-азабицикло(3.2.0)гептан-2-карбоксилата(0,522 г,

1,50 ммоль) в 7 МП сухого ацетонитрила охлаждают до 0°С, затем по каплям 20 генизуют (вибратор Парра) при давдобавляют днизопропилэтиламинлении 2,812 кг/см в течение 1 ч.

Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтровальную лепешку промыв 25 МП фосфатного буфера (0,05 М, рН 7,4) добавляют 5 мп ТГФ и 25 мл простого эфира. Эту смесь гидро(0,287 мл, 1,65 ммоль)о В полученный

желто-коричневьй раствор добавляют

по каплям дифенилхлорфосфат (0,342 мл, вают водой и простым эфиром. Водную

1,65 ммоль) и реакционную смесь вы- 25 фазу отделяют и промывают дополнидерживают при 0°С в течение 30 мин.

тельным количеством простого эфира (хЗ). После удаления остаточных органических растворителей под вакуумом водный раствор охлаждают до

Затем добавляют диизопропилэтиламин (0,313 мл, 1,80 ммоль) и раствор 3- метилтио-1-(2-меркаптоэтш1)пиридиний хлорида (0,398 г, 1,80 ммоль) в 0,70 мл сухого ДМФо Примерно через 1 мин после окончания добавления осадок отделяют от реакционной смеси и затем охлаждают до 10°С (эта температура поддерживается в течение 10 мин), в результате чего получают твердую массу оранжевого цвета. Это твердое вещество растирают с ацето- нитрилом, остаток отделяют фильтрательным количеством простого эфира (хЗ). После удаления остаточных органических растворителей под вакуумом водный раствор охлаждают до

30 0°С и рН обеспечивается на уровне 7,0 при помощи насыщенного водного раствора NaHCOj, Этот раствор сразу же наносят на обращенно-фааовую хро- матографическуто колонну С ,„ . В резуль35 тате элюирования водой и последующей лиофилизации соответствующих фракций получают 0,25 г ярко-желтого твердого вещества. Этот материал вновь

подвергают очистке при помощи обращенцией, промывают ацетонитрилом, затем 40 но-фазовой жидкостной хроматографии

высокого давления, в результате чеацетоном и сушат под вакуумом. Получают продукт (0,455 г, 55%) в виде твердого вещества кремового цвета. Собранный фильтрат выпаривают, в результате чего получают желтое масло,- которое переносят в минимальный объ- ем ацетонитрила и охлаждают до (эту температуру поддерживают в течение 30 мин).. В результате фильтрации этой смеси получают дополнительно 0,139 г продукта в виде светло-желтого твердого вещества. Общий выход составляет 0,594 г (72%).

го получают искомый продукт (0,210 г, 55%) в виде светло-желтого твердого вещества

45 ИК (КВг)v

(1«

см- : 3400 (щиро50

ИК (КВг) )

waitc

см- ; 3345 (широкий, -ОН); 1755 (СО./5-лактама); 1590 ( ).

Н ЯМР (DjO) с/, ч, на млн: 8,60- 7,76 (м., 4Н, ароматический); 4,76 (т., J 5,8 Гц, 2Н, N-CHj); 4,13 (докв., J J (1,3 Гц, 1Н, Н-1 ); 3,95 (д.т., J 9,0 Гц, j 2,8 Гц, 1Н, Н-5); 3,45-2,75 (м., 5Н); 2,59 (с., ЗН, S-Me); 1,20 (д., Л 6,4 Гц,

кий, -ОН); 1770 (СО fi-лактама); 1680 (-CO,,PNB)o

и ЯМР (а,-ЛМСО) сГ, ч. на млн: ,96 (м., 4Н, пиридиний ароматиwrttc

им: 296 (8509);

55 ЗН, СНМе). УФ (HjO: 273 (.13005); 231 (11576) нм.

t 1п (рН 7,4, 36,8 С) 20 ч.

30

ческий); 8,20-7,65 (ABq, J 7,0 Гц, 4Н , ароматический PNB); 5,53-4,80 (м., 4Н); 4,3-3,6 (м., 2Н); 3,6-3,25 (м., 6Н), 2,66 (с., ЗН, S-Me); 1,16 (д., J 6,0 Гц, ЗН, СИМе).

Б, (5R, б8)-3-Г2-(3-Метилтиопири- дино) этилтио 1-6- П - (R) -оксиэтил - 7- оксо-1-азабитщкло(3.2.0)гепт-2-ен-2- карбоксипат,

В смесь PNB (5R, б5)(3-ме- тилтиопиридинип)этилтио (R)оксиэтил 3-7-ОКСО-1-азабицикпо(3.2,0)- гепт-2-ен-2-карбоксилат хлорида

(0,551 г, 1,0 ммоль) и 10%-ного пал- ладия на древесном угле (0,55 г)

(0,551 г, 1,0 ммоль) и 10%-ного пал ладия на древесном угле (0,55 г)

генизуют (вибратор Парра) при дав

в 25 МП фосфатного буфера (0,05 М, рН 7,4) добавляют 5 мп ТГФ и 25 мл простого эфира. Эту смесь гидротельным количеством простого эфира (хЗ). После удаления остаточных органических растворителей под вакуумом водный раствор охлаждают до

0°С и рН обеспечивается на уровне 7,0 при помощи насыщенного водного раствора NaHCOj, Этот раствор сразу же наносят на обращенно-фааовую хро- матографическуто колонну С ,„ . В результате элюирования водой и последующей лиофилизации соответствующих фракций получают 0,25 г ярко-желтого твердого вещества. Этот материал вновь

го получают искомый продукт (0,210 г, 55%) в виде светло-желтого твердого вещества

ИК (КВг)v

(1«

см- : 3400 (щиро

кий, -ОН); 1755 (СО./5-лактама); 1590 ( ).

Н ЯМР (DjO) с/, ч, на млн: 8,60- 7,76 (м., 4Н, ароматический); 4,76 (т., J 5,8 Гц, 2Н, N-CHj); 4,13 (докв., J J (1,3 Гц, 1Н, Н-1 ); 3,95 (д.т., J 9,0 Гц, j 2,8 Гц, 1Н, Н-5); 3,45-2,75 (м., 5Н); 2,59 (с., ЗН, S-Me); 1,20 (д., Л 6,4 Гц,

wrttc

им: 296 (8509);

ЗН, СНМе). УФ (HjO: 273 (.13005); 231 (11576) нм.

t 1п (рН 7,4, 36,8 С) 20 ч.

31

Пример 27. А. PNB 3- 2-С1- (2,6-дифениппиридиний)-этилтио -6 d 1-(К)-оксиэтил -7-oкco-1-aзaбицик- лo(3.2.0)гeпт-2-eн-кapбoкcилaт дифе- нилфосфат о ,

В холодный (0°С) раствор PNB 6о - 1-(К)-оксиэтил -3,7-диоксо-1-азаби- цикло (3.2 о 0)гептан-2-карбокснлата (0,658 г, 1,89 ммоль) в ацетонитри- ле (6 мл) в атмосфере азота добавляют диизопропилэтиламин (0,394 мл, 2,26 ммоль) и дифенилхлорфосфат (0,468 мл, 2,26 ммоль). Реакционную

207232

зуют в течение 1 ч при давлении 2,812 кг/см при и фильтруют через прокладку целита. Два слоя разделяют, а органический слой экстрагируют буфером (3x8 мл). Водную фазу соединяют, промывают простым эфиром (50 мл), обрабатывают под вакуумом с целью удаления следов органического 10 растворителя и сливают на верхнюю

часть колонны (3,0x10,2 см) из -бон- дапэка С-18. В результате элюирования колонны смесью 5% ацетонитрила - 95% воды и лиофилизации соответствующих

Изобретение касается четвертичных аммониевых соединений, в частности получения четвертичных аминоалкил- тиолов общей формулы HS-A-R,, где А - этилен, не- или замещенньй С , алкилом, циклогексилен; R,- не- или замещенньй низшим алкилом, оксиалкилом, тиоалкилом, алкоксилом пиридиний, имидазолиний, одновременно замещенный алкилом и тио(низпмм) алкилом морфолиний, или тиоморфолиний, кото- рые замещены низшим алкнлом; про- тивоион хлора CH,SCO)jO СН, -S(0)f J CF,,S(0),jO , - полупродуктов для синтеза производных карбапенема, обладающих антибактериальной активностью. Цель изобретения - создание новых полупродуктов для синтеза указанных полезных веществ. Процесс ведут обработкой необходимой кислотой (с значениями X®) соответствующего R,-содержащего соединения с последу- кяпим введением сульфида ф-л R -CH-CHj-S; S(rOj где Rj - низший алкип или водород, при 50-100°С, лучше в присутствии неполярного растворителя - бензола, ксилола, толуола или мети- ленхлорида Когда.жидкостями являются исходные вещества, процесс ведут без растворителя. Целевые вещества получают с высоким выходом (до 90-100%). 1 з,п. ф-лы. § W 4 4 to О vl to

смесь перемешивают 30 мин и обрабаты-15 Фракций получают искомое соединение

вают раствором 1-(2-меркаптоэтил)- 2,6-диметилпиридиний метансульфоната (0,720 г, 2,73 ммоль) в ацетонитриле (3 мл), затем диизопропилэтиламином (0,394 МП, 2,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, разбавляют холодной (0°С) водой (27 мл) и сливают на верхнюю часть колонны (2,5x9,0 см) из -бондапэка

(0,246 г, 63%) в виде желтоватого порошка о

ИК (KBr)VMotKt , см- : 3700-2800 (ОН); 1750 ( р-лактама); 1620 (пи- 20 ридиний); 1585 (карбоксилат) ,

% ЯМР (DjjO) /, ч. на млн: 1,23 (ЗН, д., J 6,4 Гц, CHjCHOH); 2,5- 3,5 (11Н, Н-4, Н-6, CHjS, 2СН, пири- диния); 3,8-4,4 (2Н, CHjCHOH, Н-5);

С-18о В результате элюирования смесью 25 4,5-4,9 (, HOD); 7,64 и 7,74 ацетонитрил - вода и лиофилизации со-: (2Н, -А часть системы, Нга пириди- ответствующих фракций получают 0,92 г (65%) искомого соединения.

ния); 8,07, 8,16, 8,18 и 8,27 (1Н, В часть AjjB системы, Нр пиридиния) .

ИК (КВг)

wavtc ,

СМ

3700-3000

ния); 8,07, 8,16, 8,18 и 8,27 (1Н, В часть AjjB системы, Нр пиридиния) .

(ОН); 1765 (С 0/J-лактама); 1690 (.30 300 (Е 8271), сложного эфира PNB) ; 1620 (пиридиний) ;l 50,7

1590 (фенил); 1517 (N0); 1330 (N0,);

УФ (Н,,0)Д„е,кс , нм: 277 (9733);

(С 0,48, HjO). С 55,51; И 6,47;

880 (N0,)

Н ЯМР (ДМСО-d) (/, ч.на млн: 1,15 (ЗН, д., J 6,2 Гц, CHjCHOH); 2,7- 3,7 (Ш, CHjS, 2-СНз пиридиния, Н-4, Н-6): 3,7-4,4 (2Н, , Н--5); 4,7 (2Н, м,, CHjN®); 5,14 (1Н, д,, J 4,5 Гц, ОН); 5,37 (центр в ABq, J 13,2 Гц, СН,, в PNB); 6,7-7,5

Вычислено, N 7,19.

C,gHj2N,,5 Н,0 35 Найдено, %: С 55,14; Н 6,23; N 6,46.

Пример 28, А. PNB (5R, 6S)- (2-метнлтио-3-метигшмидазо-лио) этилтио 3-6- 1-(R)-оксиэтнл)-7-оксо- 40 1-азаби1щкло(3.2.0)гепт-2-ен-2-карбо- ксилат дифенилфосфата.

(ЮН, м., фенил), 7,5-8,7 (7Н, пиридиний, атомы Н в PNB).

УФ () А„а,,с, нм: 274 ( 1415Р);В раствор PNB (5R, б5)-6-Г1-(Ю319 (t 9445)ооксиэтил -3,7-диоксо-1-азабициклоБ. 3-((2,6-Диметш1пиридиний)-45(3.2.0)гептан-2-карбоксипата (1,40г,

этилтио -6 0 - 1 -(R) -оксиэтил J-7-OKCO- 1-азабит кло(3.2,0)гепт-2-ен-2-карбо- ксилат,

В раствор PNB (2,6-диметилпиридиний) -э.тилтио -6 о( - 1-(R)- 50 гоксиэтил J-7-OKCO-1-азабицикло(3.2.0)- гепт-2-ен-2-карбоксилат диЛенилЛос- фата (0,80 г, 1,07 ммоль) в мокром тетрагидрофуране (42 мл) добавляют простой эфир (42 мп), калиевьй фосфатный буфер моноосновного гидрата окиси натрия (0,15 М, рН 7,22, 21 мл) и 10%-ньй палладий на древесном угле (0,80 г). Полученную смесь гидрогени4,0 ммоль) в 50 мл сухого ацетонит- рила при в атмосфере азота по каплям добавляют диизопропилэтиламин (0,76 мл, 4,4 ммоль), а затем дифенилхлорфосфат (0,91 мл, 1,4 ммоль), После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч добавляют диизопропилэтиламин (0,76 мл, 4,4 ммоль), а затем 55 добавляют по каплям раствор 2-метил- тио-3-метнл-1-(2-меркаптоэтип)имида- золий трифторметансульфоната (2,0 г, 5,9 ммоль) в 5 мл ацетонитрила. Реак ционную смесь вьщерживают при ком(0,246 г, 63%) в виде желтоватого порошка о

ИК (KBr)VMotKt , см- : 3700-2800 (ОН); 1750 ( р-лактама); 1620 (пи- 0 ридиний); 1585 (карбоксилат) ,

% ЯМР (DjjO) /, ч. на млн: 1,23 (ЗН, д., J 6,4 Гц, CHjCHOH); 2,5- 3,5 (11Н, Н-4, Н-6, CHjS, 2СН, пири- диния); 3,8-4,4 (2Н, CHjCHOH, Н-5);

25 4,5-4,9 (, HOD); 7,64 и 7,74 (2Н, -А часть системы, Нга пириди-

4,5-4,9 (, HOD); 7,64 и 7,74 (2Н, -А часть системы, Нга пириди-

ния); 8,07, 8,16, 8,18 и 8,27 (1Н, В часть AjjB системы, Нр пиридиния) .

300 (Е 8271), l 50,7

УФ (Н,,0)Д„е,кс , нм: 277 (9733);

30 300 (Е 8271), l 50,7

(С 0,48, HjO). С 55,51; И 6,47;

Вычислено, N 7,19.

C,gHj2N,,5 Н,0 35 Найдено, %: С 55,14; Н 6,23; N 6,46.

Пример 28, А. PNB (5R, 6S)- (2-метнлтио-3-метигшмидазо-лио) этилтио 3-6- 1-(R)-оксиэтнл)-7-оксо- 40 1-азаби1щкло(3.2.0)гепт-2-ен-2-карбо- ксилат дифенилфосфата.

45(3.2.0)гептан-2-карбоксипата (1,40г,

50

4,0 ммоль) в 50 мл сухого ацетонит- - рила при в атмосфере азота по каплям добавляют диизопропилэтиламин (0,76 мл, 4,4 ммоль), а затем дифенилхлорфосфат (0,91 мл, 1,4 ммоль), После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч добавляют диизопропилэтиламин (0,76 мл, 4,4 ммоль), а затем 55 добавляют по каплям раствор 2-метил- тио-3-метнл-1-(2-меркаптоэтип)имида- золий трифторметансульфоната (2,0 г, 5,9 ммоль) в 5 мл ацетонитрила. Реакционную смесь вьщерживают при ком33J44207234

иатной температуре в течение 1,5 ч,Получают искомьй продукт (0,114 г.

а затем концентрируют под вакузт ом, в результате чего получают смолу. Эту смолу переносят в воду и наносят на обращенно-фазовзто колонну Cjg . В результате элюирования водой, а затем смесью из 20% ацетонитрила и воды и смесью 30% ацетонитрила в воде после лиофилизации соответствующих фракций ю получают искомый продукт (0,90 г, 30%) в виде светло-желтого твердого вещества,

ИК (KBr)VMaKc , см- : 3380 (широкий, ОН) ; 1770 (СО /3 -лактама) ,

Н ЯМР (ё(,-ацетон) (/, ч, на млн: 8,35 (широкий с,, 1Н); 8,24, 7,78 (ABq, J 8,8 Гц, 4Н, ароматический); 7,89 (широкий с,, 1Н); 7,25-6,91 (м,, ЮН, дифенипфосфат); 5,50, 5,25 (ABq, 20 фенипфосфат J 12 Гц, Н, бензиловый); 4,75- .

4,27 (м., ЗН); 4,03 (с,, ЗН, N-Me); 4,15-2,75 (м., 8Н), 2,59 (с,, ЗН, S-Me); 1,22 (д,, J 6,2 Гц, ЗН, -СНМе)„

Б, (5R, б8)-3-Г2-(2-Метш1тио-3- етилимидазолио)этилтиоJ-6- 1-(R)- oкcиэтил J-7-OKCO-1-азабицикло(3,2,0)- епт-2-ен-2-карбоксипат,

19%) в виде го вещества

ИК (КВг)

1750 (СО р-л

Н ЯМР (D (с., 2Н); 4 4,28-3,82 (м N-Me); 3,40ЗН, S-Me); -СНМе),

УФ (HjO) 15 262 (6259

Приме 3-Г2-(3-ами 1-(К)-оксиэ ло (3 о 2,0) геп

25

В раствор оксиэтил -3 (3,2oO)гeпт 2,0 ммоль) ла при 0°С в а бавляют дииз 2,2 ммоль, за (0,456 мл, 2

30 ния при О С в раствор 3-ам ридиний хлор 1 мл сухого ное количест

В раствор PNB (5R, б5)(2-ме- тилтио-3-метилимидазолио)этилтио J-6- C1-(R)-oкcиэтилJ-7-oкco-1-aзaбицик- лo (3 о 2 , 0)гепт-2-ен-2-карбоксилат ди- фенилфосфата (1,20 г, 1,56 ммоль) в смеси 70 МП ТГФ, 70 мл простого эфира и 31 мл фосфатного буфера (0,05 М, рН 7,4) добавляют 1,2 г 10%-ного палладия на древесном угле. Эту смесь гидрогенизуют (Парр) при давлении 2,461 кг/см в течение 55 мин. Реакционную смесь фильтруют через целит, а фильтровальную решетку промывают водой и простым эфиром. Водную фазу отделяют, охлаждают до , рН обеспечивают на уровне 7,0 при помощи насыщенного водлого раствора NaHCO, После удаления остаточных

30 ния при О С в течение 30 мин добавляют раствор 3-амино-1-(2-меркаптоэтил)пи- ридиний хлорида (0,475 г, 2,5 ммоль) в 1 мл сухого ДМФ, затем дополнительное количество диизопропилэтиламина

35 ( мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при 0°С в течение 1,5 ч, а затем концентрируют под вакуумом. Полученную в результате смолу переносят в смесь ацетонитрил 40 вода (1:1) и наносят на обращенно- фазовую хроматографическую колонну

.IS

В результате элюирования водой.

затем смесью 20% ацетонитрила в воде и последующей лиофилизации соот- 45 ветствующих фракций получают искомый продукт (0,730 г, 50%) в виде твердого вещества бежевого цвета,

ИК (КВг) , см- : 3330 (широорганических растворителей под вакуумом водный раствор наносят на обра- щенно-фазовую хроматографическую

колонну С

8

В результате элюировакий, ОН); 3180 (широкий, NH,j); 1770 50 (СО (1-лактама); 1690 (-СО PNB) , Н ЯМР (d -ДМСО) с/ , ч,на млн: 8,29-7,63 (м,, 8 ароматический); 7,2-6,7 (м,, ЮН, дифенилфосфат); 5,47, 5,18 (ABq, J 14 Гц, 2Н, бен- ответствующих фракций получают 0,25 г 55 зиловый); 4,73-4,45 (м, ЗН); 4,23,8 (м., 1Н); 3,6-2,6 (м., 8Н); 1,15 (д., J 6,2 Гц, ЗН, СНМе)о

Бс (5R, б8)(3-аминопириди- нио)этилтио16-С1-(R)-оксиэтилJ-7ния водой, а затем смесью 8% ацетонитрила в HjO после лиофилизации сотвердого вещества. Этот материал вновь подвергают очистке при помощи обрап(енно-фазовой жидкостной хроматографии высокого давления.

фенипфосфат .

19%) в виде не совсем белого твердого вещества,

ИК (КВг) VMWKt , 3420 (ОН) 5

1750 (СО р-лактама); 1590 (-COf).

Н ЯМР (DjO) сГ, ч,на млн: 7,58- (с., 2Н); 4,52 (т,, J 6 Гц, 2Н); 4,28-3,82 (м,, 2Н); 3,90 (с., ЗН, N-Me); 3,402,87 (м,, 5Н); 2,40 (с,, ЗН, S-Me); 1,20 (до, J 6,4 Гц, ЗН, -СНМе),

УФ (HjO)«Kc , нм: 297 ( 7572); 262 (6259); 222 (7955) нм.

Пример 29, А, PNB (5R, 6S)- 3-Г2-(3-аминопиридинио)этшттио}-6- 1-(К)-оксиэтилJ-6-OKCO-1-азабицикло (3 о 2,0) гепт-2-ен-2-карбоксилат дифенипфосфат.

В раствор PNB (5R, 6S)(R)- оксиэтил -3,7-диoкco-1-aзaбициклo- (3,2oO)гeптaн-2-кapбoкcилaтa (0,696 г, 2,0 ммоль) в 10 мл сухого ацетонитрила при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляют диизопропилэтнл амин (0,382 мл, 2,2 ммоль, затем дифенилхлорфосфат (0,456 мл, 2,2 ммоль), После перемешивания при О С в течение 30 мин добавляют раствор 3-амино-1-(2-меркаптоэтил)пи- ридиний хлорида (0,475 г, 2,5 ммоль) в 1 мл сухого ДМФ, затем дополнительное количество диизопропилэтиламина

( мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при 0°С в течение 1,5 ч, а затем концентрируют под вакуумом. Полученную в результате смоу переносят в смесь ацетонитрил вода (1:1) и наносят на обращенно- азовую хроматографическую колонну

.IS

В результате элюирования водой.

затем смесью 20% ацетонитрила в воде и последующей лиофилизации соот- ветствующих фракций получают искомый продукт (0,730 г, 50%) в виде твердого вещества бежевого цвета,

ИК (КВг) , см- : 3330 (широкий, ОН); 3180 (широкий, NH,j); 1770 (СО (1-лактама); 1690 (-СО PNB) , Н ЯМР (d -ДМСО) с/ , ч,на млн: 8,29-7,63 (м,, 8 ароматический); 7,2-6,7 (м,, ЮН, дифенилфосфат); 5,47, 5,18 (ABq, J 14 Гц, 2Н, бен- зиловый); 4,73-4,45 (м, ЗН); 4,2оксо-1-азабииикло(.1.2.0)гепт-2-ен-, 2-карбоксилат.

В смесь PNB (5R, бЯ)-3-Г2-(3-ами- ногшридинио) -этилтио -6- 1 - (R) -окси- этил -7-оксо-1 -азабицикло (3 , 2.0) гепт 2-ен-2-карбоксилат дифенилфосфата (0,730 г, 1,0 ммоль) и 10%-ного палладия на древесном угле (0,7 г) в 25 мл фосфатного буфера (0,05 М, рН 7,4) добавляют 8 мл ТГФ и 20 мл простого эфира Затем эту смесь гид- рогенизуют (Парр) при давлении 2,812 кг/см в течение 1 ч. Полученную смесь фильтруют через прокладку целита, а фильтровальную лепешку промывают водой и простым эфиром. Водную фазу отделяют, промьгоают простым эфиром (х2), а затем остаточные летучие материалы удаляют под вакуумом. Водный раствор сразу наносят на об- ращенно-фазовую хроматографическую колонну C,j , которую элкмруют водой. В результате лиофилизации соответст- вукщих фракций получают 0,45 г не сЪвсем белого твердого вещества Этот материал вновь подвергают очистке при помощи обращенно-фазовой жидкостной хроматографии высокого давления.

Получают искомый продукт (0,123 г 35%) в виде твердого вещества цвета слоновой кости.

ИК (КВг) ,;

макс «

: 3340 (широкий); 1750 (широкий, СО -лактама); 1580 (широкий, -COf).

Н ЯМР (DjO) с/, ч.на МЛН 8,07- 7,59 (мо, 4Н, ароматический); 4,61 .(то, J 5,8 Гц, 2Н, N-CH); 4,14 (д., кв., J J 6,3 Гц, 1Н, Н-Г); 3,97 (д.т о, J 9,2 Гц, J 2,6 Гц, 1Н, Н-5); 3,38 (т., J 5,8 Гц, 2Н, S-CH.j); 3,24 (д,д., J 6,0 Гц, J 2,6 Гц, 1Н, Н-6); 3,17-2,57 (м., 2Н, Н-4); 1,2Т (д., J 6,3 Гц, ЗН, СНМе)о

УФ (Н,0)А

макс

нм: 299 ( 7949);

256 (L 8822).

t ,11 (рН 7,4, 36,8°С) 18,5 ч.

Пример ЗОо А. (5R, 6S) PNB 3-С1 - (R, S) метш1-2-(1-пиридиний)-этилтио J-6- t1-(R)-oкcиэтил)-7-oкco-1- азабицикло(3.2.0)гепт-2-ен-2-карбо- ксилат дифенилфосфат.

В холодный () раствор (5R, 6S) PNB 6- 1-(R)-oкcиэтиЛ 3,7-диоксо-1- азабицикло(3„2.0)гептан-2-карбоксила- та (0,523 г,1,5 ммоль) в ацетонитриле (6 нп) в атмосфере азота добавляют диизопропилэтиламин (0,314 мл, 1,8 ммоль), а затем дифенилхлорфос- фат (0,373 МП, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и обрабатывают раствором 1- (2-меркапто-2-метнлэтил)пиридиний метансульфоната (0,539 г, 2,16 ммоль)

в ацетонитриле (2 мл) и диизопропил- этиламином (0,314 мл, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при в течение 1. ч, разбавляют холодной водой (0°С) (24 мл) и подвергают хроматографии на бондапэке С-18, имеющем форму колонны (2,5x8,5 см) с использованием 25-50% ацетонитри- ла в воде в качестве элюирующих растворов.

Получают 1,07 г (97%) искомого сот

единения в виде желтоватого порошка после лиофилизации;

ИК (КВг) V

мсткс

см

3700-3100

(ОН); 1770 (С 0/з-лактама); 1695 ( PNB сложного эфира); 1630 (пиридиний); 1590 (фенил); 1518 (N0); 1348 (N0); 885 (NOj).

н ЯМР (ДМСО-dt) сГ, ч.на млн: 1,14 (д., J 6.1 Гц, ЗН, CHjCHO); 1,33 (д., J 6,4 Гц, ЗН, CH,CHS); 4,6-5,0 (м., CHjN); 5,14 (д,, J 5,2 Гц, 1Н, ОН); 5,37 (центр ABq, J 12,4 Гц, 2Н, CHj в PNB); 6,6-7,5 (м., ЮН, фенил фосфата); 7,69 (д., J 8,7 Гц, 2Н, Но в PNB); 8,0-8,4 (м,, 4Н, Нт, PNB, Нт пиридиния); 8,4-8,8 (м,, 1Н, . Нр пиридиния); 9,08 (д., J 5,6 Гц, 2Н, Но пиридиния),

УФ (Н20),, , нм: 263 ( 13325); 308 ( 8915) о Вычислено, %: С 57,52; Н 5,10; N 5,59; S 4,27.

NjO

joSP HjO

Найдено, %: С 57,76; Н 4,96; N 5,36; S 4,35о

Б, (5R, б5)(Ю-Метш1-2-(1-пи- ридиний)этклтио -6- 1 -(R)-оксиэтил - 7-оксо-1-азабицикло(3.2.0)гепт-2-ен- 2-карбоксилат.

В растворе (5R, 6S) PNB 3-Cl-(R, 8)метил-2-(1-пиридиний)этилтио -6- 1-(R)-оксиэтил J-7-OKCO-1-азабицикло- (3.2.0)гепт-2-Ън-2-карбокснлат дифенилфосфата (0,60 г, 0,82 ммоль) в мокром тетрагидрофуране (33 мл) добавляют простой эфир (33 мл), калиевый фосфатный буфер моноосновного гидрата окиси натрия (17 мл, 0,15 N, рН 7,22) и 10%-ный палладий на дре

весном угле (0,60 г). Полученную смесь гидрогенизуют S течение 1 ч при давлении 2,812 кг/см и 23°С. Два слоя разделяют. Органический слой экстрагируют водой (3x7 мп). Водные слои соединяют, фильтруют через прокладку целита, промьгеают простым эфиром (3x20 мл) и подвергают хроматографии на бондапэке С-18 в форме колонны (2,5x9,5 см) с использованием воды в качестве элюирующего агента, в результате чего получают 0,18 г (63%) смеси диастереоизомеров. Два диастереоизо- мера (соединения А и Б) разделяют при помощи ясидкостной хроматографии высокого давления (бондапэк С-18) с ис™ пользованием воды в качестве элюирующего растворителя.

Изомер с малым временем удержива- ния - соединение Б(0,068 г, 23%).

ИК (КВг)д)„;,с , 1770 ( //3-лактама) J 1633 (пиридиний); 1593 (карбоксилат),

Н ЯМР (DjO) о , ч,на млн: 1,20 (д., J 6,3 Гц, ЗН, СН.,СНО); 1,42 (д., J 6,9 Гц, ЗН, CHjCHS); 2,3-3,2 (м., ЗН, Н-А, Н-6)| 3,5-3,9 (м., 1Н, SCH); 3,9-4,2 (м., 2Н, Н-5, СНОСНО); 4,3- 5,1 (м., CHjN ) 7,8-8,2 (м., 2Н, Нт пиридиния); 8,4-8,7 (м., 1Н, Ир пири- диния) , 8,7-9,0 (м,, Я11, Но пиридиния).

УФ (HjO) ™: 260 ( 6727); 300 (Е 8245)„

39,3° (С, Н,0), t ,

12,6 ч (измерено при концентрации Ю М в фосфатном буфере рН 7,4 при 36,8°С).

Изомер с более продолжительным временем удерживания - соединение А (0,081 г, 28%)„

ИК (КВг) V,,rtKt см- : 1755 ( /J- лактама); 1630 (пиридиний), 1590 (кар боксипат).

Н ЯМР (DjO) с/, ч.на млн: Г, 18

(д., J 6,3- Гц, ЗН, CHjCHO); 1,40 (дс, J 7,0 Гц, ЗН, CHjCH); 2,84 (до, J 9,3 Гц, 2Н, Н-4); 3,26 (д.д. J 2,7 Гц, J 5,9 Гц, 1Н, Н-6), 3,4-4,2 (м., ЗН, SCH, СНэСНО, Н-5); 4.,2-5,1 (мо, ); 7,7-8,1 (м., 2Н, Нтп пиридиния); 8,3-8,65 (м., 1Н , Нр пиридиния); 8,65-8,9 (м., 2Н, Но пиридиния) о УФ (HjO)AMorkc, нм: 259 (Е 5694); 296 (t 6936).

Co(jy+96,9° (С 0,5, Н,0), t,/ 15,6 ч (измерено при концентраи ш 10 М в фосфатном буфере с рН 7,4

при 36,8 С) а

Пример 31„ A,(5R, 6S) PNB 3-t2-(;(R или S)-(1-пиридиний)j-1- (R или 5)-циклогексилтиоj-6-f1-(К)- оксиэтил -7-оксо-1-азабицикло(3,2.0)- гепт-2-ен-2-карбоксилат дифенилфос- фато

В холодный (0°С) раствор (5R, 6S) PNB (R)-оксиэтил -3,7-диоксо-1- азабицикло(3.2„0)гептан-2-карбоксипа- та (1,37 г, 3,93 ммоля) в ацетонитри- ле (15 мл) в атмосфере азота добавляют диизопропилэтиламин (0,822 мл, 4,7 ммоль) и дифенипхлорфосфат (0,979 мл, 4,7 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин и обрабатьгоают раствором Ы-1-(2-меркапто-1-циклогексил)пиридиний метансульфоната (1,64 г, 5,66 ммоль) в ацетонитриле (4,7 мл), а затемдиизопропилэтиламином (0,822 мл 4,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при в течение 1 ч, разбавляют холодной () водой (75 мл) и подвергают хроматографии на бондапэке С-18 с использованием 25-50% ацето нитрила в воде в качестве элюирующего растворителя.

После лиофилизации соответствующих фракций получают г (53%) искомого соединения„

ИК (КВг),;лл«кс , см- : 3700-3000 (ОН); 1770 (С 0 -лактама); 1700 ( PNB сложного эфира); 1628 (пиридиний); 1590 (фенил) 1515 (N0); 1345 (NOj); 880 (N0,) .

Н ЯМР (DjO) о, Чо на млн: 1,13 (до, J 6,1 Гц, ЗН, CHjCHO); 1,2- 2,5 м., 8Н, Н циклогексила); 2,7- 3,5 (мо, Н-4, Н-6, CHS); 3,5-4,4 (мо, 2Н, CHjCHO, Н-5); 4,4-5,0 (м., 1Н, CHN-); 5,30 (центр в , J 12,8 Гц, CHj в PNB); 6,7-7,4 (м., ЮН, фенил); 7,65 (д., J 8,6 Гц, 2Н, Но в PNB); 7,9-8,4 (м., 4Н, Нт в PNB, Н пиридиния); 8,4-8,8 (м., 1Н, Но пиридиния); 9,0-9,4 (м., 2Н, Но пиридиния)„

УФ (H.jO) АМИКС , нм: 263 (9038); 309 ( 6394)с

Вычислено, %: С 59,16; Н 5,35; N 5,31.

CI,H,,N,O, SP н,о

На йдено, %: С 58,95; Н 5,15;

N 5,57о

Б. (5R, 6S)(R или S)-(1- пиpидиний)J-1-(R шш S)-l5 клoгeкcил- тиo |-6- 1-(R)-oкc.иэтил -7-oкco-1391442072 0

азабицикло(3.2оО)гепт-2-ен-2-карбо-CjoH24NjO S 2HjO

ксипат.Найдено, %: С 56,83; Н 6,47;

В раствор (5R, 6S) PNB (RN 6,59; S 7,43.

или 5)-(1-пиридиний)1-(К или 5)цик- логексилтио j-6- C1 (Ю -оксиэтил J-7- оксо-1-азабицикло(3.2.0)гепт-2-ен-2- карбоксилат дифенипфосфата (1,85 г, 2,34 ммоль) в мокром тетрагидрофуране (96 мл) добавляют простой эфир ю (карбоксилат)

(Qf «.Г.Л .4i.,, 4.™«J., к-,, пит /т

Диастереоизомер с более продолжительным временем удерживания - соединение Б (0,35 г, 38%)о

ИК (КВг) -J«c,KC , см : 750 ,( /3 лактама); 1622 (SH, пиридиний); 1588

(96 мл), калиевый фосфатный буфер моноосновного гидрата окиси натрия

(0,15 М, рН 7,22, 50 мл) и 10%-ный палладий на древесном угле (1,9 г)„ Полученную смесь гидрогенизуют при 23°С при давлении 2,812 кг/см в течение 1,25 ч. Органический слой отделяют и промьшают водой (3x20 мл). Водные растворы фильтруют через прокладку целита, промьшают простым эфи- 2о ром (2x60 мл), обрабатывают под ва- куумом с целью удаления следов органических растворителей и подвергают хроматографии на колонне из бондапзН ЯМР (DjO) /, ч. на МЛН 1,19 (, J 6,4 Гц, ЗН, СН СНО); 1,3-2,5 (м,, 8Н, Н циклогексила); 2,5-3,1 (м., 2Н, Н-4); 3,1-3,3 (м., 1Н, Н-6); 15 3,3-3,8 (м., 2Н, Н-5, CHS); 4,1 (центр м., 1Н, CHjCHG); 4,25-4,7 (м., 1Н, CHN); 7,8-8,1 (м., 2Н, Нш пиридиния); 8,3-8,7 (м„, 1Н, Но пиридиния)} 8,75- 9,0 (м„, 2Н, Но пиридиния).

УФ (.Н.,0), , км: 259 ( 5992); 296 ( 7646).

UJ23+ 65,3° (С 0,43, ), t,2 20,2 ч (измерено при концентрации

10 М в фосфатном буфере при рН 7,4 ка С-18 (4,5x9 см) с использованием 25 при 36,8 С).

0-5% ацетонитрила в воде в качестве Пример 32о А. PNB 3-C2-(Nэлюирующего растворителя. После лио-метилтиоморфалинийдифенш1фосфат)зтилфилизации получают 0,705 г (76%) сме- тио -6оС- 1 -(Е)-оксизтш1 -7-оксо-1- си диастереоизомеров. Диастереоизо-азабицикло(Зо2„0)гепт-2-ен-2-карбомеры (соединения А и Б) разделяют30 ксилаТо

при помощи жидкостной хроматографииХолодный (ледяная баня) раствор

высокого давления (бондапэк С-18) сPNB (Ю-оксиэтил -3,7-диоксоиспользованием ацетонитрила (4%) в1-азаби1щкло(3.2.0)гептан-2-карбоксиводе в качестве элюирующего раствори- дата (557 мг, 1,60 ммоль) в СИ, С

35 (8 мл) обрабатывают добавлением по каплям диизопропилэтиламина (0,366 мл, 1,92 ммоль) и дифенилхлорфосфата (0,400 мл, 1,92 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь

теля,

Диастереоизомер с малым временем удерживания - соединение А (0,29 г, 31%),

ИК (КВг) ) д,д,.с , см : 1750 (

лактама); 1620 (SH, пиридиний); 1685 40 обрабатывают N-MeT№i-N-(2-MepKanTO (карбоксилат).зтил)тиоморфолиний метансульфонатом

Н ЯМР (DjOy, ч. на млн: 1,21 (д., J 6,3 Гц, ЗН, CHjCHO); 1,4- 2,5 (м., 8Н, Н циклогексила); 2,5- 3,05 (мс, 2Н, Н-4); 3,05-3,25 (м., 1Н, Н-6); 3,3-3,7 (м., 1Н, СН); 3,9-, 4,3 (м.,2Н, Н-5, СИ,СНО); 4,3-4,8

(893 мг, 2,29 ммоль) в CH,CN (4 мл) и диизопропилэтиламино (0,336 мл, 1,92 ммоль) и перемешивают в течение 45 30 мин. Раствор разбавляют водой

(20 мл) и сливают на колонну обращен но-фазовой хроматографии из силика- геля. Искомое соединение элюируют смесью 50% ацетонитрила в воде. Соот(м., СНыЪ; 7,8-8,2 (м., 2Н, нт пиридиния); 8,3-8,7 (мо, 1Н, Нр пиридиния); 8,8-9,1 (м., 2Н, Но пириди- go ветствующие фракции соединяют, обра- обатывают под вакуумом в течение 2 ч

УФ (Н,0)Аддо,кс , нм: 260 (7123); и лиофилизуют.

Получают искомое соединение -, (1,01 г, 85%).

300 ( 8685)

С«/7| + 6,2° (С 0,63, Н,0), 16,6 часа (измерено при концентрации 10 М в фосфатном буфере с рН 7,4 при 36,8°С).. .

Вычислено, %: С 56,59; Н 6,55; N 6,60; S 7,55о

55 ИК (нуйол) V

макс

см : 1760 (с..

л-лактама); 15 lO (с., N0).

Н ЯМР (ДМСО-d) t, ч.на млн: 8,25 (2Н, д., J 8,8 Гц, Н-аромати- ческий); 7,70 (2Н, д., J 8,8 Гц,

(карбоксилат)

Диастереоизомер с более продолжительным временем удерживания - соединение Б (0,35 г, 38%)о

ИК (КВг) -J«c,KC , см : 750 ,( /3 лактама); 1622 (SH, пиридиний); 1588

(карбоксилат)

u пит /т

Н ЯМР (DjO) /, ч. на МЛН 1,19 (, J 6,4 Гц, ЗН, СН СНО); 1,3-2,5 (м,, 8Н, Н циклогексила); 2,5-3,1 (м., 2Н, Н-4); 3,1-3,3 (м., 1Н, Н-6); 3,3-3,8 (м., 2Н, Н-5, CHS); 4,1 (центр м., 1Н, CHjCHG); 4,25-4,7 (м., 1Н, CHN); 7,8-8,1 (м., 2Н, Нш пиридиния); 8,3-8,7 (м„, 1Н, Но пиридиния)} 8,75- 9,0 (м„, 2Н, Но пиридиния).

УФ (.Н.,0), , км: 259 ( 5992); 296 ( 7646).

UJ23+ 65,3° (С 0,43, ), t,2 20,2 ч (измерено при концентрации

10 М в фосфатном буфере при рН 7,4 при 36,8 С).

(893 мг, 2,29 ммоль) в CH,CN (4 мл) и диизопропилэтиламино (0,336 мл, 1,92 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин. Раствор разбавляют водой

(20 мл) и сливают на колонну обращен но-фазовой хроматографии из силика- геля. Искомое соединение элюируют смесью 50% ацетонитрила в воде. Соответствующие фракции соединяют, обра- батывают под вакуумом в течение 2 ч

55 ИК (нуйол) V

макс

см : 1760 (с..

л-лактама); 15 lO (с., N0).

Н ЯМР (ДМСО-d) t, ч.на млн: 8,25 (2Н, д., J 8,8 Гц, Н-аромати- ческий); 7,70 (2Н, д., J 8,8 Гц,

11442072 2

Н-ароматический); 7,33-6,84 (ЮН, м., (3„2,0)гептан-2-карбоксилата (0,348 г,

1,0 ммоль) в 25 мл сухого ацетонитриН-ароматический); 5,37 -2Н, центр ABq, J .14,2 Гц, CHj); 5,14 (1Н, д., J 4,5 Гц, ОН); 4,35-3,80 (2Н, м., Н-1 и Н-5); 3,75-3,45 (6Н, м., : 3,31 (ЗН, с., CHjN.); 3,45- 2,75 (9Н, м., , Н-6, и Н-4);1,15 (ЗН, До, J 6,2 Гц, СН,).

Б о (Нг Метилтиоморфолиний)

ЭТИЛТИО l-6ci Cl -(К)-ОКСИЭТИЛ J-7-OKCO1-азабицикпо(.0)гепт-2-ен-2-кар6о- ксилат,

Раствор PNB 3-Г2-Ы-метилтиоморфо- линийдифенилфосфат) ЭТИЛТИО 6 О (К)-оксиэтил -7-оксо-1-азабицикло- (3 с 2 о 0)гепт-2-ен-2-карбоксилата (1,31 г, 1,76 ммоль) в О,1 М фосфатном буфере с рН 7,4 (48,8 мл), тетра- гидрофуране (20 мл) в диэтиловом простом эфире (20 мл) подвергают гидрогенизации над 10%-ным Pd (1,5 г) на вибраторе Парра в течение 1 ч при давлении 2,812 кг/см, Реакционную

ла добавляют по каплям диизопропил- g этиламин (0,191 мл, 1,1 ммоль), а затем дифеннлхлорфосфат (0,228 мл,

течение 1,5 ч, а затем концентрируют под вакуумом. Остаточный материал переносят в воду и наносят затем на колонну обращенно-фазовой хроматогра20 фии C,g .

В результате злюирования водой, а затем смесью 20% ацетонитрила в воде и смесью 30% ацетонитрила в воде и последукидей лиофилизации соот25 ветствующих фракций получают искомый

смесь разбавляют диэтиловым простым

эфиром (40 мп). и фазы разделяют. Орга- продукт (0,360,г, 40%) в виде аморфно- ническуюфазу промывают водой (2x5 мп). го твердого вещества Водные фазы соединяют, фильтруют через нагруженную 52 фильтровальную , промывают диэтиловым простым 30 эфиром (2x20 мп) и обрабатьшают вакуумом Водньй раствор сливают на ко-

ИК (пленка) , 3300 (20Н); 1770 (СО р-лактама); 1700 ().

Н ЯМР (d -ацетон) /, ч.на млн: 8,25, 7,80 (ABq, J 8,6 Гц, 4Н, ароматический); 7,4-6,8 (м., ЮН, дифе- нилфосфат); 5,56, 5,27 (ABq, J 14,2 Гц, 2Н, бензиловый); 4,42

лонну обращенно-фазовой хроматографии на силикагеле и искомый карбапенем

Н ЯМР (d -ацетон) /, ч.на млн: 8,25, 7,80 (ABq, J 8,6 Гц, 4Н, ароматический); 7,4-6,8 (м., ЮН, дифе- нилфосфат); 5,56, 5,27 (ABq, J 14,2 Гц, 2Н, бензиловый); 4,42

де„ Соответствующие фракции соединяют и подвергают лиофилизации,

Получают искомое соединение в виде аморфного твердого вещества (205 мг, 31%)

ИК (нуйол)

Mrtkc

СМ

-f

элюируют смесью 5% ацетонитрила в во- 35 (д.т., J j 9,2 Гц, J 2,7 Гц, 1Н,

H-5)j 4,1-2,7 (м., 17Н)| 3,40 (с., ЗН, N-Me); 1,22 (д., J 6,2 Гц, ЗН, -СНМе)„

Во (5R, 6S)-3-C2-(1-метилморфоли40 но)ЭТИЛТИО -6- (К)-1-оксизтнл -7- оксо-1-азабицикло(Зо2оО)гепт-2-ен- 2-карбоксилаТо

В раствор PNB (5R, бЗ)-3-Г2-(1- метилморфолино)этилтио -6- C(R)-145 оксиэтил -7-оксо-1-азабицикЛо(Зо2.0)- гепт-2-ен-2-карбоксилат дифенилфос- фата (0,360 г, 0,49 ммоль) в 13 мл фосфатного буфера (0,05 М, рН 7,4) добавляют 0,36 г 10%-ного палладия

50 на древесном угле, 20 мл тетрагидро- фурана и 20 мл простого дизтилового эфира Эту реакционную смесь подвергают гидрогенизации (Парр) при давлении 2,250 кг/см в течение 1 ч„ Смесь

1750 (с„, С 0/гг-лактама); 1590 (с „, ) .

н ЯМР (DjO) /„ ч.на млн: 4,25- 3,95 (2Н, м., Н-1 , Н-5); 3,70-3,40 Ч6Н, м., CHgN); 3,35 (1Н, д,д., J 6,1 Гц, J 2,6,Гц, H-6)j 3,08 (ЗН, с„, ); 3,,75 (8Н, , Н-4) ; 1,24 (ЗН, До, J 6,4 Гц, СН,).

УФ (HjO, С 0,062) , нм: 299 (10962).

17,7 ч (0,1 М, рН 7, фосфатный буфер, 37°С),

Пример 33. А. PNB (5R, 6S)- (1-метилморфолино)этилтио }-6 (К)1 оксиэтил 7-оксо-1-азабицикло- §5 Фильтруют через целит, а затем фильтpoвaльнyю прокладку промьшают водой и простым дизтиловым эфиром. Водную фазу отделяют, обеспечивая рН на уровне 7,0 добавлением фосфатного бу(3„2.0)гепт-2-ен-2-карбоксш1ат дифе- нилфосфато

В раствор PNB (5R, 6S)-6-(R)-1- оксиэтил -3,7-диoкco-1-aзaбициклoла добавляют по каплям диизопропил- этиламин (0,191 мл, 1,1 ммоль), а затем дифеннлхлорфосфат (0,228 мл,

течение 1,5 ч, а затем концентрируют под вакуумом. Остаточный материал переносят в воду и наносят затем на колонну обращенно-фазовой хроматографии C,g .

В результате злюирования водой, а затем смесью 20% ацетонитрила в воде и смесью 30% ацетонитрила в воде и последукидей лиофилизации соответствующих фракций получают искомый

продукт (0,360,г, 40%) в виде аморфно- го твердого вещества

продукт (0,360,г, 40%) в виде аморфно- го твердого вещества

ИК (пленка) , 3300 (20Н); 1770 (СО р-лактама); 1700 ().

Н ЯМР (d -ацетон) /, ч.на млн: 8,25, 7,80 (ABq, J 8,6 Гц, 4Н, ароматический); 7,4-6,8 (м., ЮН, дифе- нилфосфат); 5,56, 5,27 (ABq, J 14,2 Гц, 2Н, бензиловый); 4,42

(д.т., J j 9,2 Гц, J 2,7 Гц, 1Н,

Фильтруют через целит, а затем фильтpoвaльнyю прокладку промьшают водой и простым дизтиловым эфиром. Водную фазу отделяют, обеспечивая рН на уровне 7,0 добавлением фосфатного бу .1442072

фера с рН 7,4о После удаления остаточных органических растворителей под вакуумом водный раствор наносят на КОЛОННУ обращенно-фазовой хроматографии о В результате элюирования водой и лиофилизации соответствующих

фракций получают 0,130 г аморфного твердого вещества. Этот материал подвергают повторной очистке при помощи ю обращенно-фазовой жидкостной хроматографии высокого давления.

В результате получают чистый

продукт (0,058 г, 34%) в виде аморфного твердого вещества.15

ИК (KBr)VM«wc , см- : 3420 (широкий, ОН); 1750 (СО/1-лактама) ; 1590

()

Н ЯМР (DjOcT: 4,35-2,77 (м., 17Н),

3,18 (с, ЗН, N-Me), 1,23 (д., J 6,3 Гц, ЗН, СНМе)о

УФ (HjO)A,c 300 (6344) нм.

20

HS - А R,X

30

t ,i (рН 7,4, 36,8°С) 18,5 ч. Формула изобретения 25

«

1 о Способ получения четвертичных аминоалкилтиолов общей формулы

г©

о си во то та де ны зр мо ду об

гд

пр ст во то

где А - ц 1клогексилен или этилен, незамещенный или замещенный низщим С,-С -апкилом; незамещенный и замещенный

низщими алкипом, оксиалкилом тиоалкилом или алкоксигруп- пой пиридиний, имидазолий, или одновременно замещенный

&

44

низщим алкилом и тио(низщим)алкилом морфолиний или тиоморфолиний, N-замещенные низшим

алкипом;

противоион, выбранный из

группы, содержащей С1®,

снзЧИ

,

ю

15

,

20

30

35

25

CFjSOf ,

отличающийся тем, что сильную кислоту, такую как хлористоводородная, метансульфокислота, пара- толуолсульфокислота или трифторме- тансульфокислота, подвергают взаимодействию с замещенным или незамещенным пиридином или с замещенным имида- зрлом,или с Ы-(низщий)апкилзамещенным морфолином или тиоморфолином с последующим взаимодействием с сульфидом общих формул

А

кГ

S

где

. или

d

и или низший алкил

при 50-100 С необязательно в присутствии неполярного органического растворителя, такого как бензол, ксипол, толуол, метиленхлорид

2 о Способ поп.1,отлича- ю щ и и с я тем, что когда используют амин ипи сульфид жидкости или когда сульфид - жидкость, а - твердое вещество, растворимое в жидком сульфиде, реакцию осуществляют без дополнительного растворителя.