Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических соединений, в частности к новым 3-пиперазинил- бензазолам, которые являются эффективными антагонистами нейротрансмиттеров.
Цель изобретения - получение новых производных 3-пиперазинилбензазола, которые проявляют более высокую допамин- антагонистическую активность по сравнению с данной активностью известного структурного аналога рисперидона.
А. Получение промежуточных продуктов.
а)К перемешиваемой смеси из 114 мае ч. 1,2-бензизоксазол-З-ола и 230 мае.ч. фосфорилхлорида добавляют по каплям 160 мае.ч, N.N-диэтилэт.энамина (экзотермическая реакция). После добавления реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 135°С. Смесь выливают на измельченный лед и продукт экстрагируют трихлорме- таном. Экстракт сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток кипятят в 2,2 -оксибис- пропане. Растворитель декантируют (эту процедуру повторяют дважды), и остаток очищают капиллярной хроматографией на силикагеле, используя смесь трихлормета- иа и метанола (объем 97:3) в качестве элю- ента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Получают 60 мас.ч. (51,1%) 3- хлор-7-метил-1,2-бензизоксазола в виде остатка (промежуточное соединение 1).
б)К перемешиваемой и подогреваемой (90°С) смеси из 120 мае,ч, пиперазмна и 400 мас.ч. 1-бутанола добавляют по каплям 60 мас.ч, 3-хлор-7-метил-1,2-бензизоксазола. После завершения добавления продолжают перемешивание в течение 6 ч при температуре перегонки с обратным холодильником, После охлаждения реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток приливают к воде, и продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт обезвоживают, отфильтровывают и выпаривают. Остаток чистят с помощью капиллярной хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлормегана и метанола (объем 95:5) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элюент выпаривают. Остаток при отстаивании затвердевает, что дает 56 мас.ч. (71,50%) 7-метил-3-(1-пиперазинил)- 1,2-бензизоксазол в пиде остатка (промежуточный продукт 2).
Пример 2,
а) Смесь из 32 мас.ч. этил-1-пиперазин- карбоксилата, 17 мас.ч. 3-хлор-1,2-бензизо- тиазола и 45 мае ч. М,М-диметилацетамида перемешивают в течение 0,5 ч при 150°С. После охлаждения до 50°С реакционную смесь выливают на лед. Водный слой декантируют и маслянистый слой перемешивают с водой. Продукт из маслянистого слоя экстрагируют трихлорметаном, Продукт из маслянистого слоя .экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток чистят капиллярной хроматографией на силикагале, используя смесь из трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции, элюенг выпаривают и получают 13 мас.ч, (44%) этил-4-(1,2-бензизотиа- зол-3-ил)-1-пиперазиикарбоксилата в виде остатка (промеж уточное соединение 3).
б) Смесь из 12,5 мае.ч. этил-4-{1,2-бензи- зотиазол-3-ил)-1-пиперазинкарбоксилата и 187,5 мас.ч. бромистоводородной кислоты в виде 48%-ного водного раствора перемешивают в течение 1,5ч при температуре перегонки с обратным холодильником, После выпаривания остаток помещают в 2-пропа- нол, и растворитель снова выпаривают, Остаток растворяют в метаноле, снова
0 выпаривают и перемешивают в 2-пропано- ле. Продукт отфильтровывают, сушат. Получают 11,5 мас.ч, (73%)3-(1-пиперазинил)- 1,2-бензизотиазолдигидробромида (промежуточное соединение 4),
5 Пример 3. а) К перемешиваемой и охлажденной смеси (10°С) из 64 мас.ч. 1-{фе- нил-метил)пиперазина и 360 мас.ч. тетра- гидрофурана добавляют в течение 20 мин 32,5 мас.ч. 2,4-дифторбензоилхлорида. По0 еле завершения добавления продолжают перемешивание до комнатной температуры, охлаждая реакционную смесь, Полученную соль фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток чистят капиллярной хро5 матографией на силикагеле, используя в качества элюента смесь хлороформа и метанола (95:5 по объему). Собирают чистые фракции, элюент выпаривают и получают 50 мас.ч. (8,3%) 1-(2,4-дифторбензоил)-4ЧФе0 нилметил)-пиперазина, (промежуточный продукт 5).
б)Смесь из 30 мае,ч, 1-(2,4-дифторбен- зоил)-4-(фенилметил)-пиперазина, 19 мас.ч. 2,4-бис(4-метоксифенил)-2,4-дисульфид-1,3
5 ,2,4-дитиафосфетана и 174 мас.ч. бензола перемешивают и перегоняют в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривают, остаток растворяют в трихлорметане и очищают капиллярной хроматографией на силикагеле,
0 используя в качестве элюентз хлороформ. Чистые фракции собирают, элюентупарива- ют в вакууме, а остаток отстаивают в течение 2 дн при комнатной температуре, Продукт отфильтровывают, сушат и получа5 ют 25 мас.ч. (79,2%) Н(2,4-дифторфенил)ти- оксометил -4-(фен ил метил) пиперазина (промежуточное соединение 6),
в)Смесь из 40 мас.ч. 1-{(2,4-дифторфе- нил)тиоксометил -4-(фенилметил)пиперази
0 на, 144 мас.ч. 1-бутанола, 13 мас.ч. моногидрата гидразина и 24 мас.ч. уксусной кислоты перемешивают в течение ночи при температуре перегонки с обратным холодильником. После охлаждения добавляют 50 мас.ч. кар5 боната натрия и перемешивание продолжают в течение 3 ч при температуре кипения с обратным холодильником, Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуре и добавляют воду и метилбензол После перемешивания о течение 15 мин сушат отсепарированный органический спой, отфильтровывают и упаривают, Остаток очищают колонной хроматографией на силикагеле, используя в качестве растворителя смесь из трихлорметана и метанола (объем 92:8). Собирают чистые фракции и элюент выпаривают. Получают 12 мас.ч. (32,2%-) 6-фтор-3- 4-(фенилметил)пиперази- нил -1Н-индазола, т.пл, 162,0°С из ацето- нитрила (промежуточное соединение 7).
г) Смесь из 12 мас.ч. 6-фтор-3- 4-{фенил- метил пиперазинил ТН-индазола, 1 мас.ч. никелевого катализатора Рейни и 200 мас.ч, метанола подвергают гидрогенизации в аппарате Парра под нормальным давлением и при 50°С с 2 мас.ч. 10% Fd/C. После выделения подчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают на инфузорной земле, и фильтрат упаривают в вакууме. После перекристаллизации из ацетонитри- ла получают 7,7 мас.ч. (92,0%) 6-фтор-З- (1-пиперазинид)-1 Н-индазола (промежуточное соединение 8).
Пример 4.
а)К перемешиваемой смеси из 12,5 мас.ч. пиперазина, 3,6 мас.ч. N.N-диэтилэ- танамина и 75 мас.ч. трихлорметана добавляют раствор из 9 мае.ч, 2-фтор-М-фе- нилбензокарбогидрэзсжоилхлорида и 75 мас.ч. хлороформа. Все перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После добавления 5 мас.ч, карбоната калия реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре кипения с обратным холодильником. Смесь охлаждают, промывают 100 мас.ч. воды и слои отделяют друг от друга. Органический слой сушат, отфильтровывают, после упаривания в виде остатка получают 6 мас.ч. (55,8%) 1-(2-фтор- &ензоил)-пиперазина, 2-фенилгидразина (промежуточное соединение 9).
б)Смесь из 4,5 мае,ч, 3-(2-хлорэтил)-2- метил-1 Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-4-она, 6 мас.ч. 1-(2-фторбензоил)пиперазина, 2-фе- нилгидразина, 5,04 мас.ч. карбоната натрия, 0,1 мас.ч. йодида калия и 120 мас.ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают в течение ночи при температуре перегонки с обратным холодильником. Неорганические соли отфильтровывают, фильтрат выпаривают. Остаток очищают колонной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь из хлороформа в метаноле (объем 95:5). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола, Получают 2,5 мас.ч. (25,8%) 3-(2-{4-(2-фторфенил)(2-фенилгид- разоно)метил -1-пиперазинил} -этил/-2-ме- тил-1 Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она, т.пл. 180°С (промежуточное соединение 10).
B.Получение конечных соединений Пример 5. Смесь из 5 мас.ч. 3 -(2 хлорэтил)-б,7,8.9-тетрагидро-2-метил - 4Н-пир идо{1,2-а) пиримидин-4-онз монсгидрохло- рида, 5 мас.ч. 3-(1-пиперазин л)-1,2-бен- зизотиазолдигидрохлорида, 8 мас.ч. карбоната натрия, 0,2 мас.ч. йодида калия и 200 мас.ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают з течение 20 ч при температуре обратного
холодильника. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток очищают капиллярной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола (объем 95:5) в качестве элюента.
Собирают чистые фракции и элюент выпаривают. Остаток превращают в (Е)-2-бу- тендиоатную соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из этанола. Продукт отфильтровывают, сушат и
получают 7,4 мас.ч. (85%) 3-{2-{4-(1,2-бензи- зотиазол-3-ил)-1-пиперазинил этил}-6,7,8,9- -тетрагмдро-2-метил-4Н-пиридо(1,2-а)пири мидин-4-он (Е)-2-бутандиоата (1:1), т.пл. 186,0° (соединение 1).
П р и м е р 6. Смесь из 7,4 мас.ч. 7-(2бромзтил)-3,4-дигидро-8-метил-2Н,6Н-пир- имидоЧ М-Ь) (1,3)тиазин-6-он моногидроб- ромида. 4,4 мас.ч. 7-метил-3-(1-пиперази- н ил)-1,2-бен кс а зол а, 10 мас.ч.
карбоната натрия и 94 мас.ч. М,Ч-диметил- формэмида перемешивают в течение ночи при 90°С. После охлаждения реакционную смесь зыливают в воду и продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт сушат. фильтруют и выпаривают. Остаток очищают капиллярной хроматографией на силикагеле. используя смесь трихлорметана и метанола (объем 95:5) в качестве элю- ентз. Чистые фракции собирают и элюент
выпаривают, а остаток кристаллизуют из 4метил-2-пентанона. Продукт фильтруют и
сушат, получая 3,8 мас.ч. (44,6%) 3,4-дигидро-8-метил-7-(2)4-(7-метил-1,2-бензиэоксазол-3-ил)- 1-пиперазинил(этил)-2Н,бН-пиримидо(2,1-ЬХ1,3)тиазин-6-она, т.пл. 170,0°С (соединение 2).
В табл.1 и 2 приведены соединения, полученных в соответствии со способом получения, описанным в примерах 5 и 6.
C.Фармакологические испытания.
Активность целевых соединений в качестве антипсихотических агентов очевидна из экспериментальных данных, полученных
в результате проведения по крайней мере двух различных испытаний визуально: смешанные апорморфин-, триптамин- и норэ- пинэфриновые испытания на крысах и апорморфиновое испытание на собаках. Испытания проводят в соответствии с описанными процедурами, а экспериментальные данные суммированы в табл.3
Смешанное испытание апоморфина (АРО), триптамина (ЖУ) и норэпинэфрина (NOR) на крысах, В качестве экспериментальных животных берут взрослых самцов крыс линии Вистар (вес 240 ±10 г), После выдержки в течение ночи без еды животным подкожно или перорально вводят водный раствор испытуемого соединения (1 мл/100 г веса тела) и помещают в отдельную клетку для обозрезния. Спустя тридцать минут (время 30 мин) им внутривенно вводят 1,25 мг/кг гидрохлорида апоморфина, и за крысами наблюдают в течение 1 ч для определения наличия или отсутствия явлений, вызываемых апоморфином - беспокойства и характерного жевания. По истечении этого часа (время 90 мин) тем же животным внутривенно вводят триптамин в количестве 40 мг/кг и отмечают наличие типичных, вызываемых триптамином двухсторонних тонических судорог и гиперемии ушей. Спустя два часа после предварительной обработки (время 120 мин), наконец, тем же животным вводят 1,25 мг/кг внутривенно норэпинэфрин и спустя 60 мин наблюдают возможную смерть.
В табл.3 приведены величины ЭДбО, представляющие собой дозу, защитившую 50% животных от симптомов, вызываемых действием апоморфина, триптамина и норэпинэфрина.
Испытание апоморфина на собаках (АРО собаки).
Соединения, приведенные в табл.3, вводят подкожно или перорально гончим собакам в различных дозах, а затем спустя час животным вводят стандартную дозу 0,31 кг/кг (подкожно) апоморфина.
В табл.3 приведены величины ЭДбо для ряда соединений 1. В гом значении, в котором использована здесь, величина ЭДю представляет собой дозу, которая защищает 50% животных от рвоты.
По ингибированию апорморфин-инду- цированных явлений (АРО крысы/АРО собаки) путем введ«ния соединений, полученных в соответствии с заявленным способом, можно сделать вывод, что допа- мин-антагонистическая активность в основном является более высокой по сравнению с данной активностью рисперидона. Кроме того, серотонинергические свойства предлагаемых соединений проявляют лучший баланс между центральной нервной системой и периферической активностью. В целом, соединения формулы 1 ингибируют триптамининдуцированные явления в центральной нервной системе (конвульсии) также хорошо, как и рисперидон, однако оказы вают воздействие на периферию (гиперемия) в меньшей степени, проявляя таким образом повышенную центральную актив- ность.
Токсичность соединений формулы (I) была исследована на крысах путем внутри- брюшинного введения дозировки, равной 40 мг испытуемого соединения на 1 кг веса тела. Ни одно из соединений не вызвало летального исхода при данной дозировке. Формула изобретения Способ получения производных 3-пипе- разинилбензазола формулы
и,
Q-AlK-K jN
/-Л; 41
да
где RI водород, галоген или Ci-Сб-алкил; X - О, S или NH; Alk - (Ci-CO-алкандиил; Q -радикал формулы
25
н
(а) и/и
Л(}
где Ra - Ci-Сб-алкил; 2 - S- или . причем указанные Ra и R4 каждый самостоятельно обозначают водород или Ci-Сб-ал- кил, или Z - -СН2-, где один атом водорода
может быть замещен гидроксилом или Ci- Сб-алкилом; А обозначает двухвалентный радикал -СН2-СН2- или -СН2-СН2-СН2-, в которых один или два атома водорода могут быть замещены Ci-Ce-алкилом, или А обозначает двухвалентный радикал , где RS и Re каждый самостоятельно обозначает водород, галоген или Ci-Сб-элкил, или когда Z обозначает , тогда А также может быть -0-, или их фармацевтически
приемлемых кислых аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение формулы
50
н-О-Ш
RI
l«)
где X и Ri имеют указанные значения, под- 55 вергают взаимодействию с алкилирующим реагентом формулы
Q-AIK-W .
где Q и Aik имеют указанные значения; W обозначает отщепляемую группу, в инертном в отношении реакционной среды растворителе при перемешивании при температуре кипения в присутствии основания, при необходимости в присутствии йодида щелочного металла, с выделением
целевого продукта в свободном виде или, если необходимо, переводят соединение формулы (f) в терапевтически активную нетоксичную кислую аддитивную соль путем обработки кислотой или, наоборот, превращают кислую аддитивную соль в свободное основание, обрабатывая щелочью.
Таблица 1
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению производных 3-пиперазинил- бензазола формулы Q-A5K-NfV где Q - радикал формулы н Ад) /N о | или Rl-H, галоген или Ci-Сб-алкил; X-O.S или NH; А1к-(С1-С4)-алкандиил; В2-С1-Се-алкил; Z-S- или , причем Яз и R4 каждый - Н или Ci-Сб-алкил, или Z-CH2-, где один атом Н может быть замещен ОН или Ci-Ce- алкилом; А - двухвалентный радикал -СНг- СН2- или -СН2-СН2-СН2-, в которых один или два атом Н могут быть замещены Ct-Ce- алкилом, или А - двухвалентный радикал - , где R5 и Re каждый - Н, галоген или Ci-Сб-алкил, или когда Z -CRs CR4-, тогда А также может быть -0-, или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей, которые проявляют допамин-антаго- нистическую активность. Цель изобретения - разработка способа получения более активных соединений. Способ включает алкилирование соответствующего моноза- мещенного пиперазина. реагентом формулы Q-AIk-W, где Q и Alk имеют указанные значения; W - отщепляемая группа, в инертном в отношении реакционной среды растворителе с перемешиванием при температуре кипения в присутствии основания, при необходимости в присутствии йодида щелочного металла. 3 табл.
Н
i
iA i
О .
I-A1K-NQN
Таблица2
Продолжение табл.2
229,9ЧС
3-{2-{4-{6-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил)-1-пиперидинил этил}-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил- 4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-4-он формулы
Таблица 3
X
° о
т
| Способ получения производных 1,2-бензизооксазолила-3 или 1,2-бензизотиазолила-3, или их стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей | 1986 |
|
SU1468419A3 |
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
| Пневматический водоподъемный аппарат-двигатель | 1917 |
|
SU1986A1 |
| - | |||
