Способ получения производных карбапенема Советский патент 1989 года по МПК C07D487/04 

Изобретение относится к усоверщен- ствованному способу получения произЦ водных карбапенема общей формулы

СИОН RI ,

сйс

соогде R - Н или СН j,

СНз

гСНя

J

-N-CHj

СНз

-Н,

S)l или

СН

см

N-CH

Целью изобретения является упрощение процесса, повышение выхода и расширение ассортимента производных карбапенема за счет того, что соответствующий аллиловый эфир подверга- ют взаимодействию с метилтрифторме- тансульфонатом с последующим каталитическим расщеплением образующегося продукта под действием пирролидина или пиперидина, взятых в количестве 1-1,5 моль на 1 моль исходного эфира в присутствии тетракис(трифенил- фосфин)-палладия (0) и трифенилфосфи- на при молярном соотношении последних 1:1,5-5 и процесс ведут при (-5)- (+30)°С в течение 10-90 мин.

Пример 1. (5R,6S)-3-(N-Me- тил-пиридинил -2-ил)метилтиоЗ-6-(К) -1-гидроксИэтилЗ-7-oкco-1-aзaбицик- лo(3,2,0) гепт-2-ен-2-карбоксилат (1а).

Метилтрифторметансульфонат (1,05 экв.) добавляют к охлажденной на льду суспензии аллилового эфира (5К,бЗ)-3-(пиридил-2-метилтио)-6-|(К)- -1-гидр оксиэтил -7-оксо-1-азабицик- ,2,0 -гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты в ацетонитриле. Через 20 мин добавляют трифенилфосфин (5 мол.%), тетракис (трифенилфосфин)(0) (2,5мол.%) и пирролидин (1,05 экв.). Осаждение происходит быстро и получающийся шлам перемешивают за 10 мин при . После добавления ацетона загрязненную (сырую) твердую фракцию отделяют и кристаллизуют из метанола, что дает продукт 1 а с 70% выходом и с УО- 93% чистотой, .

палладия (0,027 г, 2,5 мол.%) и трифенилфосфина (0,027 г). После перемешивания реакционной смеСи в течег ние 5 мин, по каплям добавляют пирролидин (0,082 мл, 0,983 ммоль). Твердую фракцию начинают медленно отделять от полученного коричневого pacfBopa. Смесь интенсивно перемеши10 вают при О .С в течение 20 мин, затем медленно добавляют 15 мл холодного (О ° с) ацетона и перемешивание продолжают при 0°С в течение 20 мин. Полученную суспензию фильтруют и ос15 таток промывают холодным ацетоном и затем сушат в вакууме, что дает 0,345 г бежевого порошка. Этот материал берут с небольшим количеством фосфатного буферного раствора с рН 7

20 (0,05 М) и подвергают обработке в

колонне обратного тока (С g Бондапак), Элюирование водой и лиофилизация соответствующих фракций дают 0,255 г твердых частиц светло-желтого цвета. Этот материал перехроматографируют

25

так, как это было сделано ранее, что

дает (после лиофилизации) чистое соединение 16 (0,195 г, 60%) в виде частиц светло-желтого цвета.

30 Примерз, (5R,6S)-3-(N-Me- тилпиридин-2-метил-4-ил)метилтио - -6-(1Ю-1-гидроксиэтил 4(К)-метил- - 7-оксо-1 -азабицикло 3,2, -гепт-2- -ен-2-карбоксилат (1в).

35 Раствор сложного аллилового эфира (5Е,65)-3-(2-метил-пиридил-4-метил- тио)-6-(К)-1-гидроксиэтилЗ-4(К) метил- 7-оксо-1 -азабицикло Сз, 2, о -гепт- -2-карбоновой кислоты (0,582 г,

40 0,0015 ммоль) в 15 мл безводного ацетонитрила обрабатывают метилтри- фторме.тансульфонатом (0,178 мл, 1,575 ммоль) при -5°С в атмосфере азота. Через 15 мин добавляют раст45 вор тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,035 г, 2 мол,%) и трифенилфосфина (0,035 г) а 1 мл хлористого метилена, после чего через 5 мин добавляют 0,131 мл (1,575 ) пирролидина, Раствор сложного аллилового эфира CQ Получившуюся смесь перемешивают

при в течение 20 мин и затем добавляют 30 мл холодного (О С) ацетона , Смесь тщательно перемешивают при 0°С в течение 15 мин и путем фильтрации собирают осадок, промывают его холодным ацетоном и высушивают в вакууме, что дает 0,520 г порошка бежевого цвета. После разбавления фильтрата простым эфиром получают

В том случае, когда в примере 1 пирролидин замещают на 2-этилгекса- ноат калия, продукт не получается.

Пример 2, (5R,6S)-3-(N-Me- тилпиридин-2-метил-Л-Ш1)-метилтиб - 6 (Ю 1 гидроксиэтил -7-оксо-1-азабицикло 3,2, р)-гепт-2-ен-2-карбокси- лат (16).

(5R,6S)-3-(2-метш1пиридил-4-метил- тио)-6-(R)-1-гидроксиэтил -7-оксо-1- -азабицикло 3,2,0 -гепт-2-ен-2-кар- боновой кислоты (0,350 г,0,936 ммоль) в 6 мл безводного ацетонитрила ох- , лаждают при и обрабатывают ме- тилтрифторметансульфонатом (0,111 мл, ,0,983 ммоль). Через 15 мин добавля- , ;от раствор тетракис (трифенилфосфин)палладия (0,027 г, 2,5 мол.%) и трифенилфосфина (0,027 г). После перемешивания реакционной смеСи в течегние 5 мин, по каплям добавляют пирролидин (0,082 мл, 0,983 ммоль). Твердую фракцию начинают медленно отделять от полученного коричневого pacfBopa. Смесь интенсивно перемешивают при О .С в течение 20 мин, затем медленно добавляют 15 мл холодного (О ° с) ацетона и перемешивание продолжают при 0°С в течение 20 мин. Полученную суспензию фильтруют и остаток промывают холодным ацетоном и затем сушат в вакууме, что дает 0,345 г бежевого порошка. Этот материал берут с небольшим количеством фосфатного буферного раствора с рН 7

(0,05 М) и подвергают обработке в

колонне обратного тока (С g Бондапак), Элюирование водой и лиофилизация соответствующих фракций дают 0,255 г твердых частиц светло-желтого цвета. Этот материал перехроматографируют

так, как это было сделано ранее, что

еще 0,041 г сырого продукта. Перемешанные твердые частицы растворяют в небольшом количестве фосфатного буфера (0,05 М) с рН 7,4 и подвергают обработке в колонне обратного тока ( Бондапак). Элюирование и за- ; тем 2% ацетонитрил-Н2 0 дает после

лиофилизации соединение .1в (0,413 г 76%) в виде твердых частиц желтого цвета.

Пример 4. 5R.6s -3- N-Me- тилпиридин-3-метил-2-ил)метилтио -6- -(К)-1-гидроксиэтил -7-оксо-1-аза-гидроксиэтилЗ-4 (К)-метил-7-оксо-азабицикло 3,2,0 -гепт-2-ен-2-ка боксилат (1д),

Раствор сложного аллйлового эф

(5К,65)-3-пиридил-3-метилтио-6-( -1-гидpoкcиэтилЗ-4(R)-мeтил-7-oкc -азабицикло j3,2, оЗ-гепт-2-ен-2-кар боновой кислоты (12,63 г,33,707 мм

Q в 124 мл ацетонитрила обрабатываю при 0-5°С в атмосфере азота, доба вив по каплям метилтрифторметансул фонат (4,055 мл, 35,349 ммоль). Чи тую реакционную смесь желтого цве

25

30

бицикло 3,2,Ь -гепт-2-ен-2-карбокси- 15 перемешивают в течение 15 мин при лат (1г).

К охлажденной льдом суспензии из сложного аллйлового эфира (5R,6S)- -3-(3-метил-пиридил-2-метилтио) - (К)-1-гидроксизтилЗ-7-оксо-7-аза- бицикло 3,2,d -гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (10,00 г, 26,7 ммоль) в 100 мл ацетонитрила добавляют метил- трифторметансульфоната (3,17 мл, 28,05 ммоль). Получившийся гомогенный раствор желтого цвета перемешивают при 20°С. Последовательно добавляют трифенилфосфин (350 мг, 1,33 ммоль) И тетракис(трифенилфос- фин)палладий (770 мг, 0,66 ммоль) в 20 мл хлористого метилена, смесь перемешивают в течение 5 мин и затем в течение 5 мин добавляют раствор пирролидина (2,4 мл, 28,05 ммоль) в 15 МП ацетснитрила.- После завершения кристаллизации получившийся шламм перемешивают при 0°С в течение 10 мин. Добавляют предварительно охлажденный ацетон (150 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин. Получившееся .твердое вещество желтого цвета собирают и дважды промывают 60 мл ацетона. После высушивания твердые частицы желтого цвета растворают в 50 мл холодного (0°С) метанола в течение 30 мин. Получившуюся пасту бежевого цвета фильтруют, частично высушивают и растворяют в холодной воды. Получившуюся смесь быстро фильтру0-5 С. К зтой реакционной смеси, пературу которой поддерживают при 0-5°С, сразу добавляют трифенилфос фин (429,44 мг, 1,661 ммоль) с пос 20. дующим добавлением раствора тетра (трифенилфосфин) палладия (959,56 0,831 ммоль) в 33 мл хлористого ме тилена. Чистую реакционную смесь оранжевого цвета перемешивают при 0-5°О в течение 5 мин. Затем по к ле добавляют раствор пирролидина (3,03 мл, 33,707 ммоль) в ацетонит риле (41,3 мл). К этой чистой реак ционной смеси темно-оранжевого цве та, которую перемешивают в течение 5 мин при 0-5°С, добавляют по част и при тщательном перемешивании аце тон, охлажденный льдом (250 мл) с последующим добавлением безводного простого диэтилэфира (150 мп). Пё

35

мешивание продолжают в течение 5 м при 0-5 С и суспензию затем быстро

40

45

отфильтровывают в атмосфере азота. Твердый остаток промывают безводны эфиром (50 мл) и подвергают вакуум ной сушке, чтобы получить 11,05 г (33,12 ммоль, 96,6%) соединения 1д в виде сырых гигроскопичных тверды частиц желтого цвета. Твердые част растворают в охлажденном фосфатном буфере (75 мл, рН 7,0) и дважды пр мывают 50 мл частицами простого ди э.тилового эфира. Водный слой откач вают в вакууме с перемешиванием в чение 45 мин и очищают путем обращ но-фазовой хроматографии. После очистки и лиофилизации получают 9, (27,617 ммоль, 81,0%) соединения 1

ют -и добавляют 100 мл холодного этанола. После перемешивания при 0°С в течение приблизительно 10 мин после, кристаллизации получившуюся смесь перемешивают в течение 1,3 ч. Собирают твердые частицы и высушивают при высоком вакууме за 3 ч, что дает соединение 1г (4,82 г, 51,8%), пример 5. (5R,6S)-3-(N-Me- тилпиридин-3-ил ) ме тилтио -6- (1R) -гидроксиэтилЗ-4 (К)-метил-7-оксо1- -азабицикло 3,2,0 -гепт-2-ен-2-кар- боксилат (1д),

Раствор сложного аллйлового эфира

(5К,65)-3-пиридил-3-метилтио-6-(К)- -1-гидpoкcиэтилЗ-4(R)-мeтил-7-oкco-1- -азабицикло j3,2, оЗ-гепт-2-ен-2-кар- боновой кислоты (12,63 г,33,707 ммоль)

в 124 мл ацетонитрила обрабатывают при 0-5°С в атмосфере азота, добавив по каплям метилтрифторметансуль- фонат (4,055 мл, 35,349 ммоль). Чистую реакционную смесь желтого цвета

перемешивают в течение 15 мин при

0-5 С. К зтой реакционной смеси, тем- пературу которой поддерживают при 0-5°С, сразу добавляют трифенилфосфин (429,44 мг, 1,661 ммоль) с после- дующим добавлением раствора тетракис- (трифенилфосфин) палладия (959,56 мг 0,831 ммоль) в 33 мл хлористого метилена. Чистую реакционную смесь оранжевого цвета перемешивают при 0-5°О в течение 5 мин. Затем по капле добавляют раствор пирролидина (3,03 мл, 33,707 ммоль) в ацетонит- риле (41,3 мл). К этой чистой реакционной смеси темно-оранжевого цвета, которую перемешивают в течение . 5 мин при 0-5°С, добавляют по частям и при тщательном перемешивании ацетон, охлажденный льдом (250 мл) с последующим добавлением безводного простого диэтилэфира (150 мп). Пёре

мешивание продолжают в течение 5 мин при 0-5 С и суспензию затем быстро

0

5

отфильтровывают в атмосфере азота. Твердый остаток промывают безводным эфиром (50 мл) и подвергают вакуумной сушке, чтобы получить 11,05 г (33,12 ммоль, 96,6%) соединения 1д в виде сырых гигроскопичных твердых частиц желтого цвета. Твердые частицы растворают в охлажденном фосфатном буфере (75 мл, рН 7,0) и дважды промывают 50 мл частицами простого ди- э.тилового эфира. Водный слой откачивают в вакууме с перемешиванием в течение 45 мин и очищают путем обращен- но-фазовой хроматографии. После очистки и лиофилизации получают 9,63 г (27,617 ммоль, 81,0%) соединения 1д.

Пример 8.К суспензии слож- 5 ного аллйлового эфира (5К,68)-(пири- дил-2-метилтио)-6- (R)-1-гидpoкcя- этилЗ-7-оксо-1-азабицикпо 3,2, гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты (350 мг, 0,971 ммоль) в 10 мл ацето0

Способ получения производных кар- бапенема общей формулы

ОН RI

сн

о

,S-CHi-R -С00

где R, Н или СН.

сн

г

рНг

-м-ш

Шз

N

Ш

где R имеет указанные значения, 30 3 пиридил-2, пиридил-3, 3-ме- тилпирдил-2- или 2-метил-пи- ридил-4,

подвергают взаимодействию с метил- трифторметансульфонатом с последующим каталитическим расщеплением образующегося продукта под действием пирро- лидина или пиперидина, взятых в количестве 1-1,5 моля на 1 моль исход- дy ного соединения, и процесс ведут при температуре (-5)-(+30)°С в течение 10-90 мин.

35

40

Изобретение касается гетероциклических веществ , в частности, получения производных карбапенема общей формулы CH₃-CH(-OH)-CH-C(O)-N-CH-CHR₁-CH(S-CH₂-R₂)-CH-C(O)-O^-, где R₁-H, CH₃

R₂ - одна из групп @ проявляющих биологическую активность. Синтез ведут реакцией соответствукющих производных карбапенема общей формулы CH₃-CH(OH)-CH-C(O)-N-CH-CHR₁-CH(S-CH₂R₃)-CH-C(O)-O-CH₂-CH=CH₂, где R₃ - пиридил-2, пиридил-3, 3-метилпиридил-2 или 2-метилпиридил-4, R₁ имеет указанные значения, с метилтрифторметансульфонатом. Последующее каталитическое расщепление образующегося продукта ведут под действием пирролидина или пиперидина, взятых в количестве (1-1,5) молей на 1 моль исходного вещества, при (-5)-(+30)°С (10-90 мин) в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и трифенилфосфина при их молярном соотношении 1:(15-5). Затем продукт метилируют метилтрифторметансульфонатом. Эти условия обеспечивают получение целевых веществ широкого ассортимента с лучшим, чем в известном способе, выходом при меньшей длительности процесса и его мягком температурном режиме.