Способ получения производных 4-(ароиламино)-пиперидинбутанамида, или их стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Советский патент 1991 года по МПК C07D211/58 C07D401/12 C07D403/12 C07D405/12 C07D409/12 C07D417/12 A61K31/44 

НК6К7-С(0)-С(С6Н5)2-А1к-1Я -СН2-СН(ОК1)-СК-(СН2)2

Изобретение касается производных 4-(ароиламино)-пиперидинбутан- амида, в частности получения соединений общей ф-лы Т:

где R - -NRa-C(0)-Ar; R, - Н, С,-С4- -алкил, С -С -алкилкарбонил; Е„ - Н, Cj-Сф-алкил; Аг - тиенил, галоидфу- р анил, пиридинил, амин опиридинил, тиазолил, имидазолил, К3, R, RJ (независимы) - Н, .- -алкил, С ,-( 4 алкилкокси,галоид,ОН,, CN, Шг, Шг, моно- и д С -Сф-ал- кил)амино, П -С алкилкарбонилами- но, С -Сф-алкилкарбонил, аминосуль- фонил, С -04-алкилтио, бензолокси, фенокси, CFj, проленилокси, -алкилкарбонилокси; Alk - -(СН)г-;

(0)-C(C6He)2-AlK K-CH2 CH(OR1)-CH(NHR2HCH2)2

с Аг - С(0)-ОН (III) или ее функциональным производным в среде инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. В случае необходимости соединение ф-лы I, где один из R, R4

-СН2-СН(СН3)-; R6 и R7 - С -С4-ал- кил или (R6 + - пирролидинил или 4-морфолинил, при условии, что когда R и R7 - СН3, то Аг Ј gHg1 или их стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемых кислотно- аддитивных солей, обладающих анти- диарейной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель- создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы

кэ

4 X

(OR1)-CH(NHR2HCH2)2

или R,y - КН, либо ацилируют соответствующим ангидридом или ацилга- логенидом с получением ((-О -алкил- карбониламиногруппы; либо ведут восстановительное N-алкилирование карбонильным реагентом в атмосфере Н в присутствии Pd/C с получением ди

-(С (-0 4,-алкил) аминогруппы, либо соединение ф-лы I, где один из R-, 1Ц

или Kg-- N0a, или галоиД или йен- зилоксигругша, восстанавливают или гидродегалоидирутот иди дебензилиру

Изобретение относится к получе™ нию новых производных пиридина, а именно 4-(ароиламино)-пиперидинбу- танамида их стереоизомеров и кислотно-аддитивных солей, обладающих ан- тидиарейной активностью,

Целью изобретения является создание на основе известных методов спо- соба получения новых соединений - производных пиперидина, обладающих высокой фармакологической активно- стью и низкой токсичностью.

Пример 1. К перемешиваемому и охлажденному раствору 4 ч транс 4-амино 3 окси™И5И,$-триметил -Об,Сб Дифенил -1 -пиперидинбутанамида в 120 ч, СВС1 добавляли 1,26 ч. HjN-диэтилэтанамина. К смеси добав - ляют по каплям раствор 2,3 ч„ 3-(три фторметил)-бензоилхлорида в 85 ч. хлороформа метана. По окончании введения добавки реакционную смес оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Добавляли раствор карбоната натрия в воде. Отделенный органический слой промывали водойj сушили9 фильтрова ли и выпаривали. Остаток растворяли в 2,2 -оксибиспропане, Выпавшее в осадок вещество отфильтровывали, сушили в вакууме при 60е О и получали 4,9 ч. (86,3%) TpaHC-3 oKcH N9W,|- -триметил оЈ ,оЈ дифенил -{4- Ј( 3-трифтор метил) бензоил амино -1 -пиперидинбутанамида, т, пл, 140, (соединение 1) .

Аналогичным образом были также получены соединения, приведенные в табл. 1, и соединение 24, К перемешиваемому и охлаждаемому (на ледяной бане) раствору 4 ч. транс-4-амино- -З-гидрокси-U ,11, jf-триметил-о/ ,&6-дифе- нил-1-пиперидинбутанамица в 60 ч . трихлорметана добавлялась суспензия 2,32 ч. 2-амино 3-пиридинкарбонил хлорида монохлоргидрата в 45 ч. три- хлорметана Перемешивание продолжа- лось в течение 15 мин на ледяной бане. По каплям при температуре ниже 10°С добавлялись 2,7 ч, Й,И-диэтилют водородом в присутствии Pd/C с получением Ш или Н или ОН-группы, Новые соединения по активности превосходят известные аналоги и имеют меньшую токсичность, 5 табл.

5

0 5

0

0 35 40 45

Q

этанамина. После завершения добавления перемешивание продолжалось в течение 30 мин при комнатной температуре. Органический слой промывался раствором карбоната натрия в воде и водой, последовательно сушился, фильтровался и упаривался. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (90: 5 10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирались, а элюент упаривался. Остаток кристаллизовался из ацетонитрила. Продукт отфильтровывался и сушился в вакууме при 60°С, давая 1 ч. (19,3%) транс 4- -Щ 2-амино-3-пиридинил)карбонил ами- но7-3-гидрокси-Ш,К,-триметил-,- днфенил-1-пиперидинбутанамида, т. пл. 209,2°С.

Аналогичным образом был также получен цис 3-окг.и-И,Н,У -триметил-с, -дифенил-4- J Јз-(трифторметил)бензо- ил амино - -1 -ниперидинбутанамид этан- диолат (it 1), т. пл. 206,3°С) (соединение 28).

Пример 2, К перемешиваемому и охлажденному в ледяной бане раствору 4 ч. 2-(фенилметокси)бензойной кислоты в 90 ч. СНСЗ-з сначала добавляли ч. И5И-диэтилэтанамина и затем 1,6 ч, этилового эфира хлор- угольной кислоты (карбонохлори- ,1 г дат) при температуре ниже . После перемешивания в течение одного часа при охлаждении в ледяной бане полученную таким образом смесь по каплям добавляли к охлажденному растьору 5,94 ч. транс-4-амино-3-окси-И,Л,Х(- триметил-,о(-дифенил-2-пиперидин- бутанамида в 90 ч, CHClg при температуре ниже 5°С, По окончании введения добавки реакционную смесь оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Органический слой промывали водой, раствором карбоната натрия в воде и снова водой, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на ко- лонке с силикагелем, используя смесь

51

трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве подвижной фазы. Чистые фракции собирали, а элюент выпаривали. Остаток отверждали в 2,2 -оксибиопропана. Продукт отфильтровывали, сушили в вакууме при 60°С и получали 3,7 ч. (40,7%) тпанс-3-окси-Н,М,-триметил-о(,й-4-|Ј2-(фе- нилметокси)бензоил аминоj- -пипери- динбутанамида, т. пл. 149,0°С (соединение 29).

Аналогичным образом были также получены соединения, приведенные в табл. 2.

Аналогичным образом были также получены следующие соединения: транс ( ацетил амино )-2-(ацетилокси) бензоил амино V -1 - 4- (диметил амино) - -1-метил-4-оксо-3,3-дифенилбутшГ|-3- -пиперидинол ацетат (сложный эфир), т. пл. 156,4 С (соединение 40) и транс-3-окси-К,И,У-триметил-о, фенил-4-Г(3-гиенил)карб ониламино -1- -пиперидинбутанамид, полугидрат, т. пл. 194,4°С (соединение 41).

Пример 3. К перемешиваемому раствору 3,95 ч. транс-4-амино-З- -океи-NjN, -триметил-оЈ,ойгдифенил-1- -пиперидинбутанамида и 1,78 ч, 4-ами но-5 циано-2-оксибензойной кислоты в 150 ч. СНС1$ добавляли 3,1 ч. N,N- -метантетраилбис(циклогексанамина) и оставляли при перемешивании при комнатной температуре на два дня. Реакционную смесь подкисляли водным раствором уксусной кислоты. Отделенный органический слой промывали водой, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток поглощали ацетонитрилом и осадок отфильтровывали. Фильтрат очищали хроматографией на колонке си- ликагеля с использованием, смеси три- хлорметан - метанол (90:10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирали и элюент выпаривали. Остаток кристаллизовали из ацето- нитрила. Продукт отфильтровывали, сушили и получали 0,55 ч. (10%) мо ногидрата-4- (&-амино-5-циано-2-ок- сибеняоил)амино -3-OKCH-K,N,V-триме- тил-0/,0б-дифенил-1 -пиперидинбутанамида, т. пл. 211,4 С (соединение 42).

Пр имер 4. 2,8 ч. N.K-диэтил- этанамина добавляли к раствору 1 ч. 5Н, 10Н-диимидазо-(1,5а, I1, 5J-dj- -пираэин-5,10-диона в 36 ч. П,И-диме тилформамида. Полученную таким образом суспензию по каплям добавляют к

200496

перемешиваемому и нагреваемому (70вС) раствору 3,95 ч. транс-4-амино-З-ок- си-N, N, /Р- трим етил- N, N-дифенил-1-пип е- ридинбутанамида в 18. ч. К,Г -диметил- формамида. По окончании добавки реакционную смесь оставляют на ночь при перемешивании при 70 С. После выпаривания остаток очищали хромато 0 графией на колонке с силикагелем, используя смесь трихлорэтана и метанола ,(90:10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирали, а элюент ис- паряли. Остаток доочищали хромато-

15 графией (высокоэффективная жидкостная хроматография) на колонке силика- геля с использованием смеси трихлор- метан - метанол - метан, насыщенный аммиаком в соотношении 90:9:1 по

20 объему в качестве элюента. Чистые фракции собирали, а растворитель для элюирования испаряли. Остаток измельчали в порошок и снова выпаривали , Получали 1,13 ч. (23%) транс-3-окси25 -4р Ш-имидазол-5-ил)карбониламино - -К,1О-триметил-,0(-д.ифенил-1-иипе- ридинбутанамида, т. пл. 155,0 С (соединение 43).

Пример 5.К перемешиваемому

30 и охлаждаемому (ниже 5°С) раствору 3,95 ча TpaHC 4-aMHHO-3-OKCH-N,Njf- -триметил-о,0Ј-дифенил -1 -пиперидинбутанамида в 52 ч. трихлорметана CHCJ-з по каплям добавляли раствор 2,03 ч. 1-метил-2Н-3,1-бенэоксазин35 -2,4(Ш)-диона в 48 ч. CHjClj. По окончании введения добавки смесь перемешивают 32 ч. при комнатной температуре. Отделенный органический слой

. промывали 5%-ным водным раствором 40

гидроокиси натрия и водой, сушили,

фильтровали и выпаривали Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля с использованием смеси

&е трихлорметан - метанол (96.: 4 по объему) в качестве подвижной фазы. Чистые фракции собирали, а элюент выпаривали. Остаток растворяли в трихлорметане Органический слой

CQ промывали 5%-ным водным раствором гидроокиси натрия и водой, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Продукт отфильтровывали, сушили в вакууме при 60°С и получали 0,5 ч. (9,4%) транс-3-окси-К,Н,у-триметил- (метиламино)бензоил амино - -tf Д-дифенил-1-пиперидинбутанамида, т. пл. 240,3°С (соединение 44).

Пример 6,К перемешиваемому раствору 11,9 ч, транс-4-амино-З-окси-N ,N, У-триметил-р( ,о6 дифенил-1 - -пиперидина в 180 ч. трихлорметана CHClo добавляли раствор 5,8 ч. 5-ме- ТОКСИ-2Н-3,1-бензоксазин 2,4-(1Н)- -диона в 45 ч, N.N-диметилформамида при 50°С. Перемеишвание продолжали

2 ч при 50°С. После выпаривания ос- таток суспендировали в воде. Продукт отфильтровывали и очищали хроматографией на колонке с силикаге- лем, используя смесь трихлорметан - метанол (95:5 по объему), насыщенный аммиаком в качестве подвижной фазы. Первую фракцию отбирали, а элюент выпаривали. Остаток суспендировали в 2,2 -оксибиспропане. Продукт отфильтровывали, сушили и получали первую фракцию 7,60 ч, транс-4-Г(2-амино-6-метоксибензоил)амино| v

-З-окси-N, N,$ -триметил-Ы,Ш-дифенил- /

-1 пиперидннбутамида. Собирали фторую фракцию и выпаривали элюент, Остаток кристаллизовали из ацето- нитрила. Продукт отфильтровывали, сушили и получали вторую фракцию; 1,23 ч. транс-4- Ј{ 2-амино-6-метокси- бензоил)амино -3-окси-К,Ш,)р-триме- тил-о, oi-дифенил-1 -пиперидинбутанами- да. Общий выход 8,83 чв (54,1%) транс 4-Ј(2-амино-6-метоксибензоил) амино З-окси-N ,N 5У-триметил- ,оЈ-дифе нил-1-пиперидинбутанамида, т. гщ. 175,1 С (соединение 45),

Аналогичным образом были также получены;

транс-4- |(2-аминобенз оил)аминсГ - -13-OKCH-N,N, (триметил-,в(.-дифенил- -1-пиперидинбутанамид, моногидрат, т. пл. 164,5 С (соединение 46);

транс-4- (2-амино 5-хлорбензоил) аминоИ - З-окси-N, N, V - триметил о( ,бЈ-ди фенил-1-пиперидинбутанамид, т. пл 183,1°С (соединение 47);

транс-4- Ј( 2-амино-4-нитробензо- ш аминоТ-З-окси- У-триметил-О бб- -дифенил-1-пиперидинбутанамид (соединение 48); „

транс-З-окси-4-J 2-метокси-6-(ме- тиламчно) бен зоил амино} -Н,ЭД,| -триме- тил- О аОС-дифенил- 1-пиперидинбутанамид, т. пл. 159,1°С (соединение 49)

Пример 7. а) К перемешиваемому и охлажденному раствору 3,1 ч. (+)-(ЗА, транс)-4-амино-3-окси-И,Ы., Ј-триметил-о(,о1-дифенил-1-пиперидйн- бутанамида в 114 ч. и 0,94 4.fc Ш,Н-диэтилэтанамина по каплям до

0

5 Q 5

5

0

бавляли раствор 3,8 ч. 3-(трифтор- метил)бензоилхлорида в 75 ч, трихлорметана. По окончании введения добавки смесь оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали водным раствором карбоната натрия и водой. Отделенный органически слой сушили, фильтровали и выпарив ли. Остаток отверждали в 2,2;-окс«т биспропане и кристаллизовали из сн#- си ацетонитрил-2,2 -оксибиспропан. Продукт отфильтровывали, сушили и получали 1,3 ч. (29,3%) (-)-(ЗА- -транс) -З-окси-N, /Г-триметил-,- -дифенил-4-1 3-( трифторметил) ил aMHHoj-1-пиперидинбутанамида, т. пл. 197,7°С.ВД1|5 -25,02° (с 1% в этаноле) (соединение 55). б) 11,5 ч. (-)-(ЗА, транс)-3-ок- си-И ,N ,Х-триметил- s (Хгдифенил-4- - | Р( трифторметил)бензоил аминоу- -1-пиперидинбутанамида три раза пе- рекристаллизовывали из ацетонитри- ла. Продукт отфильтровывали, сушили

и получали 6,7 ч. (59,0%) (-)),

. ЗА, транс -З-окси-N,Н,1Р-триметил-р(, 0(-дифенил-4- 3-( трифторметил)бен- зоил амино -У-пиперидинбутанамида, т, пл. 215,10С; -41,68° ( в этаноле) (соединение 56), Аналогичным образом были также получены:

(+) - ( 3В, транс) -З-окси-N ,Н, | -три метил-о/,Јх -дифенил-4-{ 3-(трифторме- тил)бензоил амино}-1-пкперидинбутан- амид, т. пл. 2р5,9°С,о( 65 +36, Ь°1 ( в этаноле) (соединение 57) и ( + )(x), 3В, транс -З-окси-N,К,у- -триметил-,Ы-дифенил-4- ( трифтор- метил) б енаоил ПаминоЯ-1-пиперидинбутанамид, т. пл. 215,0°C.ЈoQ a) +43,47° ( в этаноле) (соединение 58) .

Пример 8„К перемешиваемому и охлаждаемому (ниже 10°С) раствору

,9 ч,Ј1(У), 3В, т. с-нс -4-амино-3-окси- -N, N, )р-триметил-с(, &6-дифенил-1 -пиперидинбутанамида и 2,9 ч. N,N flH3Tttrt- этанамина в 300 ч. трихлорметана по

каплям добавляли раствор 5,21 ч. 3-(трифторметил)бензоилхлорида в 150 ч, трихлорметана. По завершении введения добавки реакционную смесь перемешивали при комнатной темпера1 туре 3 ч. Реакционную смесь затем

промывали раствором карбоната натрия, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на копл.

15

онке силикагеля с использованием смеси трихлорметан - метанол (95:5 о объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирали, а элюент выпаивали. Остаток превращали в хлористоводородную соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывали и сушили 48 ч при ри 100°{J в вакууме. Получали 4,56 ч (32,8%) монохлоргидрата (-)-Q(v) 3В, JQ транс -3-окси-Н,Н,)( -ггриметил-о,-ди- фенил-4- {Ј3-( трифторметил) бензошЛ аминоу-1-пиперидинбутанамида, т. 209,6ОС, EXJ§) -37,62° (с-1% i этаноле) (соединение 59).

Аналогичным образом было также получено:

(+)-Ј. (Y) , ЗА, трано -3-окси-Н,К, У-триметил-о(,0 -дифенил-4-Гр-( триторметил ) б енз ошЛ амино| - Г-пипери- 20 инбутанамид, т. пл. 146,00CjJj 5gg +21,44° ( в этаноле) (соединение 60).

Пример 9. К перемешиваемоу раствору 2,72 ч. транс-4-Ј(2-ами- 25 но-6-метоксибензоил) амино 1-3-окси- -N,N ,/f -триметил-о(,оЈ-дифенил-1 -пипе- ридинбутанамида в 20 ч. уксусной кисоты добавляли 0,5 ч. ангидрида укусной кислоты. Реакционную смесь ос- зо тавляли при перемешивании на ночь при комнатной температуре, затем вы-- паривали, а остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь трихлорметан - мета- 35 нол, насыщенный аммиаком (95:5 по объему), в качестве элюента„ Чистые фракции собирали, а элюент выпаривали. Остаток кристаллизовали из 2, -оксибиспропана. Продукт отфильтро- 40 вывали, сушили при 80°С и получали 2,45 ч. (83,5%) транс-4-{ 2-(ацетил- амино)-б-метоксибензодаЛаминоС-З-ок- си-Н,,| -триметил-(,о -дифенил-1-пи- перядинбутанамида, т. пл„ 146,5°С 45 (соединение 61).

Аналогичным образом были также получены:

цис-4-( 5-ацетиламино) -2-метокси- бензоил амино.-3-метокси-и,11 Jf-три- SQ метил-od, б дифенил- J -пиперидиноутан- амид, т. пл. 122,9&С (соединение 62)j транс-4-J 4-(ацетиламино)-2-меток- сибензоил амино -3-окси-Ы,Ы,/Р-триме- .тил-о,о дифенил-1 -пиперидинбутан- амид, т. пл. 193,88С (соединение 63); транс-4- Ј4-(ацетиламино)-5-хлор- -2-метоксибензоил аминог-3-окси-Н,Ш,

Г-триметил-о,Ы-дифенил- 1-пиперидин55

5

0

5 о 5 0 5

Q

5

бутанамид, т. пл. 147, (соедине- , ние 64).

Пример 10. К перемешиваемому раствору 6,52 ч. цис-4-Ј(5-амино- -4-хлор-2-метоксибензоил)амино -3- -метокси-N ,К, У-триметил-р -дифенил- -1-пинеридинбутанамида в 195 ч. ди- хлорметана добавляли 2,6 ч. хлористого бутаноила. После 15-минутного перемешивания добавляли 2,94 ч. N,N- -диэтиламина. Содержимое реактора оставляли на ночь при комнатной тем.- пературе. Реакционную смесь последовательно промывали раствором карбоната натрия и водой, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля с использованием смеси трихлорметан - метанол, насыщенный аммиаком (95:5 по объему), в качестве элюента. Чистые фракции собирали, а элюент выпаривали. Остаток перемешивали в 2,2 -оксибиспропана. Продукт отфильтровывали, сушили и получали 3,39 ч. (46,5%) цис-4- Ј 4-хлор-2-метокси-5- -Ј(1-оксобутил)амино б енз ошт амино - -3-MeTOKCH-N,N ( -триметил-о об Дифе- ншт-Ч-пиперидинбутанамида, т. пл. 130,7tfC (соединение 65).

Пример 11. Смесь 2,3 ч транс-4-Ј(4-амнно-2-метоксибензоил) амино}-3-окси-М,К,У-триметил-(,оЈ- -дифенил-1-пиперкдинбутанамидо, 2 ч. полиоксиметилена, одной части 4%-ного раствора тиофена в метаноле и 120 ч« метанола гидрировали при нормальном давлении и температуре с 2 ч 10%-ного катализатора палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывали, а фильтрат выпаривали. Остаток кристаллизовали из ацетоннтрила. Продукт отфильтровывали, сушили в вакууме при 50°С и получали 0,91 ч (39,7%) транс-4- -4-(дкметиламино) )-2-метоксибензол амино|-3-окси-М,М,У-триметил-о(,-ДИ- фенил-1-пиперидинбутанамида, т. пл. 210,9°С (соединение 66).

Пример 12. Смесь 4 ч. транс- -4- 1(4-фтор-2-нитроб енз оил)амино - -3-окси-К,Н,-триметил-о Д-дифенил- -1-пиперидинбутанамида, 1 ч. 4%-ного раствора тиофена в метаноле и 200 ч. метанола гидрировали при нормальном давлении и комнатной атмосфере с 2 ч. 5%-ного катализатора платины на угле. После поглощения расчетного количе111620049

ства водорода катализатора отфильтровывали и фильтрат выпаривали досуха.. Остаток растворяли в ацетонитриле. Органический слой снова выпаривали, а остаток кристаллизовали из смеси ацетонитрила и нескольких капель воды. Продукт отфильтровывали, сушили и получали 1,93 ч. (51,8%) транс-4- -Г( 2-амино-4 фторбензоил)амино -3- -окси-N, W Jf -триметил- t(,o6-дифенил-1 - -пиперидинбутанамида, моногидрата, т. пл. 127,0 С (соединение 67),

Аналогичным образом были также получены

транс-4- (З-амино-2-оксибензо- ил)амино -3-окси-М,М,У триметил о(,о -дифенил-1-пиперидинбутанамид, т.пл, 157,2°С (соединение 68);

12

фильтровывали, сушили и получали 16,2,4. (100%). цис-4-(5-амино-2-ме- TOKCn6eH3omr)aMHHo -3-MeTOKCH-N,N,)jl- -триметил-о/,оЈ-дифенил-1 пиперидин- бутанамида, т. пл. 189,0°0 (соединение 74).

Аналогичным образом были также получены:

транс-4-Ц4-амино 2-метоксибен- з ошт) амин о -З-oKCH-NjN,))1-триме тил- - 0(,0б-дифенил-1 - пип еридинбутанамид а, т. пл. 212 С. (соединение 75);

цис-4-ц4-амино-2-метоксибензо- .,. ил)амингГ -3-окси-Н,К.,К-триметил-о(, Oi- -дифенил-1-пиперидинбутанамид, т. пл 151,2°С (соединение 76).

Пример 14. Смесь 2,7 ч, транс-3-окси-Н,N ,у -триметил- Х,0(-ди10

транс-4-(2-амино-4-хлорбензоил) 20 Фенил-4-|Ј2-(Р11-СН О)бензоил1 амшш аминсЛ-З-окси-N ,N ,У-триметил-о(,оЈ-ди

фенил-1-пиперидинбутанамид, т. пл.

197,0°С (соединение 69);

транс-4- р2-амино-3-хлорбензол) aMHHo j-3-OKCH-N,N, У триметил-5,&(- -дифенил-1-пиперидинбутанамид, моногидрат, т„ пл. 130,9 С (соединение 70);

транс-70 (2-амино-5 метилбензо- ил)амино -3-окси-И,Ы,/0-триметил-|У ,(Ј- -дифенил-1-пиперидинбутанамид, т. пл. 216,8ЙС (соединение 71);

транс-4-Ј( 2,4-диаминобеняоил)ами- но -З-окси-N 5N ,Jf т-триметил -дифе- нил-1-пиперидинбутанамид, т, пл. 136,1°С (соединение, 72);

транс-4- 2-амино-З-метоксибен- зоил) амино -З-окси-W ,N ,У -триметил р(, 0(,-дифенил-1 -ркперидинбутанамид, полугидрат, т. пл. 169,5°С (соединение 73)

Пример 13, Смесь 17,3 ч. цис-4-(5-амино-4-хлор-2-метоксибен- зоил)-амин) метокси-Ш,И,У-триме- тил- .О Д-дифенил-1 -пиперидинбутанамида, 5 ч. оксида кальция и 250 ч, 2-метоксиэтанола гидрировали при нормальном давлении и температуре 50°С с двумя частями 10%-ного катализатора палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатора отфильтровывали, а фильтрат выпаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикаге- лем с использованием смеси трихлорме- тан - метанол, насыщенный аммиаком (95:5 по объему), в качестве элюен- та. Чистые фракции собирали, а элю- ент выпаривали. Остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Продукт, от25

30

-1-пиперицинбутанамида и 120 ч. метанола гидрировал при нормальном давлении при комнатной температуре с 2 ч. катализатора - 10%-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывали, а фильтрат выпаривали. Остаток очищали хромотогра- фией на колонке с силикагелем с использованием смеси трихлорметан - метанол (95:5 но объему) в качестве элгоента. Чистые фракции собирали, а элюент выпаривали Остаток растворяли в метилбензоле и растворитель снова выпаривали. Остаток суспендиро- 35 вали в смеси 2,2(-оксибиспропана и нескольких капель ацетонитрила. Продукт отфильтровывали, сушили в вакууме при 70°С и получали 1,3 ч. , (63,0%) транс-3 окси-4-Ј( 2-оксибензо- ил) aMHHOj -Н,К, }С-триметил-о( -дифенил- -пиперидинбутанамид, т. пл. 154,3°С (соединение 77).

Фармакологические испытания. Полезные фармакологические свойства соединений формулы (l) и их фармацевтически приемлемых кислотно- аддитивных солей показаны в тестах на рициновое масло и на отдергивание хвоста.

Реакция на рициновое масло у крыс. Самок крыс линии Вистар фиксировал на ночь. Каждое животное обрабатывали перорально некоторой дозой испытываемого соединения. Через час после введения животные получали 1 мл рицинового масла через рот. Каждое животное содержали в отдельной клетке и через час после введения рицинового

45

50

55

12

фильтровывали, сушили и получали 16,2,4. (100%). цис-4-(5-амино-2-ме- TOKCn6eH3omr)aMHHo -3-MeTOKCH-N,N,)jl- -триметил-о/,оЈ-дифенил-1 пиперидин- бутанамида, т. пл. 189,0°0 (соединение 74).

Аналогичным образом были также получены:

транс-4-Ц4-амино 2-метоксибен- з ошт) амин о -З-oKCH-NjN,))1-триме тил- - 0(,0б-дифенил-1 - пип еридинбутанамид а, т. пл. 212 С. (соединение 75);

цис-4-ц4-амино-2-метоксибензо- ,. ил)амингГ -3-окси-Н,К.,К-триметил-о(, Oi- -дифенил-1-пиперидинбутанамид, т. пл 151,2°С (соединение 76).

Пример 14. Смесь 2,7 ч, транс-3-окси-Н,N ,у -триметил- Х,0(-ди0

0 Фенил-4-|Ј2-(Р11-СН О)бензоил1 Фенил-4-|Ј2-(Р11-СН О)бензоил1

0

-1-пиперицинбутанамида и 120 ч. метанола гидрировал при нормальном давлении при комнатной температуре с 2 ч. катализатора - 10%-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывали, а фильтрат выпаривали. Остаток очищали хромотогра- фией на колонке с силикагелем с использованием смеси трихлорметан - метанол (95:5 но объему) в качестве элгоента. Чистые фракции собирали, а элюент выпаривали Остаток растворяли в метилбензоле и растворитель снова выпаривали. Остаток суспендиро- 5 вали в смеси 2,2(-оксибиспропана и нескольких капель ацетонитрила. Продукт отфильтровывали, сушили в вакууме при 70°С и получали 1,3 ч. (63,0%) транс-3 окси-4-Ј( 2-оксибензо- ил) aMHHOj -Н,К, }С-триметил-о( -дифенил- -пиперидинбутанамид, т. пл. 154,3°С (соединение 77).

Фармакологические испытания. Полезные фармакологические свойства соединений формулы (l) и их фармацевтически приемлемых кислотно- , аддитивных солей показаны в тестах на рициновое масло и на отдергивание хвоста.

Реакция на рициновое масло у крыс. Самок крыс линии Вистар фиксировали на ночь. Каждое животное обрабатывали перорально некоторой дозой испытываемого соединения. Через час после введения животные получали 1 мл рицинового масла через рот. Каждое животное содержали в отдельной клетке и через час после введения рицинового

5

0

5

131620049

масла наблюдали за наличием пли отсутствием диареи. Значения ЕД

50

лученные в опытах с рициновым маслом на крысах и опытах по удалению хвоста, были рассчитаны по результатам испытания по крайней мере на пяти животных, а для ряда наиболее интересных соединений было использовано даже десять животных, бпреде- лялись как значение дозы в милиграмм на килограмм массы тела, при котором диарея определяется у 50% испытывав- мых животных, ,

Тест на отдергивание хвоста.

Самцов крыс линии Вистар фиксировали на ночь. Каждому животному вводили перорально некоторую дозу испытываемого соединения. Обработанных таким образом крыс помешали в отдельные изолированные клетки. В различные периоды времени после введения нижнюю часть хвоста длиной 5 см помещали в чашку, наполненную водой при постоянной температуре 55ЙС. Типичная реакция отдергивания хвоста оценивалась в течение 10 с после погружения. Значения ЕД 0 определяли как дозу испытываемого соединения, способу подавить у 50% испытываемы: животных типичную реакцию отдергивания : хвоста в течение периода времени

исчисляемого 10 с. Эти значения Г.Д .-„

ЬО

для предлагаемых соединении приведены в табл. 3.

Р

В табл. 5 приведено сравнение фармакологической активности некоторых производных общей формулы (l) и аналогичных по структуре соединений, а в табл. 4 - данные по токсичности предлагаемых соединений в сравнении с Лоперамидом, известным противодиарейным агентом,

Из сравнительных данных видно, что несмотря на значительную схожесть химического строения, предлагаемые соединения превосходят по своей активности и безопасности известные соединения.

Формула изобретения

Способ получения производных 4- -(ароиламино)-пиперидинбутанамида,

общей формулы О «,

C-N-R7 .OR, О

I/Ч

РЪ-С-А1к-К V-N-C-Ar

-/

РЬ

R,

В ,

. 14 в од пред. Г, -С,

-алкпч или

V ц - С ф- ал к ил к ар 0 онил;

- водород пли 0 -С4 алкил;

- тиепил, галондфуранил,

пиридинил, аминопиридинил, тиазолил, имидазолил или группу формулы

R,

10

5

0

5

0

5

где FU, R4 и R-. каждый независимо

выбран из группы, состоящей из водорода, .-апки тз, Г ,-С,-апкилокси, галоида, гиарокси, циане. нпт по, .). Mono- и UH (С ,fj.-a;iKim)aMUHO , С/--Г А,- . iKapCion,, С 4 -Г --;:-iK-тлкаpcownr-, амшюсульфопиля s С, -С1..- -с ;ЧчИЛТ1.о , б о -: глоксп, фене, jc r:i, г рт;ф-г opi ;етил а 5 пропсннлоксн ч (-П0 лл- кнткпрбоннлокси; Alk - группа -СГ- С1 7- или

-r:ir. ;;)-:

R , и R-, - С -С -Г Лч т, 1 и Ь, вмегл е oopaavior птглролн- дпннльнып п. а ч-мора-оли- нигьны) ррлпкал; при условии, что, когда К и R7 оПа метил5 -л -г пе является фснилои пли i -a umo 5- мсточгттфеч:- . 1GM,

или их стереизомеров, гл их флпма-- цевтически кислотно-адци тинных солей, о т л и ч а го ш п и - с я темj что соединение общей фоо- II

О

45

c--N6-R7

/oRi

РЪ-С-А1к-г 1 РЪ

ъгн

Ко

подвергают взаимодействию с карболовой кислотой обшей формулы III

О СИ-С-АГ

или ее соответствующим функциональным производным в инертном растворителе и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, либо в случае необходимости ацшшруют соединение общей формулы I, в котором один из заместитевосстанавливают соединение формулы I, в которой один из заместителей R, R или R5 представляет собой нитро- группу, водородом в присутствии катализатора, такого как палладий на активированном угле, с получением соединения формулы I, где один из указанных заместителей представляет

лей ЕЗ, . или R представляет собойJQ собой аминогруппу, гидродегалоидиру- амяногруппу, соответствующим ангид- ют соединение формулы I, где ..один из ридом или ацилгалогенидом, с получе- заместителей 1Ц, или Es прёдстав- нием соединения формулы I, где один ляет собой галоид, в атмосфере воиз указанных заместителей представляет собой СЦ-С -алкилкарбониламино, осуществляют восстановительное N-ал- килирование соединения формулы I, где один из заместителей R« , R или Rgпредставляет аминогруппу, соответствующим карбонильным реагентом в атмосфере водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на активированном угле, с получением соединения формулы I, где один из указанных заместителей пред

ставляет собой ди-( алкил)амино

C-N-R4 yOH О

-А к/-С

Х Ґвосстанавливают соединение формулы I, в которой один из заместителей R, R или R5 представляет собой нитро- группу, водородом в присутствии катализатора, такого как палладий на активированном угле, с получением соединения формулы I, где один из указанных заместителей представляет

дорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, с получением соединения формулы I, где один из указанных заместителей представляет собой водород, дебензирируют соединение формулы I, в которой один из заместителей R, или Rs представляет собой бензилоксигруппу, во- дородом в присутствии катализатора, ; такого как палладий на угле, с получением соединения формулы I, где один из указанных радикалов представляет собой гидроксильную группу.

i.

Таблица

транс

17

C-N-R, ОН О , -А1 к X)Y c Аг

1620049

18

Продолжение табл.1

Соединение

О СН, В I 3 C-N-CH3ОН О

- с-сн2- CH-N(-KH-C

СН3

9 9нз

с-тч-сн3

С-СН2-СН2Таблица 3

Таблица .4

1 ™ ™ 1 ™

ЛДВЛ (внутрь),

мг/кг

226

98,4

21

Соединение

Известное

C NOCH5 О

F-O-C-(CH2)3-NQ- NH-C

II

С-0-С2Н5 ОСН3 О С1 C-(CHj)3 jQ-NH-C- -NH2

осн,

13

F э C-N-CH

9 fHa

ОСН, О

( 3 V /

сНг-сНг-сНг-г О- н-с-О-кн

эснэ й

ОСН3С1

I

-CH-CH2CHr O-WH-C

т

н.

Предлагаемое

о сн,

f-N-cH3 он о У-с-сн2-сн-к()-мн-ссня

сн,

I 3

с-к-ч:н,

,- - -а/ОН О С1

-с-сн2-сн-м()-кн-ссн,

сн.

10

-lSf-CH3ОН О Cl k

-CH2-CH-N(}-NH-C-Q

СН, .транс

1620049

22 Таблица 5

ЕД50, мг/кг массы тела (опыт с рициновым маслом)

С1

-1%

10

tjUf

Ю

,

13

цие

10

10

н.

осн

3 цис

.CF,

0,15

транс

0,31

транс

0,04