Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

1 424 737

(13)

(51)

МПК

C07D487/04(2000-01-01)

(21) (22)

Заявка

3711600, 1984-03-07

(22)

дата подачи заявки

1984-03-07

(45)

опубликовано

1988-09-15

(72)

авторы

Пьер Декстрейз

(73)

патентообладатели

Бристоль-Мейерз Компани

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

Способ получения производных карбапенема Советский патент 1988 года по МПК C07D487/04

Описание патента на изобретение SU1424737A3

о:

Реферат патента 1988 года Способ получения производных карбапенема

Изобретение касается производных карбопенема, в частности получения соединений общей ф-лы С(0)ОК, ЩС-СН( Н где R, - Н, n-NO -С Нд-СНг или алкил при наличии противоиона; R - пириди- ний, или замещенные пиридииий, иьшда- золий, тиоморфолиний, пиперазиний, морфолиний; А - этилен, незамещенный или замещенный , обладающих антибактериальной активностью и используемых в медицине. Цель - упрощение процесса. Последний ведут в одну стадию из соответствующего кетоэфира, дифенилфосфата диизопропиламина и производного меркаптана (МП) в среде органического растворителя при температуре от -15 С до комнатной, лучше при (-15)-(15) С. В качестве МП используют тиол HS -A-R,, где А и R, имеют указанные значения. Новый исходный тиол является легкодоступным соединением, позволякяцим вести процесс в одну стадию. 2 з.п. ф-лы. (У)

Формула изобретения SU 1 424 737 A3

СМ

11А24737

Изобретение относится к способам получения производных карбапенема общей форгсулы

ОН

где R из пермутита S-1 С1. Колонна элюи- руется водой со скоростью 0,5 мл/мин, соответствующие фдакции соединяют и в результате лиофнпизации получают желтоватый сироп 7,0 г (100%), который используется на следующей стадии.

Метод В. В предварительно охлажденный (ледяная ванна) пиридин 10(5.6мп. 70 моль) добавляют хлоргидводород, паранитробензильная пиридина (4,05 г, 35 ммоль) в или аллильная защитная труп- ульфид этилена (2,1 мл, 33 ммоль).

Нзс Л.,

па при наличии также проти- воиона

RJ - пиридиний или замещенньге пи- ридиний, имидазолий, тиомор- фолиний, пиперазиний, морфо- линий;

А - этилен, незамещенный или замещенный метилом, циклогек- сил,

обладающих антибактериальными свойствами .

Целью изобретения является упрощение процесса за счет использования в качестве исходного продукта менее дорогого и легкодоступного тиола общей формулы

HS-A-R,,

I где А и Я имеют указанные значения.

Пример 1. Получение 3-/2/1- -ттиридиний/этилтио/-6о(1-/ 1-/R/-oкcи- этил/7-oкco-1-aзaбициклo/3.2.0/гeпт- -2-eн-2-кapбoкcилaтa .

А. 1-/2-Меркаптоэтнл/пиридинийме- тансульфонат.

В суспензию пиридинийметансульфо- ната в пиридине, полученную при помощи добавления по каплям метан(мо15

Смесь нагревают до и перемещива- ют 75 мин, в результате чего получают двухфазную систему. Более легкую фазу удаляют. Оставшееся масло промывают простым эфиром (5 X 10 мп) и обрабатывают глубоким вакуумом, в результате чего получают искомйе сое- 20 динение (90-100%), которое используют на следующей стадии.

С. Паранитробензил-3- 2-/1-пири- диний/этилтио 1-6р1- 1-/Я/-оксиэтил - -7-оксо-1-аз абицикло/3.2.0/гепт-2- -ен-2-карбоксилатхлорид.

Раствор паранитробензил-6) -/Я/-оксиэтил 3,7-диоксо-1-азабицик- ло/3.2.О/гептан-2-карбоксилата (6,09 г, 17,5 ммоль) в ацетонитриле (20 мп) охлаждают до в атмосфе-. ре азота и обрабатывают последовательно диизопропилэтиламином (3,65 ЯП, 21,0 ммоль) и дифенилхлорфосфатом (4,34 мл, 21,0 MMOJib). Полученную в результате смесь перемешивают 30 мин при 5°С, охлаждают до -5 С и обрабатывают последовательно раствором неочищенного 1-/2-меркаптоэтил/пириди- нийхлорида (4,3 г, 24 ммоль) в

но)сульфокислоты (1,95 мп, 0,03 моль) Q N,N-димeтилфopмaмидe (1,0 мл)и по

в пиридин (8,0 МП, 0,099 моль) при охлаждении, добавляют этиленсульфид (1,96 МП, 0,033 моль). Полученную в результате смесь перемешивают при 55 С в течение 16 ч и концентрируют при пониженном давлении до густого сиропа, который смешивают с несколькими миллилитрами воды. Раствор сливают на верхн юю часть К9лонны (40 х X 16 см) из ш-бондапэка С-18, которая элюируется водой, Лиофилизация соот- ветствующих фракций дает бесцветный сироп 6,5 г (91%).

В. 1-/2-Меркаптоэтйл/пиридинийхпоРИД.

Метод А. Водный раствор неочищен ного 1-/2-меркаптоэтил/пиридинийметан- сульфоната (9,4 г, 0,04 моль) сливают на нерхнкж часть колонны (2,5x41 см)

,- 55

каплям диизопропилэтиламином (3,65 мл, 21,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, охлаждают до -30°С и перемешивают еще Т5 мин. Твердое вещество отделяют фильтрацией и промьшают холодным (-30°С) ацетонитрилом (5,77 г, 65%), Фильтрат и промывочную жидкость соединяют и разбавляют- простым эфиром (150 мл). Верхний слой декантируется, а смолу растворяют в воде (40 мл), содержащей достаточное количество .ацетонитрила для того, чтобы получить раствор, который сливаптся на верхнюю часть колонны (3 х 10 см) из /и-бон- дапэка С-18. Затем колонну элюирутот смесью 10% ацетонитрила - 90% воды (150 мл) и смесью 50% ацетонитрила - 50% воды (100 мл). Соотпетствующие

Смесь нагревают до и перемещива- ют 75 мин, в результате чего получают двухфазную систему. Более легкую фазу удаляют. Оставшееся масло промывают простым эфиром (5 X 10 мп) и обрабатывают глубоким вакуумом, в результате чего получают искомйе сое- 0 динение (90-100%), которое используют на следующей стадии.

Q N,N-димeтилфopмaмидe (1,0 мл)и по

фракции соединяют и лиофилизуют после того, как ацетонитрил был удален под вакуумом, что дает в результате желтоватый порошок. Его ЯМР-спектр указогааетна присутствие искомого соединения, смешанного с некоторым количеством паранитробензил-3/2-/1-пи- рИдиний/этилтио/-6с(.-/1 /Я/-оксиэтил/- -7-оксо-1-аг абицикло/3.2,0/гепт-2- JQ -ен-2-карбокс шатдифени:1.фосфата (2:1). Порошок растворяют в воде (в минимальном копичестве) и пропускают через колонну (1,5 X 21 см) из пермутиевый фосфатн111Й бу(Ьер моноосновного гидрата окиси натрия с рИ 7,4 (16. мл, 0,05 М) и 10%-ный палладий на древесном угле (0,16 г). Полученную в результате смесь подвергают гидрогенизации при давлении 2,812 кг/см в Tie- чение 1 ч при . Две фазы разделяют и органическую фазу зкстрагиру- ют водой (2x3 мл). Водные растворы соединяют, промывают простым эфиром (2 X 10 мл.) и сливают на верхнюю часть колонны (1,5 х ,2 см) из |и-бондапэка С-18 после того, как слета S -ICl с водой. Лиофилизация со- ды органических растворителей удалеотстветствую1дих фракций дает 1,§ (20%) искомое соединение.

D. Паранитробензил 3- 2-/1-пириди- нш/этилтио -6о - 1-/К/-оксиэтил -7- -оксо-1-asабидикло/3.2.0/гепт-2-ен- -2-кapбoкcилaтдифeн mфocфaт.

Раствор г1аранитробензил-6(11- 1-/К/- -оксиэтштЗ-З , 7-диоксо-1-азабицикло- /3.2.0/гептан-2-карбоксилата (О, 1 74 г.

ны под вакуумом. Элюирование колонны водой дает после лиофилиза1р1и соот- ветствую1дих фракций желтоватый порошок (0,062 г, 84%).

0,50 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) ом фосфатном буфере моноосновного лаждают до 0°С в атмосфере азота и гидрата окиси натрия (170 мл, 0,2 М, обрабатывают последовательно диизо- рН 7,22) добавляют тетрагидрофуран пропил этил амином (0,150 мл. О,,60 ммоль) (30 мл), простой эфир (30 мл) и 10%- и дифенилхлорфосфатсм (0}124 мл, ный палладий на древесном угле (5,7 г). 0,60 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивают 30 мин при О С и обрабатьшают последовательно раствором 1-(2-меркаптоэтил)пиридиний ме- тансульфоната (0,170 г, 0,72 ммоль) в ацетонитркпе (0,6 мл) и диизопро

пилзтиламином (0,150 мл, 0,60 ммоль).35 днняют и разбавляют простым эфиром Реакционную смесь перемешивают при (ЮО мл). Водную фазу отделяют, проПолученную в результате смесь подвер- -гают гидрогенизацией при 22 С при давлении 2,812 кг/см в течение 1 ч и фильтруют на прокладке Цели та. Прокладку промьгеают водой (2 х 15 мл). Фильтрат и промывочную жидкость сое40

О С в течение 15 мин, разбавляют холодной (0°С) водой (7 мл) и сливают ha верхнюю часть колонны (1,5°х X 6,4 см) из |и-бондапэка С-18. Колонка элюируется смесью ацетонитрила (25-50%) в воде (75-50%). Соответствующие фракции соединяют и лиофилизуют после того, как ацетонитрил удален под вакуумом, в результате чего получают желтоватый порошок (0,33 г, 92%).

Е. 3- 2-/1-Пиридиний/этш1тио - -би,- 1-/К/-оксиэтил -7/-оксо-1-аза- бицикло/3.2.0/гепт-2-ен-2-карбокси- лат.

Метод А. В раствор паранитробен- зил-3- 2-/1-пиридиний/этилтио -6о6- - 1-/К/-оксиэтил -7-оксо-1-азабицик- ло/3.2.0/гепт-2-е.н-карбоксш1ат дифе- 55 нилфосфата (0,16 г, 0,22 ммоль) в мокром тетрагидрофуране (10 мл) добавляют простой эфир (10 мл), калимывают простым эфиром (3 х 100 мл) и сливают на верхнюю часть колонны (4,5 X 20 см) из |ц-бондапэка С-18 после того, как под вакуумом были удалены все органические растворители. Элюирование колонны водой, а затем смесью 1% ацетонитрила в воде да- .ет после лиофилизации соответствую- 45 щих фракций 2,48 г (65%) искомого 1соединения в виде желтоватого порош - ка. Аналитические данные идентичные тем, что были проведены для соединения, полученного методом А.

П р и М е р 2. Получение 3- 2-/1- -/3,5 диметилпиридин1ш/этилтио -6ot- - 1-/К/-оксиэтил -7-оксо-1-азабицик- ло/3.2.0/гепт-2-ен-2-карбоксиЛата.

А. В суспензию 3,5-лут1здиний ме- тансульфоната в 3,5-лютидине, полученную при помощи добавления ме тан(моно)сульфокислоты (0,65 мл, 0,010 моль) в холодный 3,5-лутидин

евый фосфатн111Й бу(Ьер моноосновного гидрата окиси натрия с рИ 7,4 (16. мл, 0,05 М) и 10%-ный палладий на древесном угле (0,16 г). Полученную в результате смесь подвергают гидрогенизации при давлении 2,812 кг/см в Tie- чение 1 ч при . Две фазы разделяют и органическую фазу зкстрагиру- ют водой (2x3 мл). Водные растворы соединяют, промывают простым эфиром (2 X 10 мл.) и сливают на верхнюю часть колонны (1,5 х ,2 см) из |и-бондапэка С-18 после того, как следы органических растворителей удале0

Метод В. В раствор хлорида пара- нитробензил-3- 2-/1-пир1щиний/этил- тио -боС- 1-/К/-оксиэтилЗ -7-ОКСО-1- -азабицикло/3.2.0/гепт-2-ен-2-карбок- силата (5,77 г, 11,4 ммоль) в калие5 ом фосфатном буфере моноосновного гидрата окиси натрия (170 мл, 0,2 М, рН 7,22) добавляют тетрагидрофуран (30 мл), простой эфир (30 мл) и 10%- ный палладий на древесном угле (5,7 г).

ом фосфатном буфере моноосновного гидрата окиси натрия (170 мл, 0,2 М, рН 7,22) добавляют тетрагидрофуран (30 мл), простой эфир (30 мл) и 10%- ный палладий на древесном угле (5,7 г).

днняют и разбавляют простым эфиром (ЮО мл). Водную фазу отделяют, проПолученную в результате смесь подвер- гают гидрогенизацией при 22 С при давлении 2,812 кг/см в течение 1 ч и фильтруют на прокладке Цели та. Прокладку промьгеают водой (2 х 15 мл). Фильтрат и промывочную жидкость сое0

мывают простым эфиром (3 х 100 мл) и сливают на верхнюю часть колонны (4,5 X 20 см) из |ц-бондапэка С-18 после того, как под вакуумом были удалены все органические растворители. Элюирование колонны водой, а затем смесью 1% ацетонитрила в воде да- .ет после лиофилизации соответствую- 5 щих фракций 2,48 г (65%) искомого 1соединения в виде желтоватого порош - ка. Аналитические данные идентичные тем, что были проведены для соединения, полученного методом А.

(2,51 мл, 0,022 моль) добавляют сульфид этилена (0,655 мл, 0,011 моль). Полученную в результате смесь перемешивают в атмосфере азота при 55 С в течение 2А ч, охлаждают до 23 С и разбавляют водой (5 мл) и простым эфиром (5 мп) . Органугческий слой отделяют, а водный раствор промывают

-7-оксо-1-азабицикло/3.2.0/гепт-2- -ен-2-карбоксилат.

В раствор паранитробензнл-3- 2- -/1-/3,5-диметилпиридиний/этш1Тио - -boL- 1-/К/-оксиэтилЗ-7-оксо-1-азаби- цикло/3.2.0/гепт-2-ен-2-карбоксилат дифенилфосфата (0,600 г, 0,80 ммоль) в мокром тетрагидрофуране (36 мп)

простым эфиром (6x4 нл) . Следы про-ю -добавляют простой эфир- (36 мл), ка15

стого эфира удаляют под вакуумом, а раствор наносят на верхнюю часть колонны (2,5 X 6,0 см) из (U -бонда- пэка С-18. Колонна элюируется водой, в результате лиофилизации соответствующих фракций получают бесцветный сироп (2,А г, 91%).

Рассчитано: С 44,09, Н 6,66; N 5,14; S 23,54.

C,oHnNO S;i-0,5H20

Найдено: С 44,26; Н 6,49; N 5,17; S 2А,18.

В. Паранитробензил 3- 2-/1-/3,5- -димeтилпиpидиний//-этилтиd -6oi. -/К/-оксиэтил -7-оксо-1-азабицикло- /3.2.0/гепт-2-ен-2-карбоксилатдифе- нилфосфат.

В холодный (о С) раствор паранит- робензил .-/1-/Я/-оксиэтил/-3, 7-ди- оксо-1-азабицикло/3.2.0/гептан-2-кар- jg боксилата (0,523 г, 1,50 ммоль) в ацетонитриле (6,0 мл), который поддерживают в атмосфере азота, добавляют диизопропилэтиламин (0,314 мл, 1,8 ммоль), а затем дифенилхлорфос- фат (0,373 мл, 1,8 ммоль) . Реакгдион- нук смесь перемешивают 30 мин и об- рабатьтают раствором 1-/2-меркапто- этил-/3,5-диметил-пиридинийметансуль- фоната (0,493 г, 1,87 ммоль) в ацето- .. нитриле (1,9 мл), а затем диизопро- пилэтиламином (0,314 мп, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при О С в течение 1 ч, разбавляют холодной (0°С) водой (26 мл) и сливают на верхнюю часть колонны (7,0 х 3,5 см) из jU-бондапэка С-18. Элюирование колонны смесью 25-50% ацетонитрила - 75-50% воды после лиофилизации соот- ветствутощих фракций дает 1,01 г (90%)

лиевый фосфатный буфер моноосновного гидрата окиси натрия (0,05 М, рН 7,4, 44 мл) и 10%-ный палладий на древесном угле (0,60 г). Полученную в результате смесь затем подвергают гидрогенизации при давлении 2,812 кг/см и температуре 28 с в течение 1,25 ч. Органический слой отделяют и экстрагируют буфером (2 X 5 нл). Водные слои соединяют, фильтруют через прокладку Целита, промывают простым эфиром (40 мл), обрабатывают под вакуумом с тем, чтобы удалить следы органических растворителей, и сливают на 25 верхнюю часть колонны (2,5 х 10,0 см) из |ц-бондапэка С-18. Элюирование колонны водой и лиофилизация соответствующих фракций дает искомое соединение (0,186 г, 64%) в виде желтоватого порошка.

Пример 3. Получение (5R,6S)- -3- 2-/3-оксиметилпиридино/этш1 - -ТИО/-6- 1-/К/-оксиэтил -7-ОКСО-1- -азабицикло/3.2.0/гепт-2-ен-2-карбок- силата.

А. З-Оксиметил-1/2-меркатоэтил/пи- ридинийтрифторметансульфонат.

Трифторметан(моно)сульфокислоту (1,327 мл, 0,015 моль) добавляют по каплям в 3-пиридинметанол (2,91 мл, 0,030 моль), а затем в смесь добавляют сульфид этилена (0,89 мл, 0,015 моль). Полученную в результате смесь нагревают (масляная ванна) до 50-70°С в атмосфере азота в течение 20 ч. Реакционную смесь затем переносят в (15 мл) и экстрагируют при помощи (5x5 мл). Водную фазу концентрируют под вакуумом, а затем наносят на колЬнну обращенно45

искомого соединения в виде желтовато- фазовой хроматографии C,j . Элюироваго порошка.

Рассчитано: С 58,03; Н 5,26; N 5,А8; S 4,18.

,,o SP-H,0

Найдено: С 57,98; Н 5,05; N 5,22; 55 получают почти бесцветное масло. Пос- S 4,34.ле сушки под вакуумом () это даС. 3- 2-/1-/3,5-Диметилпиридиниё водой, а затем выпаривание соответствующих фракций дает серо-желтое масло. Этот материал снова подвергается хроматографии, в результате чего

ний//этклтио -6в(.- 1-/Е/-оксиэтилЗет искомый продукт (4,50 г, 94%) в виде вязкого масла.

-7-оксо-1-азабицикло/3.2.0/гепт-2- -ен-2-карбоксилат.

g .

лиевый фосфатный буфер моноосновного гидрата окиси натрия (0,05 М, рН 7,4, 44 мл) и 10%-ный палладий на древесном угле (0,60 г). Полученную в результате смесь затем подвергают гидрогенизации при давлении 2,812 кг/см и температуре 28 с в течение 1,25 ч. Органический слой отделяют и экстрагируют буфером (2 X 5 нл). Водные слои соединяют, фильтруют через прокладку Целита, промывают простым эфиром (40 мл), обрабатывают под вакуумом с тем, чтобы удалить следы органических растворителей, и сливают на 5 верхнюю часть колонны (2,5 х 10,0 см) из |ц-бондапэка С-18. Элюирование колонны водой и лиофилизация соответствующих фракций дает искомое соединение (0,186 г, 64%) в виде желтоватого порошка.

А. З-Оксиметил-1/2-меркатоэтил/пи- ридинийтрифторметансульфонат.

ниё водой, а затем выпаривание соответствующих фракций дает серо-желтое масло. Этот материал снова подвергается хроматографии, в результате чего

ет искомый продукт (4,50 г, 94%) в виде вязкого масла.

B.Паранитробенз1Ш-(5К,68-/3-С2- -/З-оксиметилпиридинио этилтио/-6- -1 1-/К/-оксиэтил -7-ок со-1-азабицик- ло/3.2.0/гепт-2-ен-2-карбоксилат.

Ь раствор паранитробензнл-/5К, б5/-6- 1-/К/-оксиэтил -3,7-диоксо- -1-азабицикло/З,2,0/гептан-2-карбок- силата (0,174 г, 0,50 ммоль) в 2 мл сухого ацетонитрилл добавляют диизо- пропилэтиламин (0,096 мл, 0,55 ммоль) при О С в атмосфере азота. Затем по каплям добавляют дифенилхлорфосфат (0,114 МП, 0,55 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при-О С в течение 30 мин. Затем доба.вляют раствор 3-ок- симетил-1-/2-меркаптоэтил/пиридиний- трифторметансульфоната (0,223 г, 0,70 ммоль) в 0,50 МП ацетонитрила и диизопропилэтиламин (0,122 мл,

0,70 ммоль) . После вьщерживания при 0°С в течение 30 мин реакционную смесь концентрируют под вакуумом, а полученную в результате желтую смолу переносят в воду (для ускорения растворения смолы добавляют достаточное количество ацетонитркла), Этот раствор наносят на колонну обращенно-фа- зовой хроматографии С-18 которую затем элюируют смесью 15% ацетонитрила . В результате лиофилизации соответствующих фракций получают продукт (0,305 г, 81%) в виде твердого вещества бежевого цвета.

C.(5К,68)-3- 2-/3-оксиметш1Пири- инио/этилтио1-6- |1-/К/-оксиэтш1 -7- -оксо-1-аз абицикло/3.2.0/гепт-2-ен- -2-карбоксилат.

В раствор паранитробензил 5R,6S)- -3-/2-/3-оксиметилпиридинио/зтилтио/- -6-/1-/Е/-оксизтил/-7-оксо-1-азаби- цикло/3.2.О/гепт-2-ен-2-карбоксилат дифенилфосфата (0,145 г, 0,194 ммоль) в 10 МП ТГФ, содержащего 5 капель воды, добавляют 6,0 МП фосфатного буфера (0,05 М, рН 7,4), 0,145 г 10%- ного палладия на древесном угле и 10 мл простого эфира. Смесь подвергают гидрогенизации (Парр) при давлении 2,812 кг/см в течение 1 ч, а затем фильтруют через прокладку Целита Фильтровальную лепешку промьгеают небольшим количеством воды н простого эфира, а затем водную фазу отделяют и экстрагируют простым эфиром. Водный раствор затем охлаждают до О С, обеспечивают рН 7,0 при помощи буфера с рН 7,4. После удаления остаточных летучих материалов под вакуумом водный

0 5

раствор наносят на колонну оСфащенно- фазовой хроматографии С -18, которую затем элюируют водой. В результате лиофилизации соответствующих фракций получают продукт (36 мг, 51%) в пиле светло-желтого твердого вещества. В результате очистки с использованием обращенно-фазовой жидкостной хроматографии под высоким давлением получают чистый продукт (31 мг, 41%) в виде твердого вещества.

П р и м е р 4. Получение (5R,6S)- -З-- 2-/4-оксиметилпирилинио/этил- тио -6- 1-/Я/-оксиэтилЗ-7-оксо-1-аза- бицикло/3.2.0/гепт-2-ен-2-карбокси- лата.

A.4-Оксиметил-1-/2-меркаитоэ i и I/- пуфидинийтрифторметансульфоиат.

В раствор 4-пиридинметанола (1,635 г, 0,015 моль) в 10 мл при о с в атмосфере азота по каплям добавляют трифторметан(моно)сульфо- кислоту (1,327 мл, 0,015 моль). Желтовато-коричневое масло быстро отделяется. В эту смесь добавляют дополнительный эквивалент 4-пир1щинмета- нола (1,635 г, 0,015 моль) .и растворитель удаляют при пон1гженном дапле- Н1Ш, в результате чего получают масло. В это масло добавляют сульфш этилена (0,891 мл, 0,015 моль) и полученную в результате однородную смесь нагревают (масляная ванна) при- ;мерно до 60 С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь переносят в 15 мл воды и водный раствор промывают при помощи (5x5 мл) .После удапешш остаточного органического растворителя под вакуумом водный раствор сливают на колонну обращенно-фазовой хроматографии С-1 8. В результате элюирования водой и последующего выпаривания соответствующих фракций получают масло, которое затем сушат под вакуумом над Р-О, при этом искомый продукт (4,64 г, 97%) в виде бесцветного масла.

B,Паранитробензил 5R, -/4-оксиметилпиридинио/этилтио -6- 1-/Е/-оксиэтил/-7-оксо-1-азабицик- ло 3.2.о гепт-2-ен-карбоксилатдифе- нилфосфат.

В раствор паранитробенаил /5R, 6S/-6- 1-/К/-оксиэтил/-3,7-диоксо- -1-азабицикло/3.2.0/гептан-2-карбок- силата (0,348 г, 1,0 ммоль) в 5 мл

сухого ацетоиптрнла при в атмосфере азота добавляют по каплям лиизо- гтроггилэтиламин (0,191 мл, 1,1 ммоль) а затем дифенипхлорфосфат (0,228 мл, 1,1 ьшоль). Полученный в результате раствор желтовато-золотистого цвета перемешивают при О С в течение АО мин В этот раствор добавляют раствор А-оксиметил-1-/2-меркаптоэтил/пири- диний трифторметансульфопата (0,А47 г 1,4 ммоль) в 1 мл ацетонитрила, а затем диизопропилэтиламин (0,191 мл, 1,1 ммоль). Красновато-чернуто смолу отделяют из реакционной смеси. После вьщерживания в течение 20 мин при О С реакционную смесь фильтрутот и концентрируют под вакуумом. Остаток переносят в минимальный объем смеси ацетонитрил - вода (1:1) и затем на- носится на колонну обращенно-фазовой хроматографии С-18. В результате элю- ирования смесью 25% ацетони грил - вода и последующей лиофилизации соответ ветствующих фракций получают продукт (0,353 г, 47%) в виде твердого вещества кремового цвета.

С, /5Н,65/-3- 2-/4-Оксиметилпири- динио/этилтио -6- 1-/К/-оксиэтшГ - -7-оксо-1 азабицикло/3.2.0/гепт 2- -ен-2-карбоксилат,

Смесь паранитробензил /5R,6S/- 2-/4-оксиметилпиридинио/этилтио - -6- 1-/К/-оксиэтил -7-оксо-1-азаби- цикло/3.2.0/гепт-2-ен-2-карбоксилат- дифенилфосфата (0,348 г, 0,465 ммоль) и 10%-ного палладия на древесном угле (0,35 г) в 11 мл фосфатного буфера (0,05 М, рН 7,4), 5 МП ТГФ и 10 мл простого эфгфа подвергают гидрогенизации при давлении 2,812 кг/см в течение 1,25 ч. Затем смесь фильтруют через прокладку Целита, а. водную фазу промывают простым эфиром (Зх). Затем рН водного раствора обеспечивают на уровне 7,0 при помощи дополнительного количества буфера с рН 7,4. После удаления остаточных летучих материалов под вакуумом водный раствор наносят на колонну обращенно-фазовой хроматографии С-18. В результате элю- ирования.смесью 2% ацетонитрил - вода и последующей лиофилизации получают желто-коричневое твердое вещество, Этот материал подвергают хроматографии (С-18, обращенная фаза/Н О), в результате чего получают искомый пролукт (0,060 г, 36%) в виде светло- желтого твердого вещества.

П р и м е р 5. Получение 3- 2-/1- -/2-метилпирилиний/этилтио -6 - 1- -/К/-оксиэтил -7-оксо-1-азабицикло- /3.2 .0/гепт-2-ен-карбоксш1ата.

A.1-/2-Меркаптоэтил/-2-метилпири- динийметансульфонат.

В суспензию 2-метилпиридинийметан- сульфоната в 2-метилпиридине, полученную в результате добавления ме- тан(моно)сульфокислоты (0,65 мл, 0,050 моль) в холодный 2-метилпир1адин (2,17 МП, 0,022 моль), добавляют сульфид этИлена (0,655 мл, 0,011 0,011 моль). Реак-ционную смесь перемешивают в атмосфере азота при 55 С в течение 21 ч, охлаждают до 23°С и разбавляют водой (5 мл). Водный раствор промывают простым эфиром (6 х X 4 мл), обрабатывают под вакуумом с целью удаления следов органических растворителей и сливают на верхнюю часть колонны (2,5 х 10,0 см) из /ц-бондапэка С-18. Колонну элюируют водой, соответствующие фракции подвергают лиофилизации, в результате чего получают 2,13 г (85%) искомого соединения.

B.Паранитробензил-3- 2-/1-/2-ме- тилпиридиний/этилтио -6о1- 1-/К/-окси- -7-оксо-1-азабицикл0/3.2.0/гепт- -2-ен-2-карбоксилатд.ифенилфосфат.

В холодный (0°С) раствор паранит- робензшт-боС- 1-/К/-оксиэтил -3,7-ди- оксо-1-азабицикло/3.2.О/гептан-2-кар- боксилата (0,523 г, 1,50 ммоль) в ацетонитриле (6 мл), который поддерживается в атмосфере азота, добавляют диизопропилэтиламин (0,314 мл, 1,80 ммоль), а затем дифенилхлорфос- фат (0,373 мл, 1,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 30 мин при 0°С и обрабатывают раствором 1-/2- -меркаптоэтил/-2-мeтилпиpидиниймeтaн- cyльфoнaтa (0,530 г, 2,16 ммоль) в ацетонитриле (18 мп), а затем диизо- пр опил этил амином (0,314 мл, 1,8 ммоль) Реакционную смесь перемешивают при О С в течение 1 ч, разбавляют холодной () водой (26 мп) и сливают на верхнюю часть колонны (3,5 х 7,0 см) из jU-бондапэка С-18. В результате элюирования колонны смпсью 25% ацетонитрила - 75% воды и смесью 50%

ацетонитршта - 50% воды получают после лиофилизации соответствующих фракций 1,06 г (96%) искомого соединения в виде я елтоватого порошка,

С. 3- 2-/1-/2-Метилпиридиний//- /этилтиоЗ -6oi- 1-/К/-оксиэтилЗ-7-ок- со-1-азабацикло/3.2.0/гепт-2-ен-2- карбоксилат.

В раствор паранитробензил-3- 2- -/1-/2-метилпиридиний//этилтио -ЬоЦ- - 1-/К/-оксиэтш1 -7-оксо-1-азабицик- ло/3.2.0/гепт-2-ен-2-карбоксилатди- фенипфосфата (0,66 г, 0,90 ммоль) в мокром тетрагидрофуране (34 мл) добавляют простой эфир (34 мл), калиевый фосфатный буфер моноосновного гидрата окиси натрия (0,15 М, 16,5мл, рН 7,22) и 10%-ный палладий на дре- весном угле (0,66 г). Полученную в результате смесь подвергают гидрогенизации при давлении 2,812 кг/см при в течение 1,25 ч. Органический слой отделяют и экстрагируют бу- фером (2x6 мл). Водные слои соединяют, фильтруют через прокладку Це- лита, промывают простым эфиром (40 мл), обрабатывают noh вакуумом с целью удаления следов органических растворителей и сливают на верхнюю часть колонны (2,5 х 10 см) |и-бонда- пэка С-18. В результате элюирования колонны водой и лиофилизации соответствующих фракций получают искомое соединение (0,098 г, 31%) в виде желтоватого порошка. П р и м е р 6. Получение 3- 2- -/ 1-/4-метилпиридиний/этилтио -6oi- - l-/К/-оксиэтилЗ -7-оксо-1-азабицик- ло/3.2.0/гепт-2-ен-2-карбоксилата.

А. 1-/2-Меркаптоэтил/-4-метилпи- ридинийметансульфонат.

В суспензию 4-пиколинийметансуль- фоната в 4-пиколине, полученную при помощи добавления метан(моно)сульфо- кислоты (0,65 мл, 0,010 моль) в А-пиколин (2,14 мл, 0,022 моль), при охлаждении добавляют сульфид этилена (0,655 МП, 0,011 моль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при 55°С в течение 24 ч, охлаждают до 23 С и разбавляют водой (5 мл) и простым эфиром (10 мл). Органический слой отделяют, а водный слой промьша ют простым эфиром (5x5 мл) и нано- сят на верхнюю часть колонны (2,5 х X 10 см) из |U-бондапэка С-18 после того, как предварительно при почижен

5 о Q

ном давлении были удалены следы простого эфира. В результат- злюирования смесью 15% ацетонитрила - 85% воды колонны получают лосле лиофилиза у1и соответствующих фракций бесцветный сироп (2,66 г, 100%).

B,1-/2-Меркапт6этил/-4-метилпи- ридиний и паратолуолсульфонат.

В суспензию пара-толуол(моно)суль- фокислоты (1,72 г, О,О Г моль) р бензоле (6,5 мл) добавляют А-пиколин (1,17 мл, 0,012 моль);. Полученную в, результате смесь перемешивают в атмо- сфгре азота при 23°С в течение 30 мин, обрабатьгоают сульфидом этилена (0,65 мл, 0,011 моль) и перемешивают при 75 С в течение 24 ч. Еще добавляют сульфид этилена (0,65 мл, 0,011 моль) и перемешивание продолжают еще 24 ч при 75°С. Реакционную смесь охлаждают до 23 С и разбавляют водой (5 мл) и простым эфиром (8 мл). Водный слой отделяют и промьгоают простым эфиром (3x8 мл). Следы органических растворителей удаляют под вакуумом, а соединение подвергают хроматографии на j4 -бондапэке С-18 с использованием воды в качестве элю- ирующего растворителя, в результате получают 2,94 г (90%) искомого соединения в виде бесцветного сиропа.

C.Паранитробензил-3-С2-1-/4-ме- тилпиридиний//этилтиоЗ-6о(.- Н/К-ок- сиэтил -7-ок со-1-аз абицикл о / 3.2.0/- гепт-2-ен-2-карбоксилатдифеннлфосфат.

В холодньш (О С) раствор паранит- робензил-бе -/ 1-/К/-оксиэтил/3,7-диок- со-1-азабицикло/З.1.0/гептин 2-кар- боксилата (0,522 г, 1,5 ) в аце- тонитриле (6 мл), поддерживаемый в атмосфере азота, добавляют диизопрр- пилэтиламин (0,314 мл, 1,8 ммоль), а затем дифенилхлорфосфат (0,373 мл, 1,9 ммоль). Реакцион1гую смесь перемешивают в течение 45 мин и обрабатывают по каплям раствором 1-/2-меркап- тоэтнл/-4-метилпиридиний метансульфо- ната (0,539 г, 2,16 ммоль) в ацето- нитриле (1,8 мл), а затем диизопро- пилэтиламином (0,314 мл, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при О С в течение 1ч, разбавляют холодной (О С) водой (24 мл) и сливают на верхнюю часть колонны (2,5 х 8,5 см) иэ (И-бондапэка С-18. В результате элюирования колонны сначала смесью 25% ацетонитрила - 75% воды (100 мл), затем смесью 50% ацетонитрила - 50%

воды (100 мл) н в результате лнофн- лизации соответствующих фракций получают 0,91 г (83%) искомого соединени в виде желтоватого поропгка,

Рассчитано; С 56,84, И 5,17; N 5,52; S 4,21.

C36H,6N,0,oSP.1, Найдено: С 56,89 И 5,13, N 5,19; S 4,41.

D. 3- 2-/1-/4-Метилпиридиний//- /этилтио -6о.- 1-/К/-окси тилЗ-7-ок- со-1-азабицикл0/3.2.0/гепт-2-ен-2- -карбоксилат.

В раствор паранитробензил -/1-/4-метнлпиридиний-этилтио -6{/- - 1-/К/-оксиэтил -7-оксо-1-азабишпс- ло/3.2.0/гепт-2-ен-2-карбоксилатди- фенилфосфата (0,587 г, 0,80 ммоль), в мокром тетрагидрофуране (30 мл) добавляют простой эфир (30 мл), калиевый фосфатный буфер моноосновного гидрата окиси натрия (0,15 М, 14,7мл рН 7,22) и 10%-ный палладий на древесном угле (0,59 г). Полученную в результате смесь подвергают гидрогенизации при давлении 2,812 кг/см и температуре в течение 1,25 ч. Органический слой отделяют и экстрагируют буфером (2x6 мл). Водные эк стракты соединяют, фильтруют через прокладку Целита, промывают простым эфиром (3 X 20 мл), обрабатывают под вакуумом с целью удаления следов органических растворителей и сливают на верхнкяо часть колонны (2,5 х

X 10 см) из |и -бовдапэка С-18. В результате элюирования водой и лиофили зации соответствующих фракций получают 0,136 г (49%) искомого соединения В виде желтоватого порошка.

Пример 7. Получение /5R/3- -/2-/4-Метилтиопиридинио/этилтио/- -/68/-//1Д/-оксиэт11п/-7-окср-1-азабицикл о/3.2.0/гепт-2-ен-2-карбокси- лата.

А. 4-Метилтиопиридин.

4-Меркаптопиридин (5,55 г, 50,0 ммоль, Элдрич) растворяется в кипящем абсолютном Е tOH (50 мл). Нерастворимый материал удаляют фильтрацией через Целит. Фильтрат нагревают с целью повторного растворения, и когда он нагревается до 50 С, одной порцией добавляют метштиодид (3,17 мл, 51,0 ммоль, Элдрич). Смесь охлаждают с целью кристаллизации. Фильтрация твердого вещества дает 6,77 г

c 0 5 п

(26,7 ммоль, выход 53,5%) искомого соединения в виде иодгидрата.

Иодгидрат (6,33 г, 25,0 ммоль) растворяют в H-jO (40 мл), а нерастворимый материал удаляют и промывают водой (10 мл). В фильтрат добавляют при таблетку NaOH (5 г) и экстрагируют при помощи (3X 25 мл), насыщая водный слой хлористым натрием. Соединенные органические экстракты промывают соляным раствором (х 2), сушат (MgS04) и вьтаривают, в результате чего получают 2,92 г (23,4 ммоль, общий выход 50%) искомого соединения в виде масла.

B.4-Метилтио-Н-/2-меркаптоэтил/- пиридинийметансульфонат.

4-Метилтиопиридин (2,75 г, 22,0 ммоль) медленно добавляют в ме- тансульфокислоту (0,65 мл, 10,5 ммоль) при охлаждении в ледяной ванне. В этот раствор добавляют сульфид этилена (0,66 мл, 11,0 ммоль, Элдрич) и смесь нагревают до температуры 50- 60 С, которую поддерживают 21 ч. Во время реакции твердое вещество переходит в раствор. После охлаждения реакционную смесь растворяют в воде (5 мп) и промывают (5x4 мл). Мутный водный слой фильтруют через Целит, а фильтрат подвергают очистке при помощи обрагценно-фазовой хромато- графической колонны на силикагеле (С-18 u-бондапэк, 10 г), которая элкг- ируется водой. Собирают фракции объемом 10 МП. Фракции 2 и 3 соединяют и вновь подвергают очистке при помощи обращенно-фазовой колонны для хроматографии. Фракция 2 дает 1,258 г (2,48 ммоль, выход 42,6%) искомого соединения.в виде вязкого масла.

Метансульфокислоту и сульфид этилена предварительно подвергают дистилляции.

C.Хлорид /5К/-паранитробензил- -3-С2-/4-метилтиопиридино/-этилтио7- -/65/- /1К/-оксиэтил -7-оксо-1-аза- бицикло/3.2.0/гепт-2-ен-2-карбокси- лата.

В раствор /5К/-паранитробензил- -3;7-диоксо-/65/- /1К/-оксиэтил -1- -азабицикло/3.2.0/гептан-/2К/-карбок- силата (475 мг, 1,36 ммоль) и диизо- пропилэтиламина (0,24 мл, 1,4 ммоль) в С}ЦСМ (5 мл) добавляют при 0-5 С азотдифенилхлорфосфат (0,29 мл, 1,41 ммоль). Смесь перемепшвают при 0-5°С в течение 30 мин, В эту смесь

1 51

добавляктг маслянистую суспензию 4-ме тилтио-Ы-/2-меркаптоэтил/пиридиний- метансульфоната (678 мг, 1,45ммодь, чистота 60%) в CHjCN (1,5 мл), а затем диизопропилэтиламин (0,24 ип, 1,4 ммоль). Смесь перемешивают при 0-5 С в течение 1 ч. Сразу же после добавления основания образуется желтоватый ослдок. Осадок выделяют фильтрацией и промьшают холодным CHjCN (3 мл), в результате чего получают 413 мг желтоватого твердого вещества. Он растирается jc 10% МеОН в воде (5 мл) с тем, чтобы получить 341 мг (0,618 ммоль, выход 45,4%) искомого соединения в виде белых кристаллов, т.пл, 118-120 С:

Рассчитано: С 50,56; Н 4,95, N 7,37.

,04,S,,Cl-H,0

Найдено: С 50,63; Н 4,72, N 6,89

D. /5R/-3- 2-/4-Метш1Тиойириди- но/этилтио/-/68/- /1К/-оксиэтш{ -7 -оксо-1-азабицикло/3.2.0/гепт-2-ен- -2-карОоксилат.

B.Паранитробензил-3- 2-/3-меток- си-1-пиридинийхлорид/зтилтио 6uL- /l -/Р/-оксиэтил -7-оксо-1-азаби- цикло/3.2.0/гепт-2-ен-2-карбоксилат.

Холодный (О С) раствор паранитро- бeнзил-6oi-/1 -/К/-оксиэтил/-3,7-ди- оксо-1-азабицикло/3.2.0/гептан-2-кар- боксилата (1,04 г, 3 ммоль) в ацето- нитриле (12 мл) обрабатывают по кап/5К/-паранитробензил-3-/2-/4-метилтиопиридинио/этилтио /-/6S/- /1R/-оксиэтил -7-ОКСО-1-азабицикло/3.

гепт-2-ен-2-карбоксилатхлорид (380 мг,

0,688 ммоль) растворяют в ТГФ

(31,5 мп) и фосфатном растворе

(31,5 мл) и фосфатном буфере с рН

7,40 (31,5 мл, 0,05 МФишер) и разбав- . , оляют при помощи EtjO (31,5 мл). Этот лям диизопропилзтиламином (0,63 мл,

раствор смешивают с 10%-ным Pd/C 3,6 ммоль) и дифенилхлорфосфатом

(380 мг, Энгельхард) и подвергают (0,75 мп, 3,6 ммоль) и перемептвают

при О С в течение 30 мин. Полученный в результате этанолфосфат обрабатывают 1-2-/меркаптозтил/-3-метокс1тири- динийметансульфонатом (1,14 г, 4,30 ммоль) в (7 мл), диизопрогидрогенизации при давлении 2р461 кг/ /см на вибраторе Парра при комнатной температуре в течение 1 ч. Водный слой фильтруют через Целит с целью удаления катализатора, а затем прокладку Целита проььгаают водой (2x5 мл). Фильтрат и промывочную жидкость соединяют и промывают при помощи (2 X 30 мл). Водный слой обрабатьшают под вакуумом с целью удаления органических растворителей и подвергают очистке на обращенно- фазовой хроматографической колонне (С-18 (U-бондапэк, 13 г, Уотерз Ассо- сиэйтс), которую элюируют водой. Фракции, содержащие поглощение в УФ-спектре в диапазоне 307 им, со40

пилэтиламином (0,63 мл, 4,30 ммоль), перемешивают 30 мин и охлаждают до температуры -10°С, которую поддерживают 30 мин. Твердое вещество, которое вьшадает в осадок из смеси, вьще- ляют фильтрацией, промьшают холодным ацетонитрилом (2 мл) и сушат, в ре- 50 зультате получают искомое соединение (1,32 г, выход 82%).

С, (3-Метокси-1-пир1Щин1ш/- этиптио -6ot-/1 -/К/ оксиэтил -7-ок- со(-1-азабицикло/3.2,0/гепт-2-ен-2бирают (примерно- 1 л) и в результате 55 -карбоксилат.

лиофилизации получают 127 мгРаствор паранитробензил-3 2-/3-ме(0,334 ммоль, выход 48,5%) искомоготокси-1-пиридннийхдо ид/-этилтио -6«« г/1 -/К/-оксиэтил1-7-оксо-1-азасоединения в виде желтого порошка.

Примере, Получение /3-метокси-1-пиридиний/этилтио - -/К/-оксиэтшт -7-оксо-1-азя- бицикло/3.2.0/гепт-2-ен-2-карбсжси- лата.

A.1-/2-Меркаптоэтил/-3-метокси- пиридинийметансульфонат.

В предварительно охлажденный (5 С) метоксипиридин (698 мг, 6,4 ммоль) по каплям добавляют метан(моно)сул1)- фокислоту (0,216 мл, 3,05 ммоль) и сульфид этилена (О,19 мл, 3,2 ммоль). Затем смесь нагревают до и ви- 5 держивают при,этой температуре 18 ч, охлаждают до 20 С, разбавляют водо (10 мл) и npoMi-гаают простым эфиром (3 X 10 мл). Водную фазу обрабатмваю ) под глубоким вакуутюм 15 мин, а затем сливают на обращенно-фазовую хро- матографическую колонну С-18, Искомое соединение элюируют водой. Соответствующие фракции соединяют и вьта- риВ|ают под глубоким вакуумом, в результате чего получают искомый тиол (61,6 мг, выход 76,3%).

. , лям диизопропилзтиламином (0,63 мл,

при О С в течение 30 мин. Полученный в результате этанолфосфат обрабатывают 1-2-/меркаптозтил/-3-метокс1тири- динийметансульфонатом (1,14 г, 4,30 ммоль) в (7 мл), диизопропилэтиламином (0,63 мл, 4,30 ммоль), перемешивают 30 мин и охлаждают до температуры -10°С, которую поддерживают 30 мин. Твердое вещество, которое вьшадает в осадок из смеси, вьще- ляют фильтрацией, промьшают холодным ацетонитрилом (2 мл) и сушат, в ре- 0 зультате получают искомое соединение (1,32 г, выход 82%).

С, (3-Метокси-1-пир1Щин1ш/- этиптио -6ot-/1 -/К/ оксиэтил -7-ок- со(-1-азабицикло/3.2,0/гепт-2-ен-2токси-1-пиридннийхдо ид/-этилтио -6«« г/1 -/К/-оксиэтил1-7-оксо-1-азабицикло/3.2.0/гепт 2-ен-2-кар боксила- та (600 мг,- 1,12 ммоль) в ТГФ (25 мл простом эфире (25 мл) и фосфатном буфере с рН 7,4 (0,1 М, 25 мл) подвергается гвдрогенизации на вибраторе Парра с использованием Pd/C (1,1 г) в течение 1 ч при давлении 2,812 кг/см. Смесь разбавляют простым эфиром и водную фазу фильт- руют через фильтровальную бумагу.

Водный слой npONfblBaiOT простым ЭФ1-ФОМ

(2 X 20 мл), обрабапзгвают под вакуумом и сливают на обращенно-фазовую хроматографическуто колонну на сили- кагеле. Искомое соединение элюируют водой, содержащей 2 и 5% ацетонитри- ла. Соответствующие фракции соеди- няют и подвергают лиофилизации, в результате чего получают желтое твер- дое вещество, которое вновь подвергают очистке при ПОМО1ЦИ жзадкостной хроматографии высокого давления, в результате чего получают пенемкар- боксилат (150 мг, 38%).

П р и и е р 9. Получение /5Rj6S/- 3- 2-/3-мстилтиопиридйнио/этилтио - -6-Г1-/К/-оксиэтил -7-оксо-1-азабиГ

цикло L3.2.OJ гепт-2-ен-2-карбокс1шата.

А, 3-Метилтио-1-/2-меркаптоэтил/- пиридинийхлорид.

В раствор 3-метилтиопиридина (2,00 г, 0,016 моль) в 10 МП простого эфира добавляют 15 мл IN раствора НС1 и смесь помещают на вибратор. Водную фазу отделяют, промьтают 10 мл простого эфира и затем вьтаривают. 6статоч1гый хлоргидрат затем сушат под вакуумом (), в результате чего получают белое твердое вещество. В этот твердый хпоргидр.ат добавляют 3-метилтиопиридин (1,88 г, 0,015 моль и сульфид этилена (0,89 мл, 0,015 моль и полученную в результате смесь нагревают (масляная ванна) до темпера- туры 55-65°С в атмосфере азота, которая поддерживается 15 ч. В результате получают слегка мутную маслянистую жидкость, которая переносится в 125 мл воды, затем ее промьшают при помощи . Водный раствор концен- трируют примерно до 25 мл, а затем несколько капель ацетонитрила добавляют для того, чтобы сделать смесь гомогенной. Полученный в результате водный раствор наносится на обращен- но-фаэовую хроматографическую колонну С-18. Элюирование водой и последующее выпаривание соответствуюпрта

5 0 5

фракций дает искомьгй продукт (2,66 г, 80%) в виде серо-желтого вязкого масла.

В. Паранитробензил/5К,65/-3- 2- -/3-метилтиопиридино/этилтиоЗ-6- 1- -/К/-оксиэтнп -7-оксо-1-азабицик- ло 3.2.6 гепт-2-ен-2-карбоксилатхло- рид.

Раствор паранитробензил/5Н,б5/- -6- I-/R/-оксэтил -3,7-ДИОКСО-1-аза- бицикло/3.2,0/гептан-2-карбоксилата (0,522 г, 1,50 ммоль) в 7 мл сухого ацетонитрила охлаждают до 0°С, затем по каплям добавляют диизопропилэтил- амин (0,287 мл, 1,65 ммоль). В полученный в результате жепто -коричнепый раствор добавляют по каплям дифенил- хлорофосфат (0,342 мл, 1,65 ммоль), реакционную смесь вьщерживают при О С в течение 30 млн. Затем добавляют диизопропилэтиламин (0,313 мл, 1,80 ммоль) и раствор З-метилтио-1- -/3-меркаптоэтил/пиридинийхлорида (0,398 г, 1,80 ммоль) в 0,70 мл сухого ДМФ. Примерно через 1 мин после Того, как добавление закончено, осадок отделяют из реакционной смеси и затем охлаждают до температуры -10 С, которая поддерживается 10 мин, в результате чего получают твердую массу оранжевого цвета. Это твердое вещество растирают с ацетонитрилом и остаток отделяют фильтрацией. Остаток промывают ацетонитрилом,. затем ацетоном и сушат под вакуумом, в результате чего получают продукт (0,455 г, 55%) в виде, твердого вещества кремового цвета. Собранный фильтрат выпаривают, получают желтое масло, которое переносят в минимальный объем ацетонитрила и охлаждают до температуры 0°С, которую поддерживают 30 мин. В результате фильтрации этой смеси получают дополнительно 1,139 г продукта в виде светло-желтого твердого вещества. Общий выход 0,594 г (72%).

С. /5К,68/-3- 2-/3-Метнлтиопириди- но/этилтио -6- 1-/К/-оксиэтилЗ-7-ок- со-1-азабицикло 3.2.0 гепт-2-ен-2- -карбоксилат.

В смесь паранитробензкл /5R,6S/- -3- 2-/3-гметилтиопиридинио/этилтио - -6- 1-/К/-оксиэтил/-7-оксо-1-азаби- цикло f3.2.о гепт-2-ен-2-карбоксилат- хлорида (0,551 г, 1,0 ммоль) и 10%- ного палладия на древесном угле (0,55 г) в 25 мл фосфатного буфера (0,05 М, рН 7,4) добавляют 5 мл ТГФ

и 25 мл простого эфира. Эту смесь подвергают гидрогенизации (Парр) при давлении 2,812 кг/см в течение 1 часа. Далее реакционную смесь фильтруют через Целит и фильтровальную ле- иешку промывают водой и простым эфиром. Водную фазу отделяют И промьшаю дополнительным колиг1еством простого эф1фа (3 х). После удаления остаточ- ных органических растворителей под вакуумом водный раствор охлаждают до О С и рН обеспечивается на уровне 7,0 при помощи насыщенного водного раствора NaHCO. Этот раствор сразу же наносят на обращенно-фазовую хро- матографическую колонну С-18. В результате элюирования водой и последующей лиофилизации соответствующих фракций полумают 0,25 г ярко-желтого твердого вещества. Этот материал вновь подвергают очистке при помощи обращение-фазовой жидкостной хроматографии высокого давления, в результате чего получают искомый продукт (0,210 г, 55%) в виде светло-желтого твердого вещества.

Пример 10. Получение 3-С2- -/1-/2,6-диметилпиридиний/этилтио - -6«i-ji-/К/-оксиэтил -7-оксо-1-азаби- цикло/3.2.0/гепт-2-ен-2-карбоксилата

А. 1-/2-Меркаптоэтил/-2,6-диметил пиридинийметансульфонат.

Смесь 2,6-диметилпиридина (19,2 мл 0,165 моль) и метан(моно)сульфокис- лоты (3,27 мл, 0,050 моль) перемешивают 42 ч при 100 С в атмосфере азота. После охлаждения до 25 С реакционную смесь разбавляют простым эфиро (45 мп) и водой (30 мл). Два слоя разделяются, и органический слой экстрагируют водой (2x5 мл). Водные слои соединяют, фильтруют через прокладку Целита, промьгоают простым эфи ром (2 х 15 мл) обрабатывают под вакуумом с целью удаления следов органических растворителей и сливают н верхнюю часть колонны (3,0 х 12 см) из (Ц-бондапэка С-18. В результате элюирования смесью 3% ацетонитрила - 97% воды получают после лиофилизаци соответствующих фракций 2,5 г неочищенного искомого соединения в виде сиропа. Он вновь подвергается очистк при помощи жидкостной хроматографии высокого давления (|Ц-бондапэк С-18), в результате чего получают 0,90 г (7%) искомого соединения.

Q j 0 5

B.Паранитробе113Ип-3- 2-/ 1-/2.,6- -дифeн шпиpиди ий/этилт o}-6c. -/R/-oкcиэтилJ -7-оксо-1-азабицикло- /3.2.0/гепт-2-е11-карбоксилатдифе1 ИЛ- фосфат.

В холодный () раствор паранят- робензнл-6оС- 1-/К/-оксиэт1шЗ-3, 7-д11- оксо-1-азабицнкло/З.2.О/гептан-2-клр- боксилата (0,658 г, 1,89 ммоль) в ацетонитриле (6 мп), который поддерживают в атмосфере азота, добавляют диизопропилэтиламин (0,394 мп, 2,26 ммоль) и дифенилхлорфосфат (0,468 мл, 2,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 30 мин и обрабатывают раствором 1-/2-меркаптоэт1Ш/- -2,б-диметилпиридинийметансульфонатп (0,720 г, 2,73 ммоль) в ацетонитриле (3 мл), затем диизопропнлэтиламином (0,994 МП, 2,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при в течение 2ч, разбавляют холодной (О С) водой (27 мп) и сливают на верхнюю грянт, колонны (2,5 X 9,0 см) из (к-бондапэка С-18. В результате элюирования смесями ацетонитрил - вода и лиофилизат ш соответствующих фракций получают 0,92 ,г (65%) искомого соодинения.

C.3- 2-/1-/2,6-диметилпириди- ний//этилтио1 -6oi- Г1-/Я/-оксиэтил1 -7уI

-оксо-1-азабицикло/З.2.0/гепт-2-ен- -2-карбоксилат.

В раств.ор паранитробензил-3- 2- -/1 -/2,6-диметилпнридиний//этилтис) - -6od- 1 -/К/-оксиэтил -7-оксо-1 -азлби- цикло/3.2.0/гепт-2-ен-2-карбоксилат дифенилфосфата (0,80 г, 1,07 чмоль) в мокром тетраг щрофуране (42 мл) добавляют простой эфир (42 нп), калиевый фосфатный буфер моноосновного гидрата окиси натрия (0,15 М, рН 7,22, 21 мл) и 10%-ный палладий на древесном угле (0,8 г). Полученную в результате смесь подвергают гидрогенизации в течение 1 ч при давлении :2,812 кг/см и температуре 23°С и фильтруют через прокладку Целита. Два слоя разделяются, а органические слой экстрагируют буфером (3x8 мл). Водную фазу соединяют, промьтают простым эфиром (50 мл), обрабатывают под вакуумом с целью удаления следов органического растворителя и сливают на верхнюю часть колонны (3,0 х X 10,2 см) из 1Ц-бондапзка С-18. В результате элюирования колонны смесью 5% ацетонитрила - 95% воды и лиофилизации соответствующих фракций получают искомое соединение (0,2А6 г, 63%) в виде желтоватого порошка.

Рассчитано: С 55,51, Н 6,47; N 7,19.

1,5H.jO

Найдено: С 55,1А; Н 6,23; N 6,46.

Пример 11. Получение /5R,6S/- -3-| 2-/2-мeтклтиo-3-мeтилимидaзo лиo/-этилтиo -6- 1-/Е/-оксиэтилЗ-7- -оксо-1-аэабицикло 3.2.oj гепт-2-ен- 2-гкарбоксилата „

А. 2-Метилтио-3-метил-1/2-меркап- тоэтил/имидазолийтрифторметансульфо- нат.

Трифторметан(моно)сульфокислоту (1,38 МП, 0,015 моль) добавляют по каплям в 2-метилтио-1-метилимидазол (4,0 г, 0,03 моль) при 0°С в атмосфере азота. Затем добавляют сульфид этилера (0,9 мл, 0,015 моль), смесь нагревают до 55 С в атмосфере азота и вьщерживают при этих условиях 24 ч.

20 10%-ного.палладия на древесном угле. Эту смесь подвергают гидрогенизации (Парр) при давлении 2,461 кг/см в течение 55 мин. Реакционную смесь затем фильтруют через Целит, а фнпьтРеакционную смесь растирают в порошок с простым эфиром (3 х), а остаток пе-25 Ровальную решетку промывают водой и реносят в ацетон, фильтруют и вьта-простым эфиром. Водную фазу отделяют,

ривают. В результате получают продукт

охлаждают до ОС, а рН обеспечивается на уровне 7,0 при помощи насыщенного .водного раствора NaHCO. После удаления остаточных органических растворителей под вакуумом водный раствор наносят на обращенно-фазовую хрома- тографическую колонну С-18. В результате элюирования водой, а затем смесью 8% ацетонитрипа - после лиофилизации соответствующих фракций получают 0,25 г твердого вещества. Этот материал вновь подвергают очистке при помощи обращенно-фазовой жидкостной хроматографии высокого дав- пения, в результате чего получают искомый продукт (0,114 г, 19%) в виде не совсем белого твердого вещества. Пример 12. Получение /5R,6S/(4,2 г, 82%) в виде полукристаллического твердого вещества, который используют как таковой без последующей JQ очистки.

В. Паранитробензил/5Н,бЗ/-3- 2- -/2-метилтио-З-метилимидазолио/этип- тио -6-/1-/К/-оксизтил -7-оксо-1-азабицикло 3.2.0J гепт-2-ен-2-карбокси- лат дифенилфосфата.

В раствор паранитробензил/5Я,65/- -6- 1-/К/-оксиэтилЗ-3,7-диоксо-1-аза- бицикло 3.2,0j гептан-2-карбоксилата (1,40 г, 4,0 ммоль) в 50 мл сухого ацетонитрила при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляют днизопропил- этиламин (0,76 мл, 4,4 ммоль), а заохлаждают до ОС, а рН обеспечиваетс на уровне 7,0 при помощи насыщенного .водного раствора NaHCO. После удале ния остаточных органических растворителей под вакуумом водный раствор наносят на обращенно-фазовую хрома- тографическую колонну С-18. В резуль тате элюирования водой, а затем смесью 8% ацетонитрипа - после лиофилизации соответствующих фракций получают 0,25 г твердого вещества. Этот материал вновь подвергают очист ке при помощи обращенно-фазовой жидкостной хроматографии высокого дав- пения, в результате чего получают искомый продукт (0,114 г, 19%) в виде не совсем белого твердого вещества. Пример 12. Получение /5R,6S/тем дифенилхлорфосфат (0,91мл,...,

4,1 ммоль). После перемешивания реак- , -3- 2-/3-аминопиридино/этилтио/-6- ционной смеси при комнатной темпера-- 1-/Н/-оксиэтил -7-оксо-1-азабициктуре в течение 1 ч добавляют диизо-ло 3.2.03гепт-2-ен-2-карбоксилата.

пропилэтиламин (0,76 мп, 4,4 ммоль), а затем добавляют по каплям раствор 2-метнптио-3-метил-1-/2-меркапто- этил/имидазолийтрифторметансульфоната (2,0 г, 5,9 ммоль) в 5 мл ацетонитрила. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение

А. 3-Амино-1-/2-меркаптоэтил/пи- ридинийхлорид.

3-Аминопиридин (1,50 г. О,016 моль помещают в 15 мл 1 метанолового раствора НС1 и полученный в результате раствор вьтаривают, в результате чего получают хлоргидрат в виде масла. В это масло добавляют З-аминопиридин (1,32 г, 0,015 моль) и сульфид этилена (0,89 мл, 0,013 моль), а полученную в результате смесь нагревают (масляная ванна) до температуры 60-

1,5 ч, а затем концентрируют под вакуумом, в результате чего получают смолу. Эту смолу переносят в воду и наносят на обращенно-фазовую колонну С-18. В результате злюирования водой.

затем смесью 20% ацетонитрила - вода, и, наконец, смесью 30% ацетонитрила - вода после лиофилизации соответствующих фракций получают искомый продукт (0,90 г, 30%) в виде светло-желтого твердого вещества.

С. /5К,65/-3- 2-/2-метилтио-3-ме- тилимидазолио/этилтио(-6-1-/К/-оксиэтил/-7-оксо-1-азабицикло(3.2.6 гепт- -2-ен-2-карбоксилат.

В раствор паранитробензил /5R,6S/- ./2-метилтио-3-метш1Имидазолио/- этилтиб -6-/1-/К/-оксиэтил -7-оксо-1-азабицикло 3.2.0J гепт-2-ен-2-кар- боксилатдифенилфосфата (1,20 г, 1,56 ммоль) в смеси 70 мп ТГФ, 70 юг простого эфира и 31 мл фосфатного буфера (0,05 М, рН 7,4) добавляют 1,2 г

10%-ного.палладия на древесном угле. Эту смесь подвергают гидрогенизации (Парр) при давлении 2,461 кг/см в течение 55 мин. Реакционную смесь затем фильтруют через Целит, а фнпьтРовальную решетку промывают водой и простым эфиром. Водную фазу отделяют,

-3- 2-/3-аминопиридино/этилтио/-6- - 1-/Н/-оксиэтил -7-оксо-1-азабицикло 3.2.03гепт-2-ен-2-карбоксилата.

А. 3-Амино-1-/2-меркаптоэтил/пи- ридинийхлорид.

3-Аминопиридин (1,50 г. О,016 моль) помещают в 15 мл 1 метанолового раствора НС1 и полученный в результате раствор вьтаривают, в результате чего получают хлоргидрат в виде масла. В это масло добавляют З-аминопиридин (1,32 г, 0,015 моль) и сульфид этилена (0,89 мл, 0,013 моль), а полученную в результате смесь нагревают (масляная ванна) до температуры 60-

231А

65 С в атмосфере азота, которую поддерживают 2 ч. Добавляют еще одни эквивалент сульфида этилена (0,89 мл, 0,015 моль) и нагревание продолжают

о --t при 55-65 С в течение 65 ч. Реакционную смесь прогфтают , а затем переносят в воду (25 мл). Водный раствор наносят на обращенно-фазолую :ро(-гатографическую колонну С-18, которую затем элюируют водой. Вьтари- вание соответствующих фракций дает искомый продукт (1,26 г, 44%) в виде бесцветного вязкого масла.

В. Паранитробензил 5R, -/З-аминопиридинио/этилтиб -6- 1- -/К/-оксиэтилЗ -7-оксо-1-азабицикло- 3.2.0 гепт-2-ен-2-карбоксилатдифе

смесь подвергают гидрогенизации (Парр) при давлении 2,812 кг/см в течение 1 ч. Полученную в результате смесь фильтруют через прокладку Це- лита, а фильтровальную лепешку промывают водой и простым ЭФ1ФОМ. Водную фазу отделяют, промывают простым эфиром (2), а затем остаточные летучие материалы удаляются под вакуумом. Водный раствор сразу же наносят на оОращенно-фазовую хроматографическую колонну С-18, которую элюируют водой. В результате лиофилизации соответ- 5 ствующих фракций получают 0,45 г не совсем белого твердого вещества. Этот материал вновь подвергают очистке при помощи обращенно-фазовой жидкостной хроматографии высокого давления, в

нилфосфат.

В раствор Паранитробензил /5R,6S/-20 результате чего получают искомый про- -6-/1-/Я/-оксиэтил/-3,7-дио ссо-1-аза- дукт (0,123 г, 35%) в виде твердого бицикло/3.2.0/гептан-2-карбоксилатавещества цвета слоновой кости.

(0,696 г, 2,0 мoль) в 10 мл сухогоПример 13. Получение /5R,6S/ацетонитрила при 0°С в атмосфере азо- 3- 1-/5/-метил-2-/1-пирвдиний/этял- та по каплям добавляют диизопропил- 25 тио -б-/1-/К/-оксиэтил1-7-оксо-1-азабицикло/3.2.0/гепт-2-ен-2-карбоксила- та (А)„и /5К,65/3- 1-/К/-метил-2-/1- -пиридиний/этилтиоЗ-6- 1-/R/-OKCH- этилЗ-7-оксо-1-азабицикло/3.2.0/- гепт-2-ен-2-карбоксилата (В).

А. d1-1-/2-Меркапто-2-метилэтил/пи30

этиламин (0,382 нл, 2,2 ммоль), затем дифенилхлорфосфат (0,457 мл, 2,2 ммоль). После перемешивания при

0С в течение 30 мин добавляют раствор 3-амино-1-/2-меркаптоэтил/пири- динийхлорида (0,475 г, 2,5 ммоль) в

1мл сухого ДМФ, затем дополнительное количество диизопропилэтиламина (0,435 мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при О С в течение 1,5 ч, а затем концентрируют под варидинийметансульфонат, dl-l-/2-Mep- капто-1-метилэтил/пиридинийметаксуль- фонат.

Метан(моно)сульфокислоту (1,95 мл, 0,030 моль) медленно добавляют в хо- лодиьш пиридин (7,83 мл, 0,097 моль).

а полученную в результате смесь перемешивают при 40°С в течение 15 мин, обрабатьшают dl-пропиленеульфидом (2,59 мл, 0,033 моль) и перемешивают при 60°С в атмосфере азота 90 ч. Пи- ридин удаля ют под вакуумом, остаток смешивают с водой и подвергают очисткуумом. Полученную в результате смолу переносят в смесь ацетонитрил - вода (1:1) и наносят на обращенно-фазовую хроматографическую колонну С-18. В результате элюирования водой, затем смесью 20% ацетонитрила - вода и последующей лиофилизации соответствующих фракций получают искомый продукт (0,730 г, 50%) в виде твердого веще- ке при помощи хроматографии (жидкост- ства бежевого цвета.ная хроматография высокого давления,

С. /5Н,65/-3-/2-/3-аминопириди- бондапэк С-18). Соответствующие фрак- нио/этилтио/-6-/1-/К/-оксиэтил/-7-ок- со-1-азабицикло/3.2.0/гепт-2-ен-2- -карбоксилат.

В смесь Паранитробензил /5R,6S/- -3-/2-/3-аминопиридинио/этилтио/-6- -/1-/R/-oкcиэтил/-7-oкco-1-aзaбицик- ло/3.2.0/гепт-2-ен-2-карбоксилатдифенилфосфата (0,730 г, 1,0 ммоль) и

10%-ного палладия на древесном угле (0,7 г) в 25 мл фосфатного буфера (0,05 М, рН 7,4) добавляют 8 мл ТГФ и 20 МП простого эфира. Затем эту

ции соединяют и подвергают лиофилизации, в результате чего получают 61-1-/2-меркапто-2-метш1этил/пирнци- нийметансульфонат (1,14 г, 15%) в виде бесцветного сиропа.

Рассчитано: С Н 6,71 N 4,91; S 22,47.

С.)Н,5 Шз5г 2НгО

Найдено: С 37,49-, Н 6,85; N 4,86; S 22,09.

Получают также dl-1-/2-MepKanTo- -1-метилэтил/пиридинийметансульфонат

ридинийметансульфонат, dl-l-/2-Mep- капто-1-метилэтил/пиридинийметаксуль- фонат.

Метан(моно)сульфокислоту (1,95 мл, 0,030 моль) медленно добавляют в хо- лодиьш пиридин (7,83 мл, 0,097 моль).

ке при помощи хроматографии (жидкост- ная хроматография высокого давления,

бондапэк С-18). Соответствующие фрак-

Рассчитано: С Н 6,71 N 4,91; S 22,47.

С.)Н,5 Шз5г 2НгО

Найдено: С 37,49-, Н 6,85; N 4,86; S 22,09.

Получают также dl-1-/2-MepKanTo- -1-метилэтил/пиридинийметансульфонат

(0,82 г, 11%) в виде бесцветного сиропа.

Рассчитано: С 39,11; Н 6,56; N 5,07.

СдН,5 NO,Sj- 1 ,

Найдено: С 39,13; Н 5,92; N 5,20.

В. /5К,65/паранитробензил -/К,8/-метил-2-/1-пирндиний/-этил2,812 кг/см и температуре 23°С. Два слоя разделяются, и органический слой экстрагируют водой (3x7 мл). Водные слои соединяют, фильтруют через прокладку Целлита, промывают простым ЭФ1-ФОМ (3 X 20 мл) и подвергают хроматографии на бондапэке С-18 в форме колонны (2,5 X 9,5 см) с испольTHoJ-6- 1-/R/-оксиэти1Г1-7-оксо-1-аза-10 зованием воды в качестве элюирующего бицикло/3.2.0/гепт 2-ен-2-карбокси- латдифенилфосфат.

В холодный (О С) раствор /5R,6S/ паранитробензил-6- 1-/R/-3,7-диокагента, в результате чего получают 0,18 г (63%) смеси диастереоизомеров. Два диастереоизомера разделяют при помощи жидкостной хроматографии вы- со-1-азабицикло/3.2.0/гептан-2-кар- j сокого давления (преп. бондапэк G-18) боксилата (0,523 г, 1,5 ммоль) в аце- с использованием воды в качестве элю- тонитриле (6 мл), который содержатирующего растворителя: изомер с малым

в атмосфере азота,, добавляют диизо-временем удерживания, 0,068 г (23%),

пропипэтиламин (0,314 мл, 1,8 ммоль), соединение В, изомер с более продол- а затем дифенилхлорфосфат (0,373 мп, 20 жительным. временем удерживания, 1,8 ммоль). Реакционную смесь пере-0,081 г (28%), соединение А,

мешивают 30 мин и обрабатывают раст-П р и м е р 1А, Получение /5R,

вором д1-1/2-меркапто-2-метилэтил/пи- б5/3- 2-(5)-/1-пиридиний/ -1-/5/- ридинийметансульфоната (0,539 г,-циклогексилтио -6- 1-/R/-oкcиэтил 2,t6 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) и 25 7-оксо-1-азабицикло/3.2,0/гепт-2- диизопропилэтиламином (0,314 мп,-ен-2-карбоксш1ата (А) и /5R,6S/31,8 ммоль). Реакционную смесь пере-- 2- /R/-/1-пиpидиний/J-1-/R/-циклoме.шнвают при 0°С в течение 1 ч, раз-гeкcилтиoЗ-6- 1-/R/-oкcизтнпЗ-7-oкбавляют холодной водой (0°С, 25 мл)со-1-азабицикло/3,2,0/гепт-2-ен-2и подвергают хроматографии на бонда- 0 карбоксилата (В).

А. dl-1-/2-Mepкaптo-1-циклoгeкпэкё С-18, имеющем форму колонны (2,5 X 8,5 см), с использованием 25- 50% ацетонитрила в воде в качестве элиирутощих растворов, в результате чего получают 1,07 г (97%) искомого соединения в виде желтоватого порошка после лиофилизации.

Рассчитано: С 57,52; Н 6,10; N 5,59; S 4,27,

C,jH«N,0,, SP HfO

Найдено: С 57,76, Н 4,96; N 5,36;

сил/пиридинийметансул ьфонат,

Метан(моно)сульфокислоту (0,65 мл, 0,01 моль) добавляют по каплям в пиридин (2,42 мл, 0,03 моль) при охлаждении. Смесь перемешивают в атмосфере азота в -течение 10 мин, обрабатывают dl-циклогексенсульфидом (1,377 г, чистота 85%, 0,0102 моль) и перемешивают при в течение 25 ч. Избыток пиридина удаляют под вакуумом, а следы отгоняют с использованием воды. Остаток смешивают с водой и

S 4,35,

С. /5R,6S/3- l-/R и S /метил-2-/1-пиридиний/этилтио}-6- 1-/К/-окси- подвергают хроматографии через колон- этил/-7-оксо-1-азабицякло/3,2,0/гепт- , ну из преп. бондапэка С-18 (5 х 13см) -2-ен-2-карбоксияат,с использованием 6-2% ацетонитрила

В раствор /5Я,78/паранитробензип- в воде в качестве элюирующего раство- ,8/метил-2-/1-пиридиний/этил- рителя, после лиофилизации получают тиоЗ-6- 1-/К/-оксиэтил -7-оксо-1-аза- бесцветный сироп, 1,57 г (53%), бицикле/3.2.0/гепт-2-ен-2-карбокси- латдифенилфосфата (0,60 г, 0,82 ммоль) в мокром тетрагидрофуране (33 мл) добавляют простой эфир (33 мп), калиевый фосфатный буфер моноосновного

гидрата окиси натрия (17 мл, 0,15 N,

Рассчитано: С 46,88; Н 6,88j N .

C,iH,,

Найдено: С 46,61-, Н 6,46; N 4,65.

В. /5R,6S/пapaнитpoбeнзил-3-C2рН 7,22) и 10%-ный палладий на дре- 55 или 8/-/1-пиридиний -1-/К или весном угле (0,60 г). Полученную в8/-циклогексилтио -6-/1-/Я/-оксирезультате смесь подвергают гидрогенизации в течение 1 ч при давлении

этил/-7-ОКСО-1-аз абицикло/3.2,0/гепт- -2-ен-2-карбоксилатдифенилфосфат,

2,812 кг/см и температуре 23°С. Два слоя разделяются, и органический слой экстрагируют водой (3x7 мл). Водные слои соединяют, фильтруют через прокладку Целлита, промывают простым ЭФ1-ФОМ (3 X 20 мл) и подвергают хроматографии на бондапэке С-18 в форме колонны (2,5 X 9,5 см) с исполь зованием воды в качестве элюирующего

сил/пиридинийметансул ьфонат,

в воде в качестве элюирующего раство- рителя, после лиофилизации получают бесцветный сироп, 1,57 г (53%),

Рассчитано: С 46,88; Н 6,88j N .

C,iH,,

Найдено: С 46,61-, Н 6,46; N 4,65.

В. /5R,6S/пapaнитpoбeнзил-3-C2- /R или 8/-/1-пиридиний -1-/К или 8/-циклогексилтио -6-/1-/Я/-оксиэтил/-7-ОКСО-1-аз абицикло/3.2,0/гепт- -2-ен-2-карбоксилатдифенилфосфат,

В холодный (0°С) раствор /5R,6S/- паранитробензил-6- 1 -/К/-оксиэтил - -3,7-диоксо-1-азабицикло/3,2.0/геп- тан-2-карбоксилата (1, 37 г,3,93 ммоль в ацетонитриле (15 мл), который поддерживают в атмосфере азота, добавляют диизопропилэтиламин (0,822 мл, 4,7 ммоль) и дифенилхлорфосфат (0,979 МП, 4,7 ммоль), Получениьц в результате раствор перемешивают 30 мин и обрабатывают раствором б1-1-/2-меркапто-1-циклогексил/пири- динийметансульфоната (1,64 г, 5,66 ммоль) в ацетонитриле (4,7 ил), а затем диизопропилэтиламином (0,822 мл, 4,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при О С в течение 1 ч, разбавляют холодной (0°С) водой (75 мп) и подвергают хроматографии на преп. бондапэке С-18 с использованием 25-30% ацетонитрила в воде в качестве элюирующего растворителя, после лиофилизации соответствующих фракций получают 1,9 г (53%) искомо- го соединения.

Рассчитано: С 59,16i Н 5,35j N 5,31.

C,,H,,o SP-HjO

Найдено: С 58,95; Н 5,15, N 5,57.

С. /5R,6S/-3- 2- /R шш 5/-/1-пи- ридиний/3-1-/Я или 5/-циклогексил- тко -6-f1-/К/-оксиэтнН -7-оксо-1-аза бицикло/3.2.0/гепт-2-ен-2-карбокси- лат.

В раствор /5К,68/паранитробензил- или 8/-/1-пирнциний/ -1-/Я или 5/-циклогексилтио -6- 1-/Н/-ок- сиэтил -7-оксо-1-азабицикло73.2.0/- гепт-2-ен-2-карбоксилатдифенилфосфат (1,85 г, 2,34 ммоль) в мокром тет- рагидрофуране (96 мл) добавляют простой эфир (96 мп), калиевый фосфатный буфер моноосновного гидрата окиси натрия (0,15 М, рН 7,22, 50 мл) и 10%-ный палладий на древесном угле (1,9 г). Полученную в результате смесь подвергают гидрогенизации при температуре 23°С, давлении 2,812 кг/ /см в течение 1,25 ч. Органический слой отделяют и промывают водой (3 X 20 мп). Водные, растворы фильтруют через прокладку Целита, промывают простым эфиром (2 X 60 мл), об- рабатьюают под вакуумом с целью уда ле1тя следов органических раствори- телей и подвергают хроматографии на колонне из преп. бондапэка С-18 (4,5 X 9 см) с использованием 0-5%

ацетонитрила в воде в качестве элюи- . растворителя, после лиофилизации получают 0,705 г (76%) смеси дяастереоизсмеров. Диастереоизомеры разделяют при помощи }кидкостной хроматографии высокого давления (преп. бондапэк С-18) с использованием аЦе- тонитрила (4%) в воде в качестве элю- ир тодего растворителя, диастереоизо- мер с малым временем удерживания, соединение А (0,29 г, 31%).

Рассчитано: С 56,59; Н 6,55, N 6,60; S 7,55.

2Н.О

Найдено: С 56,83; Н 6,47 N 6,59; S 7,43.

Получают также диастереоизомер с более продолжительным временем удерживания, соединение В (0,35 г, 38%).

П р и м е р 15. А. /5К/Аллил-3- -Г/2-пиридиниоэтил/тиоЗ-/68/- 1К/-ок- сиэтил -7-оксо-1-азабицикло/3.2.0/- гепт-2-ен-2-карбоксилатдифенилфосфат,

В раствор /5К/аллил-3,7-диоксо- -/65/- /1К/-оксоэтил -1-азабицикло- р.2.ОЗгептан-/2К/-карбоксилата (473 мг, 1,87 ммоль) в С1ЦСЫ (6 мл) добавляют при температуре примерно -10 С в атмосфере азота диизопро- niinsTfmaMHH (0,42 мл, 2,4 ммоль), а затем дифенипхлорфосфат (0,50 мл, 2,4 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем охлаждают до температуры -15 С. В эту смесь добавляют маслянистую суспензию Н-/2-меркаптоэтил/пиридинийхлорида (527 мг, 3,00 ммоль) в CH,CN (1 мл), содержащем,5 капель ДМФ, -затем ди- изопропилэтиламин (0,42 мл, 2,4ммол1;. Смесь перемешивают при в течение 30 мин, а затем разбавляют водой (20 мл). Эту смесь непосредственно подвергают очистке на обращенно-фазо- вой хроматографической силикагелевой колонне, элю1фование осуществляют водой (200 мп), смесями 10% (100 мп), 20% CH CN/HjO (100 мл), 30% СНзСН/Н О (100 мл), 40% (100 мл). Соответствующие фракции со- бтфают, органический растворитель удаляют под вакуумом и после лиофилизации получают 786 мг (1,26 ммоль, выход 67,3%) искомого соединения в виде коричневатого порошка.

В. /5R/-3- /2-пир11линиоэтил/тио - -/68/- /1Н/-оксиэтнлЗ-7-оксо-1-аза- бицикло 3.2.0 гепт-2-ен-2-карбокси- лат.

В раствор /5К/аллил-3- /2-пириди- ниоэтил/тиоЗ-/63/- 71К/-оксиэтил -7- -оксо-1-азабицикло р.2.б гепт-2-ен- -2-карбоксилатднфенилфосфата (156 мг 0,25 ммоль) в (2 мл) последовательно добавляют при температуре

приблизительно 22 С раствор 2-этил- гексаноата калия в EtOAc (0,5 М, 0,6 мл, 0,3 ммоль), трифенилфосфин (15 мг, 0.057 ммоль) и тетракистрифенипфосфинпалладий (15 мг,

0,013 ммоль). Смесь перемегпивают при температуре примерно 22 С в атмосфере азота 2 ч. После добавления без- водной (7 мл) фильтрацией отде- ляют осадок, промьтают безводной (7 мл) и сушат под вакуумом, в результате чего получают 101 мг кор1гчневатого твердого вещества. Его подвергают очистке при помощи обра- щенно- азовой хроматографической колонны (С-18 ПрепПАК, 12 г, Уотерз Ассосиэйтис) с использованием воды в качестве элюента. Соответствующие фракции (фракции с 7 по 12, каждая объемом 20 кл) соб1грают и подвергают лиофилизации, в результате чего получают 53 мг (0,16 ммоль, выход 64%) искомого соединения в вгоде желтова- того порошка.

Пример 16, Получение -/К-метил тиоморфолиний/этилтио - -6oL-/l -/Е/-оксиэтш1 -7-оксо-1-аза- бицикло 3.2. 0 гепт-2-ен-2-карбокси- лата.

A,Н-метил-М-/2-меркаптоэтил/тио- морфолиний метансульфонат.

В предварительно охлажденный (ле- дяная ванна) N-метилтиоморфолин (5,00 г, 42,7 ммоль) добавляют метан (моно)сульфокислоту (1,47 мп, 20,5 ммоль) и сульфид этилена-( 1,30 (1,30 МП, 21,4 МП, 21,4 ммоль). Смес нагревают до температуры 65 С, которую поддерживают 24 ч, и разбавляют водой (25 мл). Водный раствор промывают диэтиловым простым эфиром (Эх X 25 мл), обрабатывают под вакуумом и сливают на колонну обращенно-фазо- вой хроматографии из силикагеля; ис- комое соединение элюируют водой. Соответствующие фракции собирают и выпаривают, в результате чего получают тиол в виде масла (4,80 г, выход 86%)

B.Паранитробензил-3- 2-/К-метнл- -тиоморфолинийдифенилфосфат/этил- . -/К/-оксиэтил -7-оксо-1-азабицикло 3.2.03гепт-2-ен-2-кар- боксилат.

Холодньй (ледяная ванна) раствор паранитробензил-бог.- fl -/К/-оксиэтил }- -3, 7-диоксо-1 -азабицикло 3.2, оЦ геп- тан-2-карбоксилата (557 мг, 1,60 ммоль в CH-jCN (8 мл) обрабатьгоают добавлением по каплям диизопропилэтиламина (0,336 МП, 1,92 ммоль) и дифенилхлор- фосфата (0,400 мл, 1,92 ммоль) и перемешивают 30 мин. Реакционную смесь обрабатывают М-метил-Ы-/2-меркапто- этил/-тиоморфолинийметансульфонатом (893 мг, 2,29 ммоль) в (4 мп) и диизопропилэтиламином (0,336 мп, 1,92 ммоль) и перемешивают 30 мин, Раствор разбавляют водой (20 мл) и сливают на колонну обращенно-фазовой хроматографии из силикагеля. Искомое соединение элюируют смесью 50% ацето- нитрила - вода. Соответствующие фракции соединяют, обрабатывают под вакуумом в течение 2 ч и подвергают лиофилизации, в результате чего получают искомое соединение (1,01 г, выход ),

С. 3-С2-/Н-метил-тиоморфолинкй/- эrlUlTиo -6 -/ -/К/-оксиэтил -7-ок- со-1-азабицикло 3.2.0 гепт-2-ен-2- -карбоксилат.

Раствор паранитробензил-3-{ 2-/N- -метилтиоморфолинийдифенилфосфат/- этилтиоТ -6ot-/l -/К/-оксиэтилЗ-7-ок- со-1-азабицикло 3.2,0 гепт-2-ен-2- -карбоксилата (1,31 г, 1,7 ммоль) в 0,1 М фосфатном буфере с рН 7,4 (48,8 мп), тетрагидрофуране (20 мл) и диэтиловом простом эфире (20 мл) подвергают гидрогенизации над 10%-ным Pd/C (1,5 г) на вибраторе Парра в течение 1 ч при давлении 2,812кг/см Реакционную смесь разбавляют диэтиловым простым эфиром (40 мп), и фазы разделяются. Органическую фазу промывают водой (2 X 5 мл). Водные фазы соединяют, фильтруют через фильтровальную бумагу, промьгоают диэтиловым простым эфиром (2 X 20 мл) и обраба- тьшают вакуумом. Водный раствор сли- вайт на колонну обращенно-фазовой хроматографии на сштикагеле и искомый карбапенем элюируют смесью 5% ацето- нитрила - вода. Соответствующие фракции coeдm яют и подвергают лиофилизации, в результате чего получают искомое соединение в виде аморфного твердого вещества (203 мг, 31%),

31U2473732

Пример 17. Получение /5R,6S/- 20% аиетонитрипа - вода и смесью JU)t

ацетонитрила - вода и последующей лиофилизацин соответствующих фракций

3- 2-/1-метилморфолиио-этилтио -6- - /К/-1-оксиэтил -7-оксо-1-азаб11цнк- ло 3.2,6 гепт-2-ен-2-карбоксипата.

А. 1-мбТ1Ш-1-/2-меркаптоэтил/мор- фолинийтрифторметансульфонат.

В N-метилморфолин (3,29 мл, 0,030 моль) добавляют по каплям трифторметан(моно)сульфокнслоту (1,327 мл,iо со-1-азабицикло 3.2.оЗ гепт-2-ен-кар- 0,015 моль) при 10°С, затем сульфидбокошат.

Этилена (0,89 мл, 0,015 моль). Полу-В раствор паранитробензил /5R,6S/ченный в результате желто-коричневый-3- 2-/1-метилморфолино/этилтио -6раствор нагревают (масляная ванна)- /К/-1-оксиэтил -7-оксо-1-азабиц}1кдо 50-60 С в атмосфере азота и вьщер- ло 3.2.0Jгепт-2-ен-2-карбокснпатди- живают при этих условиях 18 ч. Лету-фенилфосфата (0,360 г, 0,49 ммоль)

г получают искомьй продукт (0,360 г, 40%) в виде аморфного твердого вещества.

С. /5К,б8/-3- 2-/1-метилморфолино/этаптио 6- /«/-1-окснэтил -7-окчие материалы затем удаляют под вакуумом, а полученное остаточное масло переносят в 10 мл воды. Водный

раствор промьгеают простым диэтиловым 20 тетрагидрофурана и 20 мл простого ди- эфиром (3x5 мл), а затем остаточ- этилового эфира. Эту реакционную ный органический растворитель удаля- смесь подвергают гидрогенизации ют под вакуумом. Полученный в резуль- (Парр) при давлении 2,250 кг/см в

тате водный раствор наносят на колонну обращенно-фазовой хроматографии С-18, которую затем элюируют водой, смесью 5% ацетонитрила - вода и смесью 10Z ацетонитрила - вода. В результате выпаривания соответствующих фракций получают более твердое вещество, которое сушат под вакуумом (PjOj), при этом получают искомый продукт (1,92 г, 41%).

В. Паранитробензш1/5К,68/-3-Г2- -/1-метилморфолино/этилтио -1-оксиэтилЗ-7-оксо-1-азабицикло- 3.2.0 гепт-2-ен-2-карбоксилатдифе- нилфосфат,

В раствор паранитробензил /5R,6S/- -6- 1К/-1-оксиэтш1 -3,7-диоксо-1-аза- бицикло 3,2.d гептан-2-карбоксилата (0,348 г, 1,0 ммоль) в 25 мл сухого ацетонитрила добавляют по каплям ди- изопропилэтиламин (0,191 мл, 1,t ммоль) а затем дифенилхлорфосфат (0,228 мл, 1,1 ммоль) при О с в атмосфере азота. После перемешивания при О С в течение 1 ч добавляют диизопропш1этилам1Й (0,226 мл, 1,3 ммоль) полученный в результате энолфосфат, а затем 1-метил- 1-/2-меркаптоэтил/морфопинийтри- фторметансульфонат (0,373 г, 1,2 ммоль Реакционную смесь перемешивают при

комнатной температуре 1,5 ч, а затем концентрируют под вакуумом. Остаточный материал переносят в воду и на носят затем на колонну обращенно-фазовой хроматографии С-18. В результате элюирования водой, затем смесью

со-1-азабицикло 3.2.оЗ гепт-2-ен-кар- бокошат.

получают искомьй продукт (0,360 г, 40%) в виде аморфного твердого вещества.

С. /5К,б8/-3- 2-/1-метилморфолино/этаптио 6- /«/-1-окснэтил -7-окв 13 МП фосфатного буфера (0,05 М, рН 7,4) добавляют 0,36 г 101-ного палладия на древесном угле, 20 мл

течение 1 ч. Смесь фильтруют через Целит, а затем фильтровальную прокладку промывают водой и простым диэтиловым эфиром. Водную фазу отделяют, ее рН обеспечивается на уровне 7,0 добавлением фосфатного буфера с рН 7,4. После удаления остаточных органических растворителей под вакуумом водный раствор наносят на колонну обращенно-фазовой хроматографии С-18. В результате элкчфования водой и лиофилизации соответствующих фракций получают 0,130 г аморфного твердого вещества. Этот материал подвергают повторной очистке при помои и обращенно-фазовой жидкостной хроматографии высокого давления, в резуль тате чего получают чистый продукт (0,058 г, 34%) в виде аморфного твердого вещества.

Пример 18. Получение /5R,6S/- ,4-диметил-пиперазиний/-этил- тио -6- 1-/R/-oкcиэт ш -7-оксо-1-аза- бицикло 3.2,0 гепт-2-карбоксилата,

А, 1-/2-Ацетилтиоэтил/-1,4-диме- тилпиперазинийбромид.

Раствор 2-бромэтилтиалацетата (2,20 г, 0,012 моль) и 1,А-диметил- пиперазина (1,95 мл, 0,014 моль) в ацетоне (А мл) перемещивают при 50 С в течение 65 ч. После охлаждения до жидкую фазу декантируют, при этом остается смола, которую растирают дважды с простым диэтиловым эфиром, в результате получают гидроско

пичный желтоватьш порошок (3,2 г, 90%).

B.Хлоргидрат 1,4-диметил-1-/2- -меркаптоэтил/пиперазиний бромида.

Раствор 1-/2-ацетилтиоэтил/-1,4- -диметилпиперазиний бромида (1,1 г, 3,7 ммоль) в 6 N растворе хлористоводородной кислоты (4 Mji) нагревают до 80°С в атмосфере азоТа и при эти условиях выдерживают в течение 1 ч. Раствор концентрируют при пониженном давлении, в результате чего получают белый порошок (0,41 г, 38%).

Рассчитано: С 31,03j Н 7,16; N 9,05; S 10,35.

CjH oNjSBrCl HjO

Найдено: С 31,62; Н 7,46; N 9,19, S 10,19.

C./5К,65/Паранитробензил/3-{ 2- -/1,4-диметил-1-пиперазиний/-этил- Li /К/ оксиэтил -7-ОКСО-1-аза бицикло 3.2.0 гепт-2-ен-2-карбокси- латдифенилфосфат.

В холодный (0°С) раствор /5R,6S/- паранитробензил-6- Г1 /К/ оксиэтил 1- -3,7-диоксо-1-азабициклоГз.2.03геп- , тан-2-карбоксилата (0,465 г,

1,33 ммоль) в ацетонитриле (2 мл), поддерживаем11 й в атмосфере азота, до- бавляют диизопропилэтиламин (0,33 мл 1,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 30 мин и обрабатывают суспензией хлоргидрата 1,4-димeтил-1- -/2-мepкaптoэтил/-пипepaзинийбpoмидa (0,40 г, 1,37 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) - воде .(1 мл) и диизопропил- этиламином (0,278 мл, 1,59 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч при в смесь добавляют холодную воду (15 мл). Получеиньш в результате раствсф подвергают хроматографии над Преп-Пак-500/С-18 (Уотерз-Ассо- сиэ#}тс) в форме колонны (2,5x7,5 см) с использованием 25-35% ацетонитрила в воде в качестве элюирующих растворителей, в результате после лиофили- зации получают .желтоватый порошок

(0,50 г, 50%).

D. /5R,6S/-3- 2-/1,4-димeтил-1-пи- пepaзиний/этилтиo -6- 1-/К/-окси- этил -7-оксо-1-азабицикло 3.2. 0 - гепт-2-ен-2-карбоксилат,

В раствор /5К,65/паранитробен- зил-3- 2-11,4-диметил-1-пиперазиний/- этилтио -6- 1-/К/-оксиэтил -7-ок- с0-1-азабицикло 3.2.0 гепт-2-ен-2- -карбоксипат дифенилфосфата (0,А7 г, 0,623 ммоль) в мокром тетрагидро5

фуране (25 мл) добавляют простой ди-, зтиловый эфир (25 мл), калиевый фосфатный буферный раствор моноосновного гидрата окиси натрия (13 мл, рН 7,22) и 10%-ный палладий на древесном угле (0,47 г). Полученную в результате смесь подвергают гидрогенизации при 23°С и давлении 2,812 кг/см в течение 1 ч. Два слоя разделяются, и органический слой экстрагируют водой (2 X 7 мл). Водные слои соединяют, фильтруют через прокладку Целита, гфомьшают простым диэтиловым эфиром (2 X 15 мл) и подвергают хроматографии на колонне (2,5 х 9,5 см) с использованием воды в качестве элюирую- щего растворителя, в результате чего получают 0,097 г (43%) искомого продукта после лиофипизации.

Пример 19. Получение /5R,6S/- ,4,4-триметил-1-пиперази- ний/ -этилтио -6- } R-оксиэтил -7-ок- со-1-азабицикло/Т.2.0/гепт-2-ен-2- -карбоксилатхлорида.о

А. 1-/2-Ацетилтиозтил/-1,4,4-три- метилпиперазинийбромидйодид.

Суспензию 1-/2-ацетилтиоэтил/-1, 4-диметилпиперазинийбромида (1,48 г, 5,0 ммоль) в изопропиловом спирте (10 мл) обрабатывают метилиодидом (0,373 МП, 6,0 ммоль) и нагревают до температуры 55-60 С, которая поддерживается 30 ч. Растворители выпари- вают при пониженном давлении, остаток растирают в гексане, а твердое вещество отделяют фильтрацией (1,85 г), Твердое вещество растворяют в горячей воде (8 мп) и раствор разбавляют auer тоном до образования мутности (70- 80 мл). В результате двух последовательных кристаллизации получают 1,5 г искомого соединения (68%) с т.пл. 220-225°С (разлож.).

Рассчитано: С 30,08-, Н 5,51; N 6,38.

С„ 1

Найдено: С 30,48j Н 5,53; N 6,86.

Б. 1-/2-Меркаптоэтил/-1,4,А-три- метштпиперазинийбисхлорид.

Смесь 1-/2-ацётилтиозтил/-1,4,4- -триметилпиперазинийбромидйодида (1,84 г, 4,19 ) и 6 N раствора хлористоводородной кислоты (15 мп) нагревают до в атмосфере азота и вьщерживают при этих условиях 2,5 ч. Раствор концентрируют при пониженном давлении до сухого состояния. Твердой вещество суспенд1груют в воде

жают еще 2ч. Часть ацетонитрила удаляют при пониженном давлении, а полученную в результате красную смесь подвергают хроматографии с использованием 25-75% ацетонитрила в воде в качестве элюирукщего растворителя, при этом получают желтоватый порошок (1,4 г) после лиофилизации. Порошок растворяют в воде и раствор пропуска ют через колонну (1,2 х 58 см) из пермутита S -1 С1 с использованием воды в качестве элюирующего агента, В результате лиофилизации соответствующих фракций получают 1,17 г порошка, который вновь подвергают очистке с использованием колонны Преп- Пак-500/С-18, в результате лиофили- зации соответствующих фракций получают желтоватый порошок (0,80 г, 53Х).

ОН

HjC

S-A-Rp

где R, - водород, паранитробензильная или аллильная защитная группа при наличии также проти- воиона

R, - пиридиний или замещенные пи- ридиний, имидазолий, тиомор- фолиний, пиперазиний, морфо- линий)

А - этилен, незамещенный.или замещенный метилом, циклогек- сип,

исходя, из кетоэфира общей формулы II

37U2473738

ОН. HS-A-Rj,

I Нгде А и Rj имеют указанные значения,

.хЧ . взаимодействие кетоэфира общей форHjC 1 Г I р-. pt смулы II с дифенилхлорфосфатом в при vUUn сутствии диизопропилэтиламина в среде

где Rj - указанная запщтная группа,инертного органического растворителя

дифенилхлорфосфата, дииэопропилзтил-и производного меркаптана ос тцествляa fинa, инертного органического раст-ют в одну стадию.

ворителя и производного Меркаптана, Q 2, Способ поп.1, отличаюсо снятием в случае необходимостищ и и с я тем, что процесс проводят

карбоксизащитной группы, о т л и ч а-при температуре от -15 С до комнатю щ и и с я тем, что, с целью упро-ной,

щенкя процесса, в качестве производ- 3, Способ по п.2, отличаюного меркаптана используют тиол об- |сщ и и с я тем, что процесс проводят

щей формулы IIIпри температуре от -15 до +15°С.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1988 года SU1424737A3

МАРКШЕЙДЕРСКИЙ МАЛОГАБАРИТНЫЙ ГИРОКОМИтшт^';'..^-'.:^,рБИБ;?;.о-г?	0	В. Лавров, И. Б. Житомирский, Ю. С. Луковатый, Н. П. Яковлева Ю. Ф. Васильев	SU331253A1
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов	1921	Ланговой С.П. Рейзнек А.Р.	SU7A1

SU 1 424 737 A3

Авторы

Пьер Декстрейз

Даты

1988-09-15—Публикация

1984-03-07—Подача