Способ получения производных карбапенема Советский патент 1990 года по МПК C07D487/04 

коюрые обладают высокой антимикробном активностью.

Целью изобретения является упрощение процесса и повышение выхода про- И1нодных карбапенема за счет взаимодействия производных карбаненема общей формулы

ОН HU

t OPOlOCeH

с%«Хш)снг

с тиолом общей формулы HS-CH -i- N - СН JCF3SO j

с последующим гидрированием образую- щегося продукта водородом и присутствии палладия на угле.

Пример 1. (5R,6S) 6-(1 Н-ок- сиэтил -3-(2лметил-1 ,2,3-тладиазол- 4-илметилтио)-7-оксо-1-азабицикло 3,2 ,0 гепт-2-ен-2-карбоксилат.

А. Этил-1,2,3-тиадиазол-4-илкар- боксилат. Раствор этил-оЈ-И карбэток- сигидраэонпропионата (31,2 г, 0,154 моль) в хлористом тиониле

(80 мл) перемешивают при 23°С в течение 3 ч и нагревают при 70°С в течение 20 мин. Хлористый тионил выпаривают, остаточный продукт выпаривания в гексане (4 х 30 мл). Крас- ный твердый продукт растворяют в дихлорметане (150 мл), раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. После сушки над раствор концентрируют до тех пор, пока данное соединение не выкристаллизуется. После выдержки при 23°С в течение некоторого времени кристаллы атфильтровывают,получают 16,8 г (69%) продукта, т.пл. 86вС Фильтрат концентрируют и очищают в хроматографической колонке с силика- гелем с использованием дихлормета- на в качестве элюирующего растворителя, в результате получают 3,17 г-про дукта (13%), т.пл. 86°С.

Б. 1,2лЗ-Тиадиазсл-4-илметанол. В суспензию этил-1,2,3-гиа циэаол-4- илкарбоксилата (18,35 г, моль) в простом эфире (400 мл) добавляют отдельными порциями гидрид лития - алюминия (2,47 г 0,,065 моль) в течение 1 ч. Реакционную смесь перемеривают при 23вС в течение 7 ч и под0

5

25

0

30

35 40 45 JQ

55 вергают обработке гидридом лития - алюминия (2,47 г, 0,065 моль). Перемешивание продолжают в течение 24 ч, после чего вводят последовательно воду (7 мл), 15 55-ный раствор гидрата окиси натрия (7 мл) и снова воду (21 мл). После перемешивания в течение 15 мин эфирный раствор декантируют, полученный смолистый продукт экстрагируют простым эфиром (5 х х 100 мл). Эфирные экстракты соединяют, высушивают (над MgSO) и концентрируют (5,4 г). Сырой продукт подвергают очистке в хроматографи- ч ческой колонке с силикагелем (120 г, 4 х 16 см), используя простой эфир в качестве элюирующего растворителя, ;в результате получают 1,3 г (7 %) этил-1,2,3-тиадиазол-4-илкарбокси- лата и 2,45 г (18 %) 1,2,3-тиадиа- зол-4-илмет анола.

В. 1,2,З-Тиадиазол-4-илметанолме- тансульфонат. Раствор 1,2,3-тиадиа- зол-4-илметанол (0,75 г, 6,5 ммоль) в дихлорметане (20 мл) охлаждают до 5°С в атмосфере, азота и подвергают обработке триэтиламином (1,018 мл, 7,3,ммоль) и метансульфонилхлоридом (0,565 мл, 7,3 ммоль). Спустя 15 мин ледяную баню отводят, р еак- . ционную смесь перемешивают в течение 2 ч о Раствор промывают 1 н. раствором соляной кислоты (2 х 2 мл) и водой, высушивают (над MgS04 + MgO) и концентрируют. Остат9чный продукт концентрирования очищают путем хро- матографического разделения (колонка с силикагелем 1,5 х 21 см) с использованием простого эфира в качестве элюирующего растворителя, в результате получают 0,90 (71 %) 1,2,-3-тиадиазол-4-илметанолметансуль- фоната,

Г. 4-Ацетилтнометил-1,2,3-тиадиа- зол. В раствор 1,2,3-тиадиазол-4-ил- метанолмет ансульфоната (0,90 г , 4,6 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл) вводят водный раствор (2 мл) натрий- тиолацетата, полученного из тиолук- сусной кислоты (0,38 мл, 5,3 ммоль) и бикарбоната натрия (0,445 г 5,3 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 23°С в течение 1 ч и разбавляют простым эфиром (75 мл).Органический раствор промывают водой (3x3 мл), высушивают {над MgSO) и концентрируют. Сырую смесь очищают путем хроматогра ического разделе5157

ния Б колонке с силикат ел ем (1,4 x х 19 см), используя 50 %-ный простой эфир в гексане в качестве элюи- рующего растворителя, в результате получают 0,60 г (75 %) продукта.

Д. 4-Ацетилтиометил-2-метил-1,2,3- тиадиазолтрифторметансульфонат и 4-ацетилтиометил-З-метил-I,2,3-тиа- диазолтрифторметансульфонат. В раствор 4-ацетилтиометил-1,2,3-тиадиазо- ла (0,60 г,- 3,44 ммоль) в смеси простого эфира (4 мл) и дихлормета- на (0,4 мл) вводят несколько кристаллов требуемого конечного соединения и трифторметансульфоната (0,407 мл, 3,6 ммоль) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают при 23 С в атмосфере азота в течения 6 ч. Белый твердый продукт, который преде тавляет собой смесь двух конечных соединений, фильтруют и промывают простым эфиром. Выход составляет l,05 г (90 %).

Е. . 4-Меркаптометил-2-метил-1,2,3- тиадиазолтрифторметансульфонат и 4- ,мёркаптометил-З-метил-1,2,3-тиадиа- золтрифторметансулъфонат. Раствор смеси 4-ацс:тилтиометил-2-метил-1 , 2,3-- тиадиазолтрифторметансудъфоната и 4-ацетилтиометил-3-метил-1,2,3-тиа- диазол-трифторметансульфоната (I ,05 г, 3,1 ммоль) в 6 н, соляной кислоте (10 мл) нагревают при 65 С и атмосфере азота в течение 1,75 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, в результате остается желтый сироп 0,91 г, Это соединение используют в следующем этапе без его очистки.

Ж. (5R, 6R) -6-(1к1оксиэтил)-3-(2- метил-1,2,З-тиадиазол-4-илметилтио)- 7 оксо-1-азабициклоЈз,2,0 гепт-2-ен- Ј-карбоксилат.

Холодный (5°С) раствор (5R, 6S) паранитробензол 6-(lR-оксиэтил)-3-(ди- фцнилфосфоно)-7-оксо-1-азабицикло 3,2,0 гепт-2-ен-2 карбоксилата (1 ,J г, 2,92 ммоль) в тетрагидрофура- не (10 мл) подвергают обработке раствором сырой смеси 4-меркаптометил-2- метил-1-2,3-тиадиазолтрифторметансульфоната к 4-меркаптометил-З-метил- 1,2,3 тиадиазаптрифторметлнсульфона- та (0,9 т) в смеси фосфатного буферного раствора (рН 7,2, 15 мл) 0,3 моль и тетрагипрофурана 5. мл.Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, величину рН поддерживают

6996

равной 7,2 посредстгзом Г. н, раствора гидрата окиси натрия. Перемешивание продолжают более 1 ч, после чего вводят простой эфир (50 мл) и 10%-ныи палладии на древесном угле (i г). Полученную смесь гидрогенирутот при температуре 23 С по д давлением 3,15 кг/см2 в течение ч н фпльт0 руют через слой целнтй. Органическую фазу отделяют, разбавляит простым эфиром (50 мл) и фосфлг:--ым буферным раствором рН 7,2 (20 мл, 0,3 моль) и гидрогениругст 2 г 10 -яого поп л а-

5 дня на древесном угле п течение 2 ч под давлением 3,5 кг/см , Водные фазы соединяют (от первого и второго гидрогснолиза ), pc -MWii;)7 простпм эфиром и очищаю i nys ем хром атггра н-0 ческого рлзделсн1;и , iuxj,i зуч в качестве элюиру 0 ;|,его рлстяортггеля ,. в результате получают 0,12 г сырого продукта. Этот продук очзшакп путем жидкостной хроматогрfuj-im высокого

5 давления с псьонт ованисм поды в ка-- честве злюирующего растворителя, в результате получает 0,040 г (4 %) ко-- нечного соединения после лиофилизаЦИИ.

0

5

0

5

0

5

Спектр ИК (KBr), v

jVOIv

CM

-f

3400 (ш.ОН), 1745 ( р-лактама), 1580 (кар бок сил .тг),

Спектр ПМР (),o : (31f, д, I -6,3 Гц, аЦСНОН), 3,04, 3,05, 3,16 (2Н, м, 11-4), 3,38 (111, дв.д. . I 2,8 П;, Т Ц 6S0 Гц, Н-6); 3,9 4,6 (2Н, м, Н-5, СН,С1 ОН), 4,5is 4,53 (2 с, SCH,), (с, ).

УФ спектр (1120), 2,24 „ ( 6 4345), 262 (5 4980), 296 (66885),

«

18 (с 0,18, НгО);Й 1/2 9,8 ч (измерено при концентрации

I- J ЛЭ

10 моль в фосфатном буферном растворе рН 7,4 при 36,8°С К

П р и м е р 2. (I R, 5R, 6S)-3- L( 1Э3-диметил-5-тетразол )-метилтио } - 6-( 1-оксаэтнл )7-оксо- -аз.бицикло СЗ,2,оЗгелт-2-ен-2 кар6г;ксилат.

А, 3-к ар б ет ок ел- 2 - ме тнл т етр s э о л и 5-карбетокси-1- меТилтеч-рззол.

1а. Метштиронанне днлзомотлном, Раствор 5-карбокситетразола (9,7 г, 0,064 моль) в простом этиловом эфире (80 мл) охлаждают до О С и подвергают обработке путем добавления по каплям (15 мнн) раствора дназомстана (3 г, 0,071 ноль) в простом фнре 20Q мл). Светло-жел11- н раствор

перемешивают в течение 30 мин,

1577699

избы

гок диазометана разлагается при вводе уксусной кислоты (1 мл).

После выпаривания растворителя и

дистилляции остаточного продукта выпаривания получают прозрачное масло: т.гш. 95 - ЮО°С/0,5 мм рт.ст.; 9,64 г (96 %). Спектр Н ЯМР показал, что это смесь 1-метилового и 2-метилового изомеров в соотношении 6:4. Разделение этих двух изомеров не возможно ни путем дистилляция,ни путем жидкостной хромат ограсЬин высокого давления,

16 5-Карбетокси-2-метилтетразол. Смесь 5-карбетокси-2-метилтетразола и 5-карбетокси- - метилтеtразола (0,252 г, 1,61 ммоль, соотношение двух изомеров 1:1) в иодометане

(0,5 мл) заключают в запаянную стеклянную трубку и нагревают при 100 С в течение 15 ч и при 130°С в течение 6 ч. После дистилляции реакционной смеси получают конечное соеди- нение в виде светло-желтого масла: 0,139 г (55%), т.гаг. 95 - 0,5 мм рт.ст, (температура воздушной бани).

2. Метилирование диметилсульфатом. Раствор 5-карбетокситетразола 0,42 г, 0,01 моль) в обезвоженном ацетоне (20 мл) обрабатывают без- водным карбонатом калия (1,38 г, 0,01 моль) и диметилсульфатом (1,26 г, 0,01 моль).

Смесь нагревают с обратным .холодильником в течение 12 ч. Карбонат фильтруют и раств оритель выпаривают при пониженном давлении. Остаточный продукт выпаривдния разбавляют ди- хлорметаном (30 мл), промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл), солевым раствором (10. мл) и высушивают над безводным сульфатом натрия, После выпаривания растворителя и дистилляции в вакууме получалось прозрачное масло: 1 ,45 г (93 %); т.пл. 85 - ПО°С/0,5 Мм рт.ст, Спектр Н показал присуствие двух изомеров в соотношении 1:1.

Б, 5-оксиметил-2 метилтетраэол, I, Метод восстановления смеси сложных эфиров. Смесь 5-карбетокси- 1-метилтетразола и 5-карбетокси-2-м тилтетразола (в отношении ) (7960 г, 0,049 моль) в обезвоженно тетрагидрофуране (50 мл) охлаждают

8

0

Q 5

0

5

§

5

0

0

до О С и обрабатывают боргидридом лития (1,06 г, 0,049 ммоль), вводимым в виде небольших порций в течение 15 мин. Смесь поддерживают при 10 С в течение 30 мин и затем перемешивают при 20 С в течение 4 ч. Эту смесь охлаждают до 0°С и избыток гид-1- рида осторожно разлагают путем ввода 6 н. соляной кислоты (рН 7, после чего газ уже больше не выделяется). Растворитель концентрируют в вакууме и остаточное масло разбавляют дихлор- метаном (200 мл), промывают солевым раствором (10 мл) и наконец высушивают над Wa4SO,j.. После выпаривания растворителя и дистилляции остаточного продукта выпаривателя в вакууме получают 1,83 г (33 %) прозрачного масла. Спектр Н ЯМР данногр материала показал, что продукт представляет собой 5-оксиметил-2-метилтетразол.

2. Метод восстановления 5-карбе- токси-2-метилтетразола. В раствор 5-карбеток си-2-метилт етр азола (0,139 г, 0,89 ммоль, полученного путем изомеризации смеси сложных эфиров с йодистым метилом) в обезвоженном тетрагидрофуране (1 мл) при температуре 10°С вводят боргидрид лития (0,019 г, 0,87 ммоль). Смесь медленно нагревают вплоть до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Избыток боргидрида разлагают путем осторожного- ввода 6 н. НС1 при температуре (рН 7). Растворитель выпаривают и остаточный продукт выпаривания растворяют в дихлорметане (25 мл) и высушивают над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя получают желаемое соединение в виде проз рачного масла: 0,092 (.91 %); т.пл, 90 - 120°С/0,5 мм рт.ст,, с разложением.

В. 5-Ацетилмеркаптометил-2-метил- тетразол. В раствор 5-оксиметил-2- метилтетразола (1,83 г, 11,7 ммоль) в обезвоженном дихлорметане (25 мл) при температуре 0°С вводят метансуль- фонилхлорид (1,47 г, 12,9 ммоль), после чего в-водят по каплям в течение 5 мин триэтиламин (1,30 г, 12,9 ммоль) Смесь перемешивают при 0°С в течение I ч и затем подвергают обработке раствором тиоацетата калия (1,60 г, 14,0 ) в обезвоженном Н,Н-диметилформамиде

(10 ми). Полученный гель пгррипшн- вают при О С в течение 5 ч.

Реакционную СМРСЬ разбавляют ди- хлорметаном (200 ми), промывают

солевым раствором (20 мл) и высушивают над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворитепя в вакууме и хроматографического разделения полученного масла над сили- нагелем (2 х 15 м, элюирование ди- хлорметаном и дихлорметанацетоном 5 %-ным) получают соединение в виде прозрачного масла 1,31 г (65 %).

Г. 5-Меркаптометил-1,3-диметил- т етр азолтрифторме тансульфонат,Рас т- вор 5 ацетил меркаптометил-2-метил- тетразола (0,400 г, 2,32 ммоль) в обезвоженном дихлормсгане (3 мл) обрабатывают метилтрифталатом

(0,76 г, 4,64 ммоль) и перемешивают при 22 С в течение 16 ч.После выпаривания растворителя в вакууме получают красное наело. Эту соль растворяют в холодной не содержащей кислород воде (5 мл) и обрабатывают 4М гидроокисью натрия (0,8 мл, 3,2 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 40 мин, разбавляют водой (7 мл) и величину рН доводят до 7,3 насыщенным раствором КН2.Р04, Полученный прозрачный раствор поддерживают в атмосфере азота и тотчас же используют для осуществления следующего этапа процес- са.

Д. (1R, 5R, бБ)-3-(1,3-диметил-5 тетразол )-метилтиоГ -6( 1-оксиэтил)- 7-оксо-1-азабицикло|3,2,0 гепт-2- ен-2-карбоксилат. Раствор энолфос- фата (0,915 г, 1,58 ммоль) в тетра- гидрофуране (8 мл) о1шаждают до 0°С и вводят в него по каплям раствор 5-меркаптометил-i,3-диметилтетразол- трифгорметансульфоната (2,32 ммоль, приготовленного как указано выше) в течение 20 мин.

В ходе этого ввода величину рН реакционной смеси поддерживают равно 6,5. Спустя 20 мин величину рН раст- вора доводят до 7,0 посредством насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь вводят в склянку для гидроген -рования, разбавляют тетрагидрофура- ном (10 мл), простым эфиром (20 мл) и льдом (20 г).

Карбапенем гидрогенируют над 10%-ным палладием на активированном угле под давлением 3,15 кг/см при

Q

5 0

0

медленном ( ггии гг -мч iivpu 40 22°С в тсчениг УО мим. Катлти ытср

фИЛЬТрУЮТ И ПрОИ irflfOI КОПОТНОЙ ПОДОИ

(5 мл) и простым чгЪнром (20 мл). Водную фазу промывают простым тгЬиром 20 мл и поддерживают п пакуумг п течение 20 мин с целью удаления следив органического рагтяорнтепя. После хроматограсЬичегкого ртдсюния на Prep Pak 500-С 8 при члкч-ропачин водой получают соединечпе в инде белого порошка после лигчЬилизащит 0,266 г (49 %); oi1 13n Н20).

Спектр УФ (Н„0, рН 7,41 2,94 чм ( 7 500).

Спектр ИК (bS N ,,,5tc , ( р-ллктама), IfaOO I M С 0 карбоксипата). Спектр ПНР (ЛгС), 9J4 (3H, Д, I 6,4 Гц, СН3СООН), ,0 - 3,3 (2Н, м, м, Н-4), 3,42 (1Н, ди.Д, I - 5,8, I 2,9, н-6), & - 4,2

(с 1,04.

MQKC

, I /5рОкИИ ,

5 (2Н, м, Н-5 г СН3ОЬ 1), 4,3ч

,-/

(2 х ЗН, 2,5 СИ 7 -- 1 и 5 гетрсг алл), 4,49 и 4,5f (2H, 2с, СНгй); С 1/2 составляет Ю,5 ч (изменено при концентрации Ю моль в ф гФлтпом буфере рН 7,4 при 37°С),

Пример 3. Полу гетч (Р, dS)- 3-Q 1,6-диметил-пириди)1-2-ч О-метил- wioJ-6-( I R-оксиэтил )-4-K-Meitur--7-oK со-1-азабицикпо 3,2,о1гспi-2-ен -1 карбоксилата.

А. Трифторие raHcyji tlmi i- глсс соль (t ,5-диметилпирид н-2-чл } тгптк . Раствор (б-метилпиридин- -ич) метнгг- тиоацетата (1,0 г, MIAIK) н обезвоженном простом .e (j мп), BbiflepJKTiBaeMbni п агмои срр С1чота, рабатйвают метилтрнфидлатом С0,7 г мл, 6,5 ммоль) и перемешивают при в течение 4 ч. Простои JUMP декантируют, белый твердый продукт ют двукратно простым э( (2 тш) и растворяют в 6 н. рас IB v- ( схгягои кислоты (15 мл, 90,0 мг п ). П ченный раствор нагревают при /О °С н течение 4 ч в атьгосферс н татем концентрируют при поннтснном давлении до получения желтого сирппа, Следы соляной кислоты удштячп г yi гя содистилляции с водой (2 х 0 мч 1. Сырой продукт очищают путем хромато - ргфического разделении в кончит с обратимой фазой Prep Pak С-i Ч 1,2 -ч X 13,0 .см), игполь уг Pjy i1 ч )част- ве зпюируюгдего растворителя, гъыеi 1

мые фракции соединяют и лиофилизи- руюч, в результате получают белый порошок ,43 г (85,4 %).

Б. (5R, 6S)( 1 ,6-диметил пиридин-2 ил )метилтио -6-( 1 R-оксиэтил )- 4Р-метил 7 оксо-1-азабииикло|J3,2 ,OJ гепт-2-ен-2-карбоксилат. В холодили (5°С) раствор (5R, 6S) паранитробен- зил-3,7-диоксо-6-(1R-оксиэтил)4RS- метил- -азабицикло , 2,0 гептан-2- R-карбоксилата (1,П г, 3,06 ммоль| R/S 86/14) в обезвоженном ацето- нитриле (90 мл), выдерживаемом в атмосфере азота, вводят одновременно дифенилхлорфосфат (0,68 мл,3,3 ммоль и диизопропилэтиламин (0,57 мл 353 ммоль) в течение 10 мин. Холод- ную смесь (5 С) перемешивают в течение 1 ч, охлаждают до -30 Си обра- батывают одновременно раствором (1,6 диметилпнридин-2-ил)-метилтиола,три- фторметансульфонатной солью (1,03 г, 3,4 ммоль) в обезвоженном ацетонитри

ле (2 мл) и диизопропилэтипамином (0,59 мл, 3,4 ммоль) в течение 15 мин. Полученную смесь перемегаива1 ют в течение 30 мин при температуре -30 С, нагревают до 0°С и перемешивают в течение 1 ч, затем разбавляют холодной водой (35 мл). Полученную эмульсию вводят сверху в колонку с обратимой фазой Prep Pak С-18 (2,5x18 см), элюирование осуществляют смесью 25 - 50%-ного аце- тонитрила в воде. После лиофилиза- ции желаемых фракций получают клейкое твердое желтое вещество (1,69 г) которое растворимо в водном тетра- гидрофуране (40 мл). В этот раствор вводят простой эфир (70 мл), буферный раствор кислый фосфат калия - гидрат окиси натрия рН 7,0 (50 мл, 0,2 моль) и 10%-ный палладий на древесном угле (1,69 г), полученную смесь гидрогенируют под давлением 2,94 кг/см при 23 С в течение 2 ч и затем фильтруют через слой цалита Выделяются две фазы, водную фазу промывают простым эфиром (2 х 20 мл и концентрируют в глубоком вакууме при 23°С до остатка 15 мл, который вводят сверху в хроматографическую колонку с обратимой фазой Prep Pak С-18. Элюирование осуществляют смесью 4%-ного ацетокитрила в воде, в результате после лиофилизации соответствующих фракций получают 0,23 г желаемого соединения, смешан

7699

JQ 5) 20-

, . ) 25

30

35

40

45

12

ного с калии-натрий-дифенилфосфатом (24 мол.%). После повторной очистки в хроматографической колонке с обратимой фазой Prep Pak C-18 (2,5 х х 14 см) при элюировании водой (400 мл) и смесью 10 %-ного ацето- нитрила в воде (200 мл) после лио- филизации соответствующих фракций получают желтый продукт 0,17г(15,3%)

Спектр ИК (КВг), : 1750 (С 0 }-лактама), 5625 (пиридин), 1600 (С 0) карбоксилата.

Спектр ПМР (ВгО)Ј: 1,12 (д,1 7,2 Гц, CHgy C-4), 1,24 (д, I 6,4 Гц, СН3С1ЮН), 2,80 (с, СН5 у С-6 пиридина); 4,18 (СН у N пиридина); 4,41 (центр АВ квартета, СНг5), 7,5 - 8,4 (Н у пиридина).

Спектр УФ (буфер 0,05 М. рН т4 7,0) Wc: 278 (Ј 11504) ;М 256,40/ (с 0,22, НгО); 1/2 20,8 ч (измерено при концентрации 10 моль в буфере рН 7,4 при 37 С),

П р и м е р 4, Получение (5R,6S)- 3 С( ,6-диметилпир1 дин-2-ил )метил- (1R-оксиэтил)-7-оксо-1-азаби- цикло з,2,0 гепт-2-ен-карбоксилата.

A. (5R, 6S) и-нитробензил-3-(1,6- диметилпиридин-2-ил)метилтио -6-( 1R- оксиэтил)-7-оксо-1-аз абицикл ,2,Oj гепт-2-еи-2-карбоксилат, трифторме- тансульфонатная и дифенилфосфатная

соль,

i

В холодный (5 С) раствор (5R,6S) паранитробензил-6-(1Н-оксиэтил)-3,7- диоксо-1-азабицикпо 3,250 |гептан-2- карбоксилата (2,14 г, 6,14 ммоль) в обезвоженном ацетонитриле (18 мл), поддерживаемый в атмосфере азота, вводят ди&енилхлорфосфат (1,37 мл, 6,6 ммоль),диизопропилэтиламин (1,15 мл, 6,6 ммоль) с такой скоростью, что температуру поддерживают

: О,

равнЪй 5иС в течение 7-10 мин и 4- диметиламинопиридин (6 мг, 0,05 ммоль) Смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин при , В последующей процедуре эту смесь называют раство- I.Q ром А, Раствор (6-метилпиридин-2-ил) метилтиоацетата (1,23 г, 6,8 ммоль) в обезвреженном простом эфире (10 мл), поддерживаемый в атмосфере азота,обрабатывают метилтрифталатом (0,85 мл, 7,5 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч 30 мин при 23 С, Простой эфир декантируют, белый -порошок промывают дважды простым эфиром (2x10 мл) и растворяют в воде (20 мл), Получен55

ими ноднын рлцтнор охлпждлют до И С в атмосфере, свободной от кислорода, и обрабатывают 4 н. гидратом окиси натрия (3,4 мл, 13,6 ммопь).Эту смесь перемешивают при 2°С в течение 1 ч, затем величину рН доводят до 7,6 путем ввода первичнокислого Фосфата калия. В последующей процедуре данную смесь называют раствором В. Холодный jg (5 С) раствор Л обрабатывают раствором В в течение 30 мин, при этом величину рН поддерживают в пределах 7,25-- 7,35 путем добавления по каплям 4-н. раствора гидрата окиси нат- 15 рия. Смесь.перемешивают в течение 30 мин и вливают сверху в хроматогра- фическую колонку с обратимой фатой Prep Pak C-18 (4,0 х 18 см).Колонку элюируют смесью 25 - 50%-ного аце- 20 тонитрила в воде. После лиофилиза- , ции соответствующих фракций получают соединение в виде желтого порошка 2,82 г - 51 % (РЬО)гРО и 49 % CF SCv25

Б, (5R, 6S)-3- (1,6-диметилпири- дин-2-ил )метилтио -6-( 1 К-оксиэтил-7- 6ксо-1-азабицикло 3,2, -2-он-2- карбоксилат,

30

В раствор (5R, 6S) паранитробензил-3- (1,6-диметилпиридин-2-ил)-ме- тилтио -6-(lR-оксиэтил)-7 оксо-1- азабицикло 3,2, гепт-2-ен-2-карбок- силата, трифторметансульфонатной и дифенилфосфатной соли 49:51 (б, 87г, 1,27 ммоль) в водном т-етрагидрофу- ране (50 мл) вводят простой эфир (50 мл), буфер первичный кислый фосфат калия - гидрат окиси натрия рН 7,0 (40 мл, 0,1 моль) и 10 %-ный палладий на древесном угле (0,87 г). Смесь гидрогенируют под давлением 2,52 кг/см2 при 23°С в течение 2 ч и фильтруют через слой целита. Выделяются две фазы, водную фазу промывают простым эфиром (2 х 15 мл), концентрируют в глубоком вакууме до остаточного объема 30- мл и вливают сверху в хроматографическую колонку с обратимой фазой Prep Pak C-18 (2,2x см). Элюирование колонки осуще- ствляют водой. Соответствующие фрак- ции соединяют и лиофилизируют в результате получают желтый порошок 0,179 г (40 %).

Спектр ИК (KBr),WCUc, см : 1755 ,(С ОА-лактама), 1628 (пиридин), 1590 (С 0 карбоксилата).

40

45

50

55

Спектр ПМР (Рг), , : I ,2ri (л, 1 6,4 Гц, GjljCHOH), 2,Я2 (с, СИ у С-6 пиридина), 1,12 (д;.д, F 9,2 Гц Н-4), 3,39 (дн.д, I 6,0 Гц, I 2,8 Гц, Н-6), 1,7 - 4, (, 11-5, СН у N цирндннл), 4,43(с, СН2Я), 7,6 - 8,4 (Н у пиридина ).

Спектр УФ (НгО), Л млvc : 279 (6 9628) с плечом при 796.

(° ° 61 2°). I/2 12,5 ч (измерено при концентрации 10 4мапь в буфере рН 7,4 при 37 С).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет упростить получение соединений (I) и повысить чх выход.

Формула изобретения

Способ получения производных кар- бапенема общей формулы

ОН 1

н«

-сн..

0

1 -N

S-CHi

LCIO)00

R - водород или метил,

-СН

3

(т:

-N

ГРУ„п,.

о

НА

N-N-CH3

или

40

взаимодействием производного карба- пенема общей формулы

5

0

5

Гороюс6н5ь

он X

(и)

0 TN- coocll 0yNOii ,

где R имеет указанные значения, с гетероалкилтиолом в гргпе инертного растворителя в присутствии основания, отличающийся тем, что, с целью упрощения пронес:га п повышения выхода целевых продуктов, в качестве гетероанкитиолоного производного используют соединение щей формулы

HS-CH7-@S-CH3-CFrS(0)r00(IH)

I

где значения,

-CHj имеет ук.м .пшы которое поднерг,Н Ч i .515776491Ь

модеКств.шо с производным карбапенемлдукт гидрируют водородом в пригутстобгдей (11) и образующийся про- вии палладия на угле.

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных карбапенема общей ф-лы I @ , где R - H,CH 3

группа - @ -CH 3 представляет собой @ , обладающих антимикробной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - повышение выхода целевых веществ и упрощение процесса. Последний ведут реакцией производного карбапенема ф-лы II с гетероалкилтиолом в среде инертного растворителя в присутствии основания с последующим гидрированием водородом в присутствии палладия на угле. В качестве гетероалкилтиола используют соединения ф-лы III @ . Эти условия позволяют использовать доступные исходные вещества и проводить процесс более технологично, чем в известном случае.