.(21)3374350/23-04
(22)13.0t.82
(31)70/81
(32)13.01.81
(33) ни
(46) 30.11.88. Бюл. № 44
(71)Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ
(ни)
(72)Шандор Байюс, Эржебет Селл, Барабаш и Даниел Багди (HII) С53) 547.964.4.07 (088.8)
р6) Ondetti М.А. и др.Design 6f specific inhibitors of angiotensin- converting enryme: ne class of orally active antihypertensiyfe - agents Science, v, 196, p.441,1977.
Патент Венгрии № 169870, кл, С 07 С 103/52, опублик. 1977.
(54 )С110сЬв ПОЛУЧЕНИЯ D-ФЕНИЛАПАНИП- Ь-ПРОЛИП-Ь-АРГИНИНАЛЬДЕГИД СУЛЬФАТА (57) Изобретение касается производства пептидов, в частности получения сульфата В-фенилаланил-Ь-пролил-Ьаргининальдегида, проявляющего биологическую активность, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание нового более активного и малотоксичного пептида. Его синтез ведут из блокированного Вес-группой указанного альдегида или его полусульфата, который подвергают деблокированию обработкой 8-12-кратным эквивалентным количествам 5- 12 н. при 40-60°С в течение 10-20 мин с последующей нейтрализацией раствора и выделением целевого продукта. Выход 79% ( ) t t8,1 (, в воде), брутто ф-ла С{.,НзР,Н4-Нг504 ЗН О-0,2 CaSO, мол.м. 565,85. Новый пептид обладает хорошей стабильностью при хранении в водных растворах. Так, в сравнении с известными солями указанного пепти-г да антитромбиновйя активность сохраняется до 180 дней гфотив 5 дней при
токсичности LD 960 /2000 мг/кг.
. 5
4 табл.
i
4
4:: ю о
оо
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
Способ получения сульфатов пептидил-аргининальдегидов | 1985 |
|
SU1384203A3 |
ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИПЕПТИДОВ В ВИДЕ R- ИЛИ RS-ФОРМЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ НЕТОКСИЧНЫЕ СОЛИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 1991 |
|
RU2077538C1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕПТИДОВ ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ | 1970 |
|
SU268305A1 |
Способ получения производных трипептидов | 1980 |
|
SU1034603A3 |
Способ получения ариламидов аминокислот или пептидов или их солей | 1986 |
|
SU1512484A3 |
ПЕПТИДИЛАРГИНАЛИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ДИССЕМИНИРОВАННОГО ВНУТРИСОСУДИСТОГО СВЕРТЫВАНИЯ | 2002 |
|
RU2312856C2 |
Способ получения полипептидов или их солей | 1977 |
|
SU910116A3 |
Циклический аналог энкефалина, обладающий пролонгированной анальгетической активностью | 1981 |
|
SU1048702A1 |
Способ получения пептидов | 1986 |
|
SU1567125A3 |
Способ получения трипептидамидов | 1980 |
|
SU963463A3 |
ы
Изобретение относится к способу получения В-фенилаланил-Ь-пролил-Ь аргининальдегид сульфата - нового биологически активного соединения, которое может найти применение в медицине.
Цель изобретения - способ получения новых соединений, в ряду малотоксичных пептидов, обладающих высокой антитромбогенной активностью, сохраняющейся в течение длительного времени при хранении в водных растворах.
При осуществлении способа контроль за чистотой продуктов осуществляют с помощью хроматографии в тонком слое сйликагеля G (Реанал, Будапешт) в следующих системах растворителей:
Этилацетат-пиридин-уксусная кислота-вода 480:20:6:11;
Этилацетат-пиридин-уксусная кислота-вода 60:20:6:11;
Этилацетат-пиридин-уксусная кислота-вода 30:20:6:11.
Пример 1. О-фенилаланил-Ь- пролил-Ь-аргининальдегид сульфат,
2,74 г (5 ммоль) трет-бутокси- карбонил-В-фенилаланил-Ь-пролил-Ь- аргининальдегид полусульфата растворяют в 5 мл воды, при перемешивании добавляют 5 мл 10 н. серной кислоты, смесь нагревают до . Раствор перемешивают в течение 15 -мин при этой температуре, затем разбавляют 25 мл ледяной воды и с помощью твердого карбоната кальция (примерно 2,25 г) устанавливают значение рН, равное 6,5.
Вешавший в .осадок сульфат кальция отфильтровывают и промывают 2 раза по 5 мл в одой, Фильтрат дважды встряхивают с 10 мл н-бутанола, концентрируют его при пониженном давлении примерно до объема 30 мл, желательно фильтруют и лиофилизируют. Получают 2,25 г (79%) указанного в заголовке соединения, которое содержит 4,8% сульфата кальция. ,35-0,40.
(, в воде).
Вычислено, %: С 42,45,- Н 6,77 N 14,85; SO 20,37; Са 1,41; Н209,55
Gj,H,,OjN,. H,S04 3H O 0,2 CaS04 (мол.м. 565,85)
Найдено, %: С 42,2; Н 6,9;N14,85 50419,8; Са 1,3; 9,75.
Стадия 1 . Трет-бутилокси-карбонил П-фенилаланил-1.-пролил-М -бензилокси карбони.п-). -я р г и нин-ла ктам,
0
,
5
. 5
0 5
O
5
8,6 г (22 ммоль) трет-бутилокси- карбонил-N -бензилоксикарбонил-L- аргинин-лактама суспендируют в 20 мл этилацетата при 5°С я при перемешивании добавляют 40 мл 4 М содержащего этилацетат раствора соляной кислоты.
Реакционную смесь при охлаждении ледяной водой перемешивают в течение 30 мин, затем разбавляют 100 мл охлажденного этилацетата, выпавший осадок отфильтровывают, промывают этил- ацетатом и сушат над гидроксидом калия в вакуумном эксикаторе.
Таким образом полученный N -бензил оксикарбонил-1 -ар гининлактам-хлор- гидрат растворяют в 20 мл диметилфор- мамида и после охлаждения до -10°С добавляют 6,2 мл (44 ммоль) триэтил- амина. Полученную суспензию добавляют к следующему ангидриду.
7,25 г (20 ммоль) трет-бутилокси- карбонип-D-фенилаланил-Ь-пролина и 2,22 мл (20 ммоль) N-метил-морфо лина растворяют в 20 мл диметилфор- мамида. Раствор охлаждают до -15 С и при перемешивании добавляют 2,64 мл (20 ммоль) изобутилового эфира хлоругольной кислоты, потом спустя 5 мин добавляют вышеуказанный раствор диметилформамида. Реакционную смесь далее перемешивают в течение, часа при и в течение часа при 0°С, Затем разбавляют 30 мл бензола, выпавшие в осадок соли отфильтровывают и промывают пдважды по 10 мл бензола, Содержа1ций бензол ди- метилформамидный раствор разбавляют 50 мл воды и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют дважды по 10 мл бензолом, затем объединенные, содержащие бензол растворы промьшают последовательно трижды по 30 мл 10%-ным раствором карбоната натрия, 30 мл воды, трижды по 30 мл 0,5 н. серной кислоты и дважды по 30 мл воды, потом после высушивания над безводным сульфатом натрия выпаривают при пониженном .давлении. Остаток после выпаривания растирают с петролейным эфиром, отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и сушат на воздухе. Получают 9,65 г (76%) указанного в заголовке соединения,
,81 - 0,89,
Стадия 2, Трет-бутилокси-карбонил- D-фeнилaлaнил-L-лpoлил-N -Рензилокси- карбонил-Ь-аргинина.пьдег-ид ,
9,52 г (15 ммоль) защитенного трипептид-лактама (стадия 1) растворяют в 45 мл тетрагидрофурана при -20 С и при интенсивном перемешивании добавляют содержащий 11,25 ммоль литийалюминийгидрида тетрагидрофура- новый раствор LiAlH4 (примерно 28 мл 0,4 М раствора). Течение восстановления контролируют с помощью тонкослойной хроматографии (F - значение лак
тама составляет 0,71-0,77, а альдегида - 0,31-0,39) и, если необходимо, можно добавлять дальнейшее количество раствора гидрида. По окончании реакции тетрагидрофурановый раствор осторожно подкисляют 0,5 н. серной кислотой до , затем разбавляют водой так, чтобы вещество не осадилось (примерно 100 мл). Потом его дважды экстрагируют по 30 мл гексана. Водный содержащий тетрагидрофуран раствор трижды встряхивают с 75 мл метилен- хлорида, затем объединенные метилен- хлоридные растворы промывают трижды по 10 мл 10%-ным раствором карбоната натрия и дважды по 10 мл водой. После этого содержащий метиленхлорид раствор сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток после выпаривания растворяют в 50 мл бензола, и раствор снова выпаривают при пониженном давлении. Растворение в бензоле и выпаривание повторяют еще один раз. Таким образом полученный остаток после выпаривания растирают с диэти- ловым эфиром, отфильтровьшают, промывают диэтиловым эфиром и сушат на воздухе. Получают 6,9 г (72%) указан
кого 3 заголовке соединения ,30,4.
Стадия 3. Трет-бутилокси-карбо- нил-В-фенилаланилтЬ-пролил-Ь-аргинин- альдегид полусульфат.
6,4 г (10 ммоль) защищенного три- пептид-альдегида ( 2) растворяют в смеси 50 мл воды, 50 мл тетрагидрофурана и 10 мл 1 н. серной кислоты, затем в присутствии 1 г 10% .Раствор нагревают до 50 С, в течени 15 мин нагревают при 50 С, затем разбавляют 25 мл ледяной воды и при : охлаждении ледянЪй водой с помощью .твердого гидроксида кальция (необхо димо примерно 1,6 г) устанавливают рН равным 6,5. Выпавший в осадок сульфат кальция отфильтровывают и промывают дважды по 5 мл водой. Фильтрат экстрагируют дважды по 10м
н-бутанолом, затем концентрируют пр пониженном давлении примерно до объ ма 30 мл, в случае необходимости от фильтровывают, наконец лиофилизирую Получают 2,3 г (81%) указанного в s
ного палладия на активном угле в ка- готовке продукта, который содержит
честве катализатора гидрируют, течением реакции следят с
За
помощью
тонкослойной хроматографии (R « - значение загцищенного по своей гуани дино-группе трипептид-альдегида составляет 0,95-1,0 и RI - значение свободного трипептид-альдегида составляет 0,45-0,54).-По окончании ра
акции катализатор отфильтровывают, промывают 30 мл 50%-ного водного тетрагидрофурана, затем концентрируют фильтрат при пониженном давлении до объема примерно 60 мл. Остаток экстрагируют четыре раза по 40 мл бутанолом. Если водная фаза содержит указанный в заголовке продукт (Rf 0,45-0,54), то добавляют 5 мл тетрагидрофурана и ее дваткды-трижды экстрагируют 40 мл н-бутанола, н-бу- танольные фазы объединяют и выпаривают досуха при пониженном давлении, Остаток после выпаривания растирают со смесью 1:1 диэтиловый эфир-диизо- пропиловый эфир, отфильтровывают и промывают вьш1еуказанной смесью, потом сушат в вакуумном эксикаторе. Получают 4,4 г (80%) указанного в заголовке продукта. ,45-0,54.
± 10 (, в воде).
Вычислено, %: С 54,43; Н 7,13; N 15,23; S0 8,71.
C2,(pyN, 0,5HvjS04 (551,64)
Найдено, %: С 54,5; Н 7,3; . N 15,2; SO+ 8,7.
П р и м е р 2. Получение D-фенил- аланил-Ь-пролил-Ъ-аргининальдеп1д сульфата.
;добавляют 5 мл 10 н. серной кислоты.
.Раствор нагревают до 50 С, в течение 15 мин нагревают при 50 С, затем разбавляют 25 мл ледяной воды и при : охлаждении ледянЪй водой с помощью .твердого гидроксида кальция (необходимо примерно 1,6 г) устанавливают рН равным 6,5. Выпавший в осадок сульфат кальция отфильтровывают и промывают дважды по 5 мл водой. Фильтрат экстрагируют дважды по 10мл
н-бутанолом, затем концентрируют при пониженном давлении примерно до объема 30 мл, в случае необходимости отфильтровывают, наконец лиофилизируют. Получают 2,3 г (81%) указанного в saготовке продукта, который содержит
4% сульфата кальция. ,35-0,40i tot3 117°t 1 (, в воде). Исходное вещество получают следующим образом.
55 6,4 г (10 ммоль) защищенного три- пептидапьдегида (п зимер 1, стадия 2) гидрируют в 100 мл 75%-ного водного этанола и в присутствии 1 г 10%-ного
палладия на активном угле в качестве катализатора. За течением реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии (Rf - значение защищенного трипетидальдегида и Ы -карбокси-про- изводного составляет, соответственно, 0,90-0,95 и 0,45-0,55). По окончании реакции катализатор отфильтровывают, промывают 30 мл воды, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении до объема 30-40 мл. Остаток разбавляют 100 мл Воды, экстрагируют дважды по 20 мл метиленхлоридом и диофилизи- руют. Получают 5,1 г (85%)указанног го в заголов ке продукта. Ег.0,45-), 0,55.
Аминокислотньй анализ; ,965 Pro - 1 (в расчете на основу)t Полученный в условиях примера 2 В-фенил- д.. амино-метан-хлоргидрат-соляная кислоаланил-Ь-пролил-Ь-аргининальдегидсульфат имеет состав CjoHjpjN 3H-. .,2 CaS04 (мол.масса 565,85).
Вычислено, %: С 42,45; Н 6,77; N 14,85; S04 21,13; Са 1;43; HjO 9,55.,
Найдено, %: С 42,30; Н 6,85; N 14,80; 80 20,90; Са 1,35; Н-гО 9,70.
П р и м е р 3. В-фенилаланил-Ь- пролил-Ь-аргининальдегид сульфат.
Процесс ведут в условиях, описанных в примере 1 с той разницей, что 2,74 г (5 ммоль) трет-бутилоксикар- бонил-Ь-пролил-Ь-аргининальдегид по- ; лусульфата растворяют в 10 мл 5 н. серной кислоты, раствор перемешивают при 60 С в течение 10 мин. Ползтен- ный продукт идентичен продукту, полу- ченному в примере 1.
П р и м е р- 4. В-фенилала нш1-Ь- пролш1-Ь-аргининальдегид сульфат.
Поступают по примеру 2 с той. толь ко разницей, что раствор, содержащий 5 мл 12 н. серной кислоты, перемешивают при 40°С в течение 20 мин.
П р и м е р 5. Получение фармацев тического препарата.
Препарат в двух ампулах, который пригоден для 6-12-часового вливания, готовится следующим образом: 420- 840 мг В-фенилаланил-Ъ-пролил-Ь-ар- гининальдегид сульфата в качестве биологически активного вещества и 40-80 мг человеческого альбумина лиофилизируют вместе. Содержимое таким образом лиофилизированной ампулы перед применением растворяют в 100- 200 мл стерильно.го, не содержащего
25
3
та (рНв7,2), которьй содержит раствор пептида; 0,1 мл VS стандартного человеческого тромбина (NIH. Мэриленд, США), 10 ед./мл раствора.
Время свертывания крови системы без пептида составляет 15, как определено в коагулрметре Schnither- CroSS. Активность трипептидальдегид- ной соли оценивают как 100, если при
дл конечной концентрации реакционной смеси 3,5х10 М (в случае трипептид- альдегид сульфата 0,175 мкг/мл реакционной смеси) было достигнуто 5- кратное относительное время свёртывания крови.
Результаты исследований представлены в табл.1.Из нее следует, что в то время как первоначальная активность соответствующего хлоргидрата в физиологическом растворе поваренной соли начинает падать спустя 5 дней, активность ацетата, цитрата, тартра- та, а также тозилата начинает падать уже спустя несколько дней (подобнЕими свойствами обладает также Ы -карбок си производное трипептидальдегида) , В-фенилаланил-Ь-пролил-Ь-аргинин- альдегид сульфат сохраняет свою ан- титромбинную активность спустя 90 дн.
При длительных (пролонгированных) исследованиях стабильности оказалось, что В-фенилаланил-Ь-пролил-Ь-аргинин- альдегид сульфат даже спустя 180 дн в водном растворе еще стабилен и в твердом состоянии он через 6 мае не
. теряет своей активности.
Антитромбинная активность равна 100, если пептидальдегид в конечной концентрации реакционной смеси 3,5
40
50
пирогена, изотонического раствора поваренной соли.
Найдено, что стабильность различных солей В-фенилаланил-Ь-пролил-Ь- аргининальдегида в водном растворе, например в физиологическом растворе поваренной соли, очень различна. При проводимых исследованиях пептиды растворяют в концентрации 10 мг/мл и изменение антитромбинной активности растворенных веществ . наблюдают в течение 180 дн. Растворы хранят при 5°С, Значения активности устанав- ливают в системе, которая состоит из следующих компонентов: 0,2 мл 0,5%- ного фибриногена крупного рогатого скота в 0,9%-ном растворе поваренной соли; 0,1 мл буфера трис(оксиметил)
амино-метан-хлоргидрат-соляная кисло
та (рНв7,2), которьй содержит раствор пептида; 0,1 мл VS стандартного человеческого тромбина (NIH. Мэриленд, США), 10 ед./мл раствора.
Время свертывания крови системы без пептида составляет 15, как определено в коагулрметре Schnither- CroSS. Активность трипептидальдегид- ной соли оценивают как 100, если при
конечной концентрации реакционной смеси 3,5х10 М (в случае трипептид- альдегид сульфата 0,175 мкг/мл реакционной смеси) было достигнуто 5- кратное относительное время свёртывания крови.
Результаты исследований представлены в табл.1.Из нее следует, что в то время как первоначальная активность соответствующего хлоргидрата в физиологическом растворе поваренной соли начинает падать спустя 5 дней, активность ацетата, цитрата, тартра- та, а также тозилата начинает падать уже спустя несколько дней (подобнЕими свойствами обладает также Ы -карбокси производное трипептидальдегида) , В-фенилаланил-Ь-пролил-Ь-аргинин- альдегид сульфат сохраняет свою ан- титромбинную активность спустя 90 дн.
При длительных (пролонгированных) исследованиях стабильности оказалось, что В-фенилаланил-Ь-пролил-Ь-аргинин- альдегид сульфат даже спустя 180 дн в водном растворе еще стабилен и в твердом состоянии он через 6 мае не
теряет своей активности.
Антитромбинная активность равна 100, если пептидальдегид в конечной концентрации реакционной смеси 3,5
вызывает пятикратное относительное время свертывания крови.
Подобно, как в случае ацетата, изменяется антитромбинная активность соответствующего цитрата, тартрата и тозилата.
Антитромбинная активность солей трипептидальдегида, а также производного карбаминовой кислоты также исследовалась на человеческой плазме, которая лучше соответствует биологическим условиям в следующей системе: 0,2 мл человеческой цитратной плазмы} 0,1 мл буфера три(оксиметил)-амино- метан-хлоргидрат-соляная кислоты (,2), который также содержит пептидный раствор; 0,1 мл VS стандартно го человеческого тромбина (N1H, Bet- hesda, Мэриленд, США), 10 ед./мл раствора.
Время свертывания крови системы определялось без пептида в 15 с коа- гулометре Schnither-Gross.
Из данных табл.2 видно, что необходимое для удлинения вдвое времени контрольной) свертывания крови количество пептида в случае ацетата и хлоргидратных солей зависит от загрузок и многократность также в случае
15
токсичности ацетата, а также данны по токсичнос ги производного карбам новой кислоты. Б табл.4 приведены значения острой токсичности, котор в случае трипептидальдегид сульфат в случае мьшей дают значение более чем 2 г/кг.
Из-за низкой токсичности и высо Q кой активности В-фенилаланил-Ь-про лил-Ь-аргининальдегид сульфата соо ношение между лечебной и вредной д збй лекарстваI/ намного предпочтите нее чем таковое остальных трипепт альдехидных.
На основании исследований при внутривенном вливании собакам вьюв но, что доза.для внутривенного вли ния человеку составляет 1-2 мг/кг/
Проведенные испытания показали что В-фенилаланил-Ь-пролил-Ь-арги нинальдегид сульфат, полученный в условиях предлагаемого способа, со динение малотоксичное, обладает вы 25 кой антитромбогенной активностью, сохраняющейся длительное время при хранении соединения в водных раст ворах. Формула изо. бретени
Способ получения В-фенилаланил
20
СИ,
,01J.
40
iHjS04 HDPhe-b-Pro -NHCK
сно
Ьтличающийся
соединение формулы
сн,
1
вое - - f го - ян - СН СНО
Yi
NH-C
ХН
карбаминовой кислоты составляет .уд- . прошш-Ь-аргининальдегид сульфата .военное количество количества трипеп- формулы .тидальдегид сульфата.,
Результат исследований ин виво производных трипептидальдегидов представлен в табл.3. Антитромбинное дей- 35 ствие О-фенилаланил-Ь-пролил-Ь-арги- нинальдегид сульфата ин виво также очен большое. При внутривенном и подкожном введении оно достигает действия вообще используемого в терапии
№12
тем, что
сн, та-с
,nti
КН} 6.SH,S0
гепарина, по сравнению с гепарином достигается даже повьш1енное действие (плюс-действие). В то время как гепарин перорально неактивен с помощью .трипептидальдегид сульфата при ораль- ной дозе 25 мг/кг можно достигать терапевтического действия (с помощью карбаминовой кислоты - только в дозе 50 мг/кг).
Данные по токсичности В-фенилала- нил-Ь-пролил-Ь-аргининальдегид суль - фата положит ел ьн ее, чем данны е по
5
токсичности ацетата, а также данные по токсичнос ги производного карбами новой кислоты. Б табл.4 приведены значения острой токсичности, которые в случае трипептидальдегид сульфата в случае мьшей дают значение более чем 2 г/кг.
Из-за низкой токсичности и высо- кой активности В-фенилаланил-Ь-про- лил-Ь-аргининальдегид сульфата соотношение между лечебной и вредной до- збй лекарстваI/ намного предпочтитель- нее чем таковое остальных трипептид- альдехидных.
На основании исследований при внутривенном вливании собакам вьювле- но, что доза.для внутривенного вливания человеку составляет 1-2 мг/кг/ч.
Проведенные испытания показали, что В-фенилаланил-Ь-пролил-Ь-арги - нинальдегид сульфат, полученный в условиях предлагаемого способа, соединение малотоксичное, обладает высо- 5 кой антитромбогенной активностью, сохраняющейся длительное время при хранении соединения в водных растворах. Формула изо. бретения
Способ получения В-фенилаланил-Ь- ,
0
СИ,
,01J.
0
iHjS04 HDPhe-b-Pro -NHCK
сно
Ьтличающийся
соединение формулы
сн,
1
вое - - f го - ян - СН СНО
Yi
NH-C
ХН
прошш-Ь-аргининальдегид сульфата формулы ,
5
№12
тем, что
сн, та-с
,nti
КН} 6.SH,S04
или формулы
т,
сн,
ое -1,-fpo-KH- СК
сно
деблокируют, обрабатыв5влентным количеством кислоты при 40-60°С
20 мин с последующей нейтрализацией раствора и вьзделением целевого продукта .
1442078
D-фен-про-ар г- Н.2СН,СООН D-фен-про-арг- Н.2 НС1
Е)-фен-про-арг- (СООН)-Н
D-фен-гфО-арг- Н.
70-50 60-40 40-30 40-30 40-30 35-25 30-20 90-60. 90-60 80-50 70-40 60-40 50-30 40-30
100 80
60 50 30 25 20
100 100 100 100 100 100 100
Необходимое для удаления вдвое времени свертывания крови количество реакционной смеси непосредственно после растворения пептида
0,020
0,065-0,140
0,060-0,130 0,105
Значения, полученные с коммерческим 132,2,2 ед/мг, VS Ph ХУП/гепарином.
Табли
Примечание. Терапевтическое действие характеризуется 1,5- кратным удлинением всего времени свертывания крови.
10 Таблица I
60 50 30 25 20
Т а б л и ц а 2
Относительнаяактивность
100
45 35-14
33-15 19
,2 ед/мг,
Таблица 3
0-фен-про-арг-Н, 9 В-фен-про-арг(СООН)-Н 0-фен-про-арг-Н.Н,
гепарин
Данные по токсичности для других форм введения с соответствующей гарантией не приведены; При одночасовом внутривенном вливании в случае кроликов ЛД5 равна 58 мг/кг.
ТаблицаА
38-960
1200
230 1800 2000
никаких литературных данных
Авторы
Даты
1988-11-30—Публикация
1982-01-13—Подача