Способ получения @ , @ -дифенил-4-арил-4-окси-1-пиперидинбутанамид-N-оксидов или их стереоизомеров Советский патент 1988 года по МПК C07D211/04 A61K31/451 A61P1/12 

N|

CD 00

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению с/ ,о -дифенил-4-аршт-4окси-1-пиперидинбутанамид-Ы-оксидов формулы или их стереоизомеров, где Alk - СН -СНг- или (СНз)-; R и R, - С ;,-С -алкил j Ar - фенил, возможно имеющий до 2 заместителей, выбранных из галоида и трифторметила, которые обладают фармакологическими свойствами. Цель - разработка способа получения новых соединений, обладающих указанными свойствами. Получение ведут N-окислением 10-50%-ным раствором или 3-хлорпербензойной кислотой исходного соединения в реакционно-инертном растворителе. 1 табл. § О)

CM

Изобретение относится к области получения новых гетероциклических соединений - производных пиридина, в частности к способу получения сое- динений общей формулы

или их стереоизомеров, где Alk - CHj-CH - или -СН -СНССН-з)R-1 и R,.,. С -С -алкил;

фенил, возможно имеющий до. 2 заместителей, выбранных из галоида и трифторметила, обладающих антидиа- рейным действием.

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых соединений, об- ладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. Смесь из 26,5 г 4-{4-хлорфенил)-4-окси-N,N-диметил- -0/, о(-дифенил-1-пиперидинбутанамида, 17,1 г 30%-ного раствора перекиси H/jO водорода,, 200 г метанола и 315 г метилбензола перемешивают сначала в течение 20 ч при 60°С и затем в течение 96 ч при 70°С., Реакционную смесь выпаривают. Остаток очищают с помощью капиллярной хроматографии (ЖХВД - жидкостная хроматография высокого давления )на силикагеле, используя в качестве элюента смесь трихлор метана, метанола и метанола, насыщенного аммиаком (90:9:1 по объему). Чистые фракции собирают и злюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2,2 -оксибиспропана и небольшо го количества метанола. Продукт отфильтровывают и сушат в кране для сушки с метилбензолом в течение 30 мин при температуре перегонки с обратным холодильником, подают 2,0 г (7%) транс-4-(4-хлорфенил)-4-окси- N, М-диметш1-о(, с -дифенил-1 -пиперидин- бутанамид-Н-оксид, т.шт. 149,7°С.

П р и м е р 2. Смесь из 21,5 г 4-t4-xnop-3-(трифторметил)-фенил -4- окси-N, Ы-диметш1-о, о/-дифенш1-1-пиперидинбутанамида, 8,6 г 30%-ного раствора перекиси водорода и 260 г 4-ме- тил-2-пентанона перемешивают в течег

0

5

0

5

0 5 о з п

ние 24 ч при 80 С. После охлаждения на ледяной бане осажденный продукт отфильтровывают и сушат, получают 10,4 г (46%) (А)-4- :4-хлор-3-(три- фторметил)фенил }-4-окси-К,N-дифенил- 1-пиперидинбутанамид-Ы-оксид, т.пл. 185,3 С.

П р и м е р 3. Смесь из 20 г 4- С4- хлор-3-(трифторметил)фенил -4-окси- N, N-диметил-в, «/-дифенил-1 -пиперидинбутанамида, 8 г 30%-ного раствора перекиси водорода и 240 г 4-метил-2- пентанона перемешивают в течение 24 ч при . Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане. Осажденный продукт отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью капиллярной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (90: :10 по объему). Собирают вторую фракцию и элюент вьтаривают. Остаток далее очищают путем капиллярной хроматографии (ЖХВД) на силикагеле, используя смесь гексана, трихлорметана, метанола и гидроксида аммония (45:50:5:0,05 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элюент выпаривают. Остаток перемешивают в 2,2 -оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и высушивают, получают 1,2 г (В)-4-С4-ХЛОР-3-(трифторметил )фенил -4-окси-К, Ы-диметш1-о(, о/- дифенил-1-пиперидинбутанамид-Ы-оксид- сесквигидрат, т.пл. 152,9°С.

Пример 4.. К перемешиваемому раствору из 133,0 г 4-(4-хлорфенил)- 4-OKcH-N, N-диметил-о/ с(-дйфенил-1 -пи- перидинбуганамида в 2000 г 4-метил- 2-пентанона добавляют 57,0 г 30%-ного раствора перекиси водорода. Все вместе перемешивают в течение 20 ч при 80 С. После охлаждения в течение ночи осадок отфильтровывают (фильтрат 1 отставляют в сторону) и кипятят в 4-метил-2-пентаноне. Нерастворившуюся часть отфильтровывают и фильтрат вместе с фильтратом 1 выпаривают. Остаток очищают с помощью капиллярной хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола (90:10 по объему) в качестве элюента. Собирают вторую фракцию и элюент выпаривают. Остаток очищают дважды: сначала с помощью капиллярной хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлорметана, метанола и гидроксида аммония (90:9:1 по

объему) в качестве элюента, и затем с помощью капиллярной хроматографии на силикагеле, используя смесь три- хлорметана, гексана, метанола и метанола, насыщенного аммиаком (45:45:9: :1 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элюент выпаривают. Остаток перемешивают в 2,2 - оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и высушивают, получают 2,3 г цис-4-(4-хлорфенил)-4-окси-Н,N-диме- тил-о/, о(-дифенил-1 -пиперидинбутанамид- N-оксид, Т.Ш1. 146,б С.

Пример5. Смесь из 23 г 4-(4- хлорфенил)-4-окси-Н,Н диметил-с/, дифенил-1-пиперидинбутанамнда, 12 г 50%-ного раствора перекиси водорода, 200 г метанола и 320 г метилбензола

перемешивают в течение 24 ч при 60 С. 20 внутривенно вводят испытуемое соеди- Реакционную смесь выпаривают. Остаток очищают капиллярной хроматографией (ЯКВД) над силикагелем, используя в качестве элюента смесь из трихлорметана, метанола и метанола, насыщенно- 25 2 ч после введения касторового масла го аммонием (90:90:1 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2,2 -оксибиспропана и небольшого конение в нужной дозе. Через час каждому животному дают 1 мл касторового масла перорально. Каждое животное содержат в отдельной клетке и спустя

отмечают наличие или отсутствие диареи. Величину определяют как такую дозу в мг/кг веса тела, при которой диарею не отмечали у 50% испыличества метанола. Продукт отфильтро- зо туемых животных.

Бывают, обезвоживают в распылителе с метилбензолом и получают 1,5 г (6%) транс-4-(4-хлорфенил)-4-окси-Н-диме- тил-с, с -дифенил-1-пиперидинбутанамид- N-оксида. Точка плавления 150°С.П р и м е р 6. В перемешиваемый раствор из 20 г 4-(4-хлорфенил)-4- окси-N, N-диметил- d, о(-дифенил-1 -пипе- ридинбутанамида и 260 г 4-метил-2- пе.нтанона добавляют 19 г 10%-ного раствора перекиси водорода. Весь раствор перемешивают 96 ч при 80°С. После охлаждения в течение ночи осадок отфильтровывают и обезвоживают. Остаток очищают капиллярной хроматографией (ЛСХВД) над. силикагелем, используя в качестве элюента смесь из трихлорметана, метанола и метанола, насыщенного аммонием (90:90:1). Очищенные фракции собирают и элюент вы- 50 Реакцию - поджимание хвоста. Величипаривают. Продукт отфильтровывают, обезвоживают и получают 1,3 части (5%) транс-4-(4-хлорфенил)-4-окси- N-N-диметил-ci(,dJ-1-пиперидинбутанамид- N-оксида. Точка плавления 150°С.

Пример. В охлажденный (0°С) и перемешанный раствор из 20 г 4-(4- хлорфенил) -4-окси-Н, N-диметил-oi, дифенил-1-пиперидинбутанамида и 200 г

ны ЭД50 в мг/кг веса тела определяют как такую дозу испытуемого соединения, которая подавляет у 50% испытуемых животных возникновение ти- gg пичной реакции - отдергивания (поджимания) хвоста в течение времени более 10 с. Упомянутые величины ЭДдм полученные для соединения изобретения и для 4-(4-хлорфенил)-4-oкcи-N,Nтрихлорметана добавляют смесь из 10 г 3-хлорпербензойной кислоты и 300 г трихлорметана. Таким образом, полученную смесь перемешивают 4 ч в ледяной ванне. Реакционную смесь перемешивают 4 ч в ледяной ванне. Реакционную смесь последовательно промьшают раствором карбоната калия и водой,

после чего органический слой разделяют, выпаривают, обезвозкивают и получают 2,1 части (9%) транс-4-(4-хлорфенил) -4-окси-Ы, N-диметил-о, с/-1 -пипе- pидинбyтaнaмид-N-oкcидa. Точка плавления 150°С.

Фармакологические испытания. Испытание с касторовым маслом на крысах. 5 самок крыс линии Wistar на ночь привязывают. Кождому животному

внутривенно вводят испытуемое соеди- 2 ч после введения касторового масла

нение в нужной дозе. Через час каждому животному дают 1 мл касторового масла перорально. Каждое животное содержат в отдельной клетке и спустя

внутривенно вводят испытуемое соеди- 2 ч после введения касторового масла

отмечают наличие или отсутствие диареи. Величину определяют как такую дозу в мг/кг веса тела, при которой диарею не отмечали у 50% испы5

Величина ЭД с для предлагаемого соединения и для известного 4-(4- хлорфенил) -4-ок си-N, Ы-димет п-о(, о(- дифенил-1 -пипер1-щинбутанамида (лопер- амида) приведена в таблице.

Испытание на возникновение эффекта поджимания хвоста у крыс. 5 самок крыс линии Wistar на ночь привязывают. Каждому животQ ному вводят .внутривенно необходимую дозу испытуемого соединения. Обработанных таким образом животных помещают в клетки для индивидуального содержания в неподвижном состоянии,

5 После введения испытуемого соединения 5 см нижней части хвоста погружают в чашку, наполненную водой с постоянной температурой 55°С. Че рез 10 с после погружения наблюдают типичную

50 Реакцию - поджимание хвоста. Величины ЭД50 в мг/кг веса тела определяют как такую дозу испытуемого соединения, которая подавляет у 50% испытуемых животных возникновение ти- gg пичной реакции - отдергивания (поджимания) хвоста в течение времени более 10 с. Упомянутые величины ЭДдм полученные для соединения изобретения и для 4-(4-хлорфенил)-4-oкcи-N,N514437986

диметил-с ,о -дифенил-1-пиперидинбутан- те же показатели для предшествующих

амида (т.е. лоперамида) также приведены в таблице.

Из этих величин ЭД,,, можно заключить, что предшествующее соединение подавляет возникновение типичного рефлекса - поджимания хвоста, в то время как соединение (I) не показывает такой активности.Ю

Определение токсичности.

Самкам крыс линии Wistar в/венно вводят испытуемое соединение в различных дозах. Величины определяют как такую дозу в мг/кг веса тела, 15 которая летальная для 50% испытуемых животных. Упомянутые величины ЛД5о полученные для соединения изобретения и для 4-(4-xлopфeнил)-4-oкcи-N,N- диметил- о/, о(-дифенил-1 -пиперидинбутан- 20 амида (т.е. лоперамида), приведены в таблице. Исходя из этих величин, можно заключить, что соединения предлагаемого способа демонстрируют более низкую токсичность.25

Определение границ безопасности и противодиарейного специфического действия.

Границу безопасности для противодиарейного действия определяют как 30 соотношение величин ЛДуо к ЭД 50 в испытании с касторовым маслом. Про-- тиводиарейное специфическое действие определяют как отношение ЭД 5д, полученное в испытании с 35 поджиманием хвоста, к величине ЭД JP, полученной в испытании с касторовым маслом. Эти величины также приведены в таблице.

Как граница безопасности для про- 40 тиводиарейного действия, так и специфическое противодиарейное действие соединений изобретения превосходит

соединений. Формула изобретени

Способ получения о/, о дифенш1-4- арил-4-окси-1-пиперидинбутанамид-N- оксидов общей формулы

-N-R

ОН

С-А1К-Т(

/ Аг О

или их стереоизомеров,

где Alk - группа -СН2-СН2. или СНг-СН(СНз)-; (С ,.)-алкил; Аг - фенил, возможно имеющий

до 2 заместителей, выбран ных из галоида и трифтор- метила,

отличающийся тем, что

производное пиперидина общей формул

R

и R ОН

о RI

II I

C-N-R

Oc-Alk-NO

О

подвергают N-окислению 10-50%-ным раствором или 3-хлорбензойной кислотой в реакционно-инертном раст ворителе.

соединений. Формула изобретени

Способ получения о/, о дифенш1-4- арил-4-окси-1-пиперидинбутанамид-N- оксидов общей формулы

-N-R

ОН

С-А1К-Т(

/ Аг О

или их стереоизомеров,

где Alk - группа -СН2-СН2. или СНг-СН(СНз)-; (С ,.)-алкил; Аг - фенил, возможно имеющий

до 2 заместителей, выбранных из галоида и трифтор- метила,

отличающийся тем, что

производное пиперидина общей формулы

R

и R ОН

о RI

II I

C-N-R

c-Alk-NO

О

подвергают N-окислению 10-50%-ным раствором или 3-хлорбензойной кислотой в реакционно-инертном растворителе.