Способ получения производных катехина Советский патент 1988 года по МПК C07C39/08 A61K31/121 A61P1/04 C07C49/825 

Изобретение относится к способу получения производных катехина общей формулыI

ОН

.он

X-Y-Z

X - алкилен нормального строения, содержащий 1-11 атонов углерода, или виниленовая группа;

Y - является карбонил или радикал C(OR,)R2, где R, и R одинаковые или различные и означают водород или низший алкил;

Z - водород, алкил нормального или изостроения, содержащим 1-12 атомов углерода, причем сумма атомов углерода в радикалах X и Y равна по меньшей мере 3, рые являются новыми соединениями

20 ют при пониженном давлении с получением твердого продукта, промьшанием которого смесью эфира с И-гексаном (1:3) получают 0,4 г 1-(3,4-бензил- оксифенил-4-метил-окт-1-ен-3-ола.

и могут использоваться для получения ,j, 77-78 С

Согласно ссылочным примерам 1а и 16 получены соединения ссылочных примеров 2а и 26, а по методике ссылочного примера 1а получены соединения ссылочных примеров 3-7.

Ссылочный пример 2а. (исходное соединение, используемое в примере 3).

медицинских препаратов или для получения промежуточных соединений к таким препаратам.

Цель изобретения - способ получения новых производных катехина, обладающих повьш1енной антигистаминной активностью.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

30

,1-(3,4-Дибензилоксифенил)нон-1-ен- 3-он, т.пл. 78-80 С.

Поскольку исходные соединения, ис пользуемые в следующих примерах, являются новыми соединениями, способы получения таких соединений поясняются следующими ссылочными примерами.

Ссьшочный пример 1а. При перемети вании смеси 400 мг гидрида натрия в масле (60%) и 50 мп 1,2-диметоксиме- тана к ней добавляют по каплям при 20-25 С раствор 2,36 диметил-(3-ме- тил-2-оксогептил) фосфоната в 5 мп диметоксиэтана. После перемешивания полученйой смеси 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь охлаждают до 5-7°С и к ней добавляют по каплям раствор 2,3 г 3,4-дибензнл- оксибензальдегида в 5 мп диметокси- этана.

После перемешивания реакционной смеси 2 ч при комнатной температуре к ней добавляют 300 мл воды, экстра- гируют смесью толуол-н-гексан (1:1, 50 мл). Экстракт промьшают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, с получением липкого остатка, который наносят на силика- гель (70 мл) для колоночного хрома- тографирования и элюируют смесью Н-гексана и зфира (4:1) с получением 1,2 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)-4- метилокси-1-он-З-она, т.пл. 62-64°С. Ссылочный пример 16. К смеси, поO лученной добавлением О,1 г литийалю- минийгидрида к 20 мл эфира, прибавляют при охлаждении льдом 0,55 г 1-(3, 4-бензилоксифенил)окт-1-ен-З-она и полученную смесь перемешивают в те5 чение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь постепенно выливают в 10 мл водного раствора соляной кислоты, эфирный слой отделяют, промьшают водой и концентриру0 ют при пониженном давлении с получением твердого продукта, промьшанием которого смесью эфира с И-гексаном (1:3) получают 0,4 г 1-(3,4-бензил- оксифенил-4-метил-окт-1-ен-3-ола.

,j, 77-78 С

Ссылочный пример 2а. (исходное соединение, используемое в примере 3)

,1-(3,4-Дибензилоксифенил)нон-1-ен 3-он, т.пл. 78-80 С.

Вычисленр, %: С 81,27; Н 7,53. Cj,H,.

Найдено, %: С 81,21; Н 7,65. Ссылочный пример 2б„(исходное соединение, используемое в примере 2).

На основе соединения, синтезированного на стадии а получен 1-(3,4- дибензилоксифенил)нон-1-ен-3-ол. Т.пл. 90-92 С.

Ссылочный пример 3 (исходное соединение, используемое в примере 4).

1-(3,4-Дибензилоксифенил)пентаден 1 ен-3-он, т.пл. 81-82 С.

Вычислено, %: С 81,99; Н 8,65.

С,5 ,

Найдено, %: С 81,78; Н 8,81.

Ссьшочный пример 4 (исходное соединение, используемое в примере 5).

1-(3,4-Дибензилоксифеншт)-4-этил- окт-1-ен-З-он, маслянистый продукт.

Спектр ЯМР (в CdClj, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,86 (6Н); 1,1- 1,9 (8Н); 2,65 (1Н); 5,15 (4Н); 6,4- 7,6 (15Н).

Ссылочный пример 5 (исходное соеднение, используемое в примере 6),

1-(3,4-Дибензилоксифет1л)гекс-1- ен-гЗ-он, т.пл. 82-84 с. , Зьг ислено, %: С 8,80; Н 6,78.

С Оэ

Найдено, %: С 8,80; Н 6,81.

Ссылочный пример 6 (исходное соединение, используемое в примере 7).

1-(3,4-Дибензилоксифенш1)окт-1-ен 3-он, т.пл. 71-73 С.

Вычислено, %: С 81,13; Н 7,29.

Найдено, %: С 80,91; Н 7,47.

Ссылочньп пример 7 (исходное соединение, используемое в примере 8),

1-(3,4-Дибензилоксифенил)-дец-1- ен-З-он, т.пл. 73-75 С.

Вычислено, %: С 81,41; Н 7,74.

,,0,

Найдено, %:.С 81,26; Н 7,97.

Кроме того, 1гиже приведены свойства и способы получения диметиловых эфиров 2-оксоалкилфосфоновых кислот, использованных в ссылочных примерах.

Метод А. В 65 МП безводного тет- рагидрофурана растворяют 12,75 г ди- метилового эфира метилфссфорной кислоты и полученный раствор охлаждают ниже -70 С. Затем при перемешивании

в токе азота добавляит

i-n г а с

5

вора бутиллития (Bull) в гексане (10 об/мае) по каплям в течение 30 мин и полученную смесь перемешивают при -70 С 15 мин, после чего добаапяют раствор 5,8 г этилового эфира масляной кислоты в 15 МП безводного тетра- ги;;рофурана, смесь перемешивают при температуре ниже 1,5 ч и еще 2 ч при комнатной температ фе.

Полученную реакционную смесь охлаждают льдом, сме11П- вают с 10 мп ледяной уксусной кислоты, растворит ;: отгоняют из смеси при пониженном да1з- лении. К остатку добавляют 50 мл воды, после чего экстрагируют трижды эти.яо- вым эфиром, каждый раз по 50 мл. Экстракты объединяют, дважды проминают 20 мл насыщенного раствора хлористого натрия. После выcyш вaния экстракта над безводным сульфатом M..I

ния, растворитель отгоняют при пони- I

женном давлении, а остаток перегоняют в вакууме с получением 9,7 г диметилового эфира 2-оксог1ентилфос- фоновой кислоты, т.кип. 95-97 С/ /0,9 мм Hg.

Следуя методике метода Л, получены Q фосфонаты следуюпик со следующими т.кип.:

0

5

Изобретение касается производных диоксибензола, в частности производных катехина (ПК) общей формулы Z-Y-X-C CH-C(ОН)С(ОН)-СН-СН, где Х-(С4-С«,)-и-алкипен или виннпен. УЧ:о или C(OR,)R, при R, и R - И, равные или различные низшие алкш1ы; , Z - И или (С,-С,2)Н- или изоалкил, причем сумма атомов углерода в группах X и Y 3, обладаип1;их антигиста- иинной активностью, что может быть использовано в медицине и для получения необходимых полупродуктов для синтеза лекарственных средств. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ПК ведут восстановлением соединения формулы; Z-Y, -X, (OR,)C(OR,), где RJ - бензил; X, - (С,-С„)и-алки- лен, или винилен, или C(0)-(CHj)j -; Y (0), СН-ОН или СН-0-низший алкил; Z имеет указанные значения, причем сумма атомов углерода в X, и Z 3, на канализаторе Pd/C (лучше в присутствии HClO). Испытания пока- зьшают, что ПК специфически подавляют образование 5-липогеназы, цикло- оксигеназы, гистамина и МДВ-А и могут вводиться парентерально или nepopant- но в дозе 1-500 мг в день. 3 табл. I О) С

(CHjO)iP(0)CHjC(0)(CH)4CH, (CH,0)j Р (O)CHjC(O) (СИг )« СИ, ()jP(0)CHiC(0)CH(CH,CH,) (СН), СИ (СН,0)Р(0)СИ2С(0)С(СН,) (Clli), СН, (CHjO)jP(0)(0)(CH,),CH,

Метод Б. К раствору 2,5 г диметилового эфира метилфосфоновой кислоты в 15 МП безводного тетрагидрофурана, охлажденного ниже -70°С, добавляют по каплям 18,5 мл раствора бутиллития в гексане (10 об/мае) охлажденного до температуры ниже -70°С, смесь перемешивают в токе азота 30 мин и еще 15 мин при той же температуре.,Затем по каплям добавляют раствор этилового эфира тридекановой кислоты (2,4 г) в 5 МП безводного тетрагидрофурана в течение 10 мин и полученную смесь перемешивают 1 ч при температуре ниже -70°С и еще 2 ч при комнатной температуре.

Полученную реакционную смесь охлаждают льдом, смешивают с 2 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют при пониженном давлении, после чего

113-115°С/0,8 мм Hg 129-132°С/0,9 мм Hg 126-128 С/0,85 MMHg 104-108 с/а,25 TOiHg 120-123°С/0,4 мм Hg

трижды экстрагируют этиловым эфиром каждый раз по 10 мп. Экстракты объединяют, промывают насьш;енным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением маслообразного продукта, который наносят на силикагель (40 ггг) для колоночной хроматографии и элюи- руют этиловым эфиром с получением 2,5 г диметилового эфира 2-оксотридс- каноилфосфоновой кислоты, т.пЛ, 37- 38° С.

Ссылочный пример 8 (исходное вещо- ство, .используемое в примере 13).

После постепенного добавления 0,5 г 3,4-дибензилоксифешшацета.|: гида к 10 мг эфирного раствора н -ок тилмагнийбромида, приготовленного из 0,12 г магния и 0,97 г н-октилброми

да, смесь перемешивают 30 мин при комнатной температурь, К полученной реакционной смеси добавляют 10 мл 5%-ного водного раствора соляной кислоты и после перемешивания отделяют эфирный слой. Эфирный раствор промьтают водой, высупшваютонад безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением 0,5 г 1-3,4-дибензилоксифе- нил декан-2-ола, т.пл, ЗЗ-ЗУ с (н- гексан).

Вычислено, %: С 80,54; Н 8,78.

С го

Найдено, %: С 80,68; Н 8,58.

Следуя методике ссылочного примера 8, получены соединения ссылочных примеров 9-11, названия их температуры плавления и/или спектры ядерного магнитного резонанса (в CDClj, внутренний стандарт ТМС, ррт) даны ниже.

Ссьточный пример 9 (исходное вещество, используемое в примере 16).

1-(3,4-Дибензилоксифеш1л)нонан-2- ол.

ЯМР: 0,7-1,6 (15Н); 2,57 (2Н); 3,63 (1Н); 5,08 (4Н); 6,5-7 (1Н).

Ссылочный пример 10.(исходное ве-° щество, используемое в примере 17).

1-(3,4-Дибензилоксифенил)ундекан- 2-ол, т.пд. 55-37 С.

ЯМР: 0,7-1,6 (19Н); 2,57 (2Н); 3,59 (1Н); 5,07 (4Н); 6,5-7,5 (13Н).

Вычислено, %: С 80,83; Н 8,75.

С J, Н

получают 0,8 г 1-(3,4-дибензилокси- фенш1)ундекан-2-она, т.пл. 68°С. Вычислено, %: С 81,18; Н 8,35.

10

15

20

Найдено, %: С 80,83; Н 8,89.

Ссылочный пример 11 (исходное вещество, используемое в примере 18).

2-(3,4-Дибензилоксифенил) -1 -цикло- гексилэтан-1-ол, т.пл. 73-75 С.

Вычислено, %: С 80,73; Н 7,74.

CjgHj O,

,

Найдено, %: С 81,13; Н 8,28.

Ссылочный пример 13 (исходное вещество, используемое в примере 15).

К раствору, приготовленному добавлением 200 мг гидрида натрия в масле (60%) к смеси 25 мл 1,2-димвтoкcимe- тaнa и 10 мл диметилсульфоксида, добавляют по каплям смесь 1,2 г димети- лового эфира 2-оксооктилсульфоновой кислоты и 3 мл диметоксиметана и после добавления к ней небольших кусочков льда, смесь перемепшвают еще 5 5 мин. Затем к реакционной смеси добавляют 200 мл воды и экстрагируют толуолом. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (10:1) и получают 0,5 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)- дец-2-ен-4-она. Спектр ядерного магнитного резонанса (в CDClj, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,7-1,8 (1Н); 2,42 (2Н); 3,24 (2Н); 5,09 (4Н); 6- 7,7 (15Н).

Ссылочный пример 14 (исходное вещество, используемое в примере 19).

Используя методику ссылочного примера 13, получают 1-(3,4-дибензил- оксифенил)дец-3-ен-5-он из 1-(3,4- дибензилоксифенил)пропиоальдегида и 35 диметилового эфира 2-оксогексилфосфоО

новой кислоты, т.пл. 38-3.9 С.

Вычислено, %: С 81,41; Н 7,74.

25

30

Сзд Н,, О,

Найдено, %: С 81,48; Н 7,66.

Ссылочный пример 15 (исходное вещество, используемое в примере 20).

15а. Смесь 2 г гидрида натрия в масле (60%) и 90 мл диметилсульфоксида пе|)емешивают 1 ч при 55-60°С,- после чего охлаждают до комнатной температуры. Затем к смеси добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 11 г (4-карбоксибутил)трифе- нилфосфоний бромида в 25 мл диметилНайдено, %: С 80,65; Н 7,8.

Ссьточный пример 12 (исходное ве- 45 щество, используемое в примере 14).

К смеси 15 мл хлористого метилену и 1,2 мл пиридина постепенно добавляют 2 г хромового ангидрида при температуре (0)-(-5)°С к ней добавляют ра- 50 сульфоксида, перемешивают при комнат- створ 0,9 г 3,4-дибензилоксифенилунде- ной температуре 30 мин, после чего к кан-2-ола в 3 мл хлористого метилена. полученной реакционной смеси добав- После перемешивания смеси 20 мин при ляют по каплям раствор 8 г 3,4-дибен- 0-1 верхний слой раствора хлорис- зилоксибензальдегида в 30 мл диметил- того метилена концентрируют при пони- 55 сульфоксида. Смесь продолжают перемеженном давлении. Остаток подвергают шивать в течение 1 ч при комнатной колоночной хроматографии на силикагеле с толуолом в качестве элюента и

температуре, после чего добавляют 5 г сухого льда, затем 250 мл воды и 30 мл

14247296

получают 0,8 г 1-(3,4-дибензилокси- фенш1)ундекан-2-она, т.пл. 68°С. Вычислено, %: С 81,18; Н 8,35.

5

0

,

Найдено, %: С 81,13; Н 8,28.

Ссылочный пример 13 (исходное вещество, используемое в примере 15).

К раствору, приготовленному добавлением 200 мг гидрида натрия в масле (60%) к смеси 25 мл 1,2-димвтoкcимe- тaнa и 10 мл диметилсульфоксида, добавляют по каплям смесь 1,2 г димети- лового эфира 2-оксооктилсульфоновой кислоты и 3 мл диметоксиметана и после добавления к ней небольших кусочков льда, смесь перемепшвают еще 5 5 мин. Затем к реакционной смеси добавляют 200 мл воды и экстрагируют толуолом. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (10:1) и получают 0,5 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)- дец-2-ен-4-она. Спектр ядерного магнитного резонанса (в CDClj, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,7-1,8 (1Н); 2,42 (2Н); 3,24 (2Н); 5,09 (4Н); 6- 7,7 (15Н).

Ссылочный пример 14 (исходное вещество, используемое в примере 19).

Используя методику ссылочного примера 13, получают 1-(3,4-дибензил- оксифенил)дец-3-ен-5-он из 1-(3,4- дибензилоксифенил)пропиоальдегида и 5 диметилового эфира 2-оксогексилфосфоО

новой кислоты, т.пл. 38-3.9 С.

Вычислено, %: С 81,41; Н 7,74.

5

0

Сзд Н,, О,

Найдено, %: С 81,48; Н 7,66.

Ссылочный пример 15 (исходное вещество, используемое в примере 20).

15а. Смесь 2 г гидрида натрия в масле (60%) и 90 мл диметилсульфоксида пе|)емешивают 1 ч при 55-60°С,- после чего охлаждают до комнатной температуры. Затем к смеси добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 11 г (4-карбоксибутил)трифе- нилфосфоний бромида в 25 мл диметилсульфоксида, перемешивают при комнат- ной температуре 30 мин, после чего к полученной реакционной смеси добав- ляют по каплям раствор 8 г 3,4-дибен- зилоксибензальдегида в 30 мл диметил- сульфоксида. Смесь продолжают перемешивать в течение 1 ч при комнатной

сульфоксида, перемешивают при комнат- ной температуре 30 мин, после чего к полученной реакционной смеси добав- ляют по каплям раствор 8 г 3,4-дибен- зилоксибензальдегида в 30 мл диметил- сульфоксида. Смесь продолжают перемешивать в течение 1 ч при комнатной

температуре, после чего добавляют 5 г сухого льда, затем 250 мл воды и 30 мл

10%-ного водного раствора соляной кислоты и экстрагируют 300 мл эфира. Полученный экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением липкого продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (150 мл) с применением в качестве элюента смесиН-гексана с эфиром (1:1) и получают 8,5 г 6-(3,4-дибензилоксифекил)- гекс-5-еновой кислоты. Продукт растворяют в 30 мл этанола и каталитически гидрируют с применением в качестве катализатора 1 г 10% палладия на угле до прекращения поглощения водорода. Затем катализатор удаляют фильтрованием, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 3,8 г 6-(3,4-дибензш1оксифенил)гек- сановой кислоты, т.пл. 109 С.

реакции к реакционной смеси добавляют .,,.дибензилоксифенил)гексила, 0,12 г

200 мл воды и экстрагируют триждыацетилацетона, 0,15 г карбоната каэфиром каждый раз по 100 мл. Экстрак-лия, 0,02 г йодистого натрия и 5 мл

ты объединяют, промьшают водой, вы-этанола кипятят 20 ч. Затем в реакцисушивают над безводным сульфатомонной смеси добавляют 15 мл воды и

магиия и концентрируют при понижен- ном давлении с получением липкого продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (150 мл) с применением в элюента смеси толуола с этилацетатом (19:1) и получают 3,4 г 6-(3,4-дибен- зилоксифенил)гексановой кислоты в виде ее бензилового эфира.

Полученный эфир растворяют в 20 мл эфира и полученный раствор добавляют по каплям к смеси 0,5 г литийалюми- нийгидрида и 50 мл эфира при охлаждении льдом. Затем реакционную . смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и при охпаяц ении льдом добавляют 30 мл 10%-ного водного раствора соляной кислоты. Полученный органический слой отделяют, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при

пониженном давлении с получением лип- 55 5 мл К,Н-диметилформамида и 500 мл кого продукта, который подвергают йодистого метила при перемешивании колоночной хроматографии на силикагеле (100 мл) с применением в качести охлаждении льдом. После перемешивания смеси в течение 1 сут при ком

5

0

5

ве элюента смеси толуола с этил,п1и татом (4:1) и папучают 1,95 г 6-(3,4- дибензилоксифенил) ге.ксанола.

Продукт растворяют в 10 мл хлористого метилена и полученный раствор добавляют по каплям при комнатной температуре к раствору трифенилфос- финдибромида (приготовленного из 1,57 г трифенилфосфина и 0,88 г брома) в хлористом метилене, в котором также содержится 0,45 г пиридина. Затем смесь перемешивают в течение 1 сут при комнатной температуре, полученную реакционную смесь промъшают разбавленной соляной кислотой, водой высушивают над безводным сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении, остаток подвергают 1;очс ночной хроматографии на силикагс ле (jO мгО с применением в качестве элюента смеси н-гексана с толуолом (2:1) и получают 1,08 г 6-(3,4-дибенз1шокси- фенил)гекснлбромида.

Спектр ЯМР (в CDCl,, внутренний стандарт ТМС ррт): 1,0-2,0 (8Н); 2,50 (2Н); 3,38 (2Н); 5,13(2Н); 5,16 (2Н); 6,6-6,92 (311); 7,1-7,5 (ЮН). 15в. Смесь 0,5 г бромистого 6-(3,4

экстрагируют 20 мл эфира. Экстракт промывают водой, высушивают над без- водньм сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлешти с получением липкого продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (45 мл) с применением в качестве элюента смеси толуола с этил- ацетатом (30:1) и получают 33 мг 9- (3,4-дибензилоксифенил)-нонан-2-она в виде масла.

Спектр ЯМР (в CdCl,, внутренний стандарт ТМС, ррт): 1-2 (ЮН); 2,1 (ЗН); 2,2-2,7(4Н); 3,08 (2Н); 3,1 (2Н);; 6,5-7 (ЗН); 7,2-7,6 (ЮН).

Ссылочный пример 16. К смеси 130мг гидрида натрия в масле (60%) и 15 мл Н,Н-диметш1формамида добавляют по каплям последовательно раствор 1,27 г 1-(3,4-дибензилоксифе{ош)-4-метилокт- 1-ен-З-она (см. ссылочный пример 1) в

5 мл К,Н-диметилформамида и 500 мл йодистого метила при перемешивании

и охлаждении льдом. После перемешивания смеси в течение 1 сут при ком )

нпт11(1Й температуро к ней лобанляют 150 мл полы Т1 полученный экстракт пролукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт npoMi.maioT водой, высушивают над безводным сульфатом магния, концентрируют при пон1с«енном давлении, с получением липкого продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (0 г) с применением в качестве элюента смеси н-гек- сана с эфиром (4:1) и получают 970 г 1-(3,А-дибензилоксифенил)-3-метокси- Д-метилокт-1-ена, т.пл. 36-38 С.

Ссылочный пример 17 (исходное вещество, используемое в примере 23).

17а. В 20 МП ксилола растворяют при нагревании 35 г декандиола и после добавления к раствору 1,65 г металлического натрия при 130 С смесь нагревают в течение часа при 125- 130 С. К полученной реакционной смеси добавляют по каплям при 120-130°С Затем реакционную смесь охлаждают до и после добавления 50 мл толуола смесь в горячем состоянии фильтруют. Фильтрат охлаждают льдом до вьтадения кристаллического вещества, которое отделяют фильтрованием с получением 24 исходного декандиола

При этом фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением маслообразного продукта, который хроматографируют на колонке с силика гелем с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатон (8:2) и получают 13 г маслообразного

10-бензилоксидекан-1-ола. I

Спектр ЯМР (в CDC1,, ТМС, ррт): 1,1-2 (16 Н, (СНг)ц, 3,43 (2Н, триплет, -CHjO-); 3,59 (2Н, триплет, -CHjOH); 4,47 (2Н, синглет, -OCHjPh) 7,28 (5Н, Н бензольного кольца).

над безводным сульфатом магния, раст

воритель отгоняют и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элго- ента толуола. Получено 6,7 г маслообразного 10-бензилокси-1-хлордекана, т.кип. 135-140°С/0,6-0,9 мм Hg.

Спектр ЯМР (в спец, ТМС, ррт): 1,1-2 16М, (СИ,,),; 3,43 (2Н, триплет, -СИоО-); 3,49 (2Н, триплет.

142472910

-CUjCl ); 4,47 (2Н, синглет -ОСИ,-); 7,28 (5Н, Н бензольного кольца).

17в. К смеси 1 мл безводного эфи- ра и 0,6 г металлического магния до- баиляют 0,1 мл йодистого метила и

0

0

5

0

5

0

кристаллик кристаллического иода, после чего для инициирования реакции смесь нагревают и затем добавляют по каплям раствор 6,7 г 10-бензилокси 1-хлордекана в 10 мл безводного эфира. После завершения реакции реакционную смесь кипятят 2 ч, охлаждают и затем добавляют по каплям при 0-5 С 5 к раствору 6 г 3,4-дибензилоксибенз- альдегида в 30 мл тетрагидрофурана. Перемешивают 30 мин при комнатной температуре и после добавления 300 мл 1%-ного водного раствора соляной кислоты экстрагируют 100 мп толуола. Экстракт промьшают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 30 мп этанола и оставляют на 1 сут при 0-5 С. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. После высушивания кристаллов получают 5 г 11-бeнзилoкcи- 1 -( 3 , 4-бензш1оксифенил)ундекан-1-ола, т.пл. 50-52°С.

Вычислено, %: С 80,53; Н 8,18.

Найдено, %: С 80,55; Н 7,94.

Ссылочный пример 18 (исходное вещество, используемое в примере 2А).

18а. К раствору 2,16 г бензилового спирта в 30 мл диметилформамида добавляют 1,2 г гидрида натрия в масле (60%). После перемешивания смеси 30 мин при 20-25 С одной порцией добавляют 10 г 1,12-дибромододекана, после чего перемешивают 2 ч при 25- 30°С. После окончания реакции к реакционной смеси прибавляют 300 мп воды и экстрагируют .м -гексаном. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, затем растворитель отгоняют. Маслообразный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси н-гексана с эфиром t9:1) и получают 3,8 г 12- бензилокси-1-бромдодекана в виде маслообразного продукта.

Спектр ЯМР (в CDClj, ТМС, ррт): 1,2-2 Г(20Н, -(CHj),o -1; 3,38 (2Н, триплет, - CHjBr); 3,44 (2Н, триплет, -CHjO-); 4,47 (2И, синглет, ); 7,28 (5Н, Н бензольного кольца).

5

0

ч1А24729

18б. По методике ссылочного примера 17в, используя соединение, полученное на предшествующей стадии 18а получают 13-бензилокси-1-(3,4-дибензш1- оксифеннл)тридекан-1-ол, т,пл, 51- 53 С.

Вычислено, %: С 80,77; В 8,47.

50 4

Найд ено, %: С 81.01; Н 8,74. ю Ссылочный пример 19А (исходное вещество, используемое в примере 25А) . 19а, По методике ссылочного примера 16а, используя 1,8-дибромоктан по1 2

мешивании и охлаждении льдом раствор 3,06 г диметилового эфира 2-оксооктш1 фосфоновой кислоты в 10 МП диметокси- этана. После добавления в реакционную смесь 5 мл диметилсульфоксида и перемешивании 1 ч при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 2,22 г 3,4-диацетоксибензальдегида в 10 мл диметоксиэтана и полученную смесь перемешивают .3 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 400 мп воды, дважды экстрагируют эфиром, каждьй раз по 50 мл, экстракт промы20

лучен 8-бензилокси-1-бромоктан, в ви- 15 вают водой, высушивают над безводным де маслообразного продукта.

Спектр ЯМР (в CDCL, ТМС, ррт); 1,1-2,1 (12Н, -(СН.,) 3,38 (2Н, триплет, ); 3,44 tZH, триплет, -CHjO -); 4,47 (2Н, синглет,); 7,28 (5Н, Н бензольного кольца).

Вычислено, %: С 80,26; Н 7,86. Ссыпочный пример 22 (исходное весульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на сн- ликагеле (120 г) с применением в качестве злюента смеси толуола с этил - ацетатом и получают 2,67 г 1-(3,4- диацетоксифенил)нон-1-ен-З-она.т. пл. 71-72°С.

По методике ссылочного примера 21

Найдено, %: С 80,08; Н 7,90.

Ссылочный пример 19Б (исходное вещество, используемое в примере 25Б).

19а. По методике ссылочного примера 17а и 176, используя нонандиол, получают 9-бензилокси-1-хлорнонан, т.пл. 128-130 р/0,6-0,7 мм Hg.

Вычислено, %: С 80,40; Н 8,02.

С-)7Н4404

Найдено, %: С 80,30; Н 8,02.

Ссьшочный пример 20.(исходное вещество, используемое в примере 26).

.По методике ссылочного примера 17в, используя 4-6ензилокси-3-метокси6енз- альдегид и 10-бензилокси-1-хлордекан, получают 11-бензилокси-1-(4-6ензил- окси-3-метоксифенил)ундекан-1-ол, т.пл. 43-45 С.

Вычислено, %: С 78,33; Н 8,63.

щество, используемое в примере 28).

1-(3,4-Диацетоксифенил)-4-мет1Ш- 2Q окт-1-ен-З-он, маслообразный продукт.

Спектр ЯМР (в CDC1,, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,89 (ЗН); 1,05- 1,9 (9Н);. 2,8 (6Н); 2,75 (1Н); 6,6- 7,7 (5Н).

Ссылочный пример 23 (исходное вещество, используемое в примере 29).

1-(3,4-Диацетоксифенил)-4-мет1ш- нон-1-ен-З-он, маслообразный продукт.

Спектр ЯМР (в CDClj, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,88 (ЗН); 1,05- 1,9 (11Н); 2,3 (6Н);. 2,77 (1Н); 6,66- 7,7 (5Н).

Ссыпочный пример 24 (исходное вещество, используемое в примере 30).

1-(3,4-Диацетоксифенил)дец-1-ен- 3-он, т.пл. 66-67 С.

Вычислено, %: С 69,34; Н 7,56.

40

45

50

Сго

Найдено, %: С 69,38; Н 7,72.

Ссылочный пример 25 (исходное вещество, применяемое в примере 31).

К раствору 1,27 г 3,4-дибензилок- сибеизальдегида в 150 мл тетрагидро- фурана добавляют по каплям реактив 55 Гриньяра, приготовленного из 10,4 г 2-метил-2-(6-бромгексил)-1,3-диокса- лана и 1,1 г магния, при температуре ниже 5 С. После перемешивания смеси

С Я Н 410 4

Найдено, %: С 78,24; Н 8,62,

Ссыпочный пример 21 (исходное вещество, используемое в примере 27).

К смеси 400 г гидрида натрия в масле (60%) и 50 мп 1,2-диметокси- этана добавляют по каплям при пере1 2

мешивании и охлаждении льдом раствор 3,06 г диметилового эфира 2-оксооктш1- фосфоновой кислоты в 10 МП диметокси- этана. После добавления в реакционную смесь 5 мл диметилсульфоксида и перемешивании 1 ч при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 2,22 г 3,4-диацетоксибензальдегида в 10 мл диметоксиэтана и полученную смесь перемешивают .3 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 400 мп воды, дважды экстрагируют эфиром, каждьй раз по 50 мл, экстракт промывают водой, высушивают над безводным

вают водой, высушивают над безводным

сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на сн- ликагеле (120 г) с применением в качестве злюента смеси толуола с этил - ацетатом и получают 2,67 г 1-(3,4- диацетоксифенил)нон-1-ен-З-она.т. пл. 71-72°С.

По методике ссылочного примера 21

ество, используемое в примере 28).

1-(3,4-Диацетоксифенил)-4-мет1Ш- кт-1-ен-З-он, маслообразный проукт.

Спектр ЯМР (в CDC1,, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,89 (ЗН); 1,05- 1,9 (9Н);. 2,8 (6Н); 2,75 (1Н); 6,6- 7,7 (5Н).

Ссылочный пример 23 (исходное вещество, используемое в примере 29).

1-(3,4-Диацетоксифенил)-4-мет1ш- нон-1-ен-З-он, маслообразный продукт.

Спектр ЯМР (в CDClj, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,88 (ЗН); 1,05- 1,9 (11Н); 2,3 (6Н);. 2,77 (1Н); 6,66- 7,7 (5Н).

Ссыпочный пример 24 (исходное вещество, используемое в примере 30).

1-(3,4-Диацетоксифенил)дец-1-ен- 3-он, т.пл. 66-67 С.

Вычислено, %: С 69,34; Н 7,56.

Сго

Найдено, %: С 69,38; Н 7,72.

Ссылочный пример 25 (исходное вещество, применяемое в примере 31).

К раствору 1,27 г 3,4-дибензилок- сибеизальдегида в 150 мл тетрагидро- фурана добавляют по каплям реактив Гриньяра, приготовленного из 10,4 г 2-метил-2-(6-бромгексил)-1,3-диокса- лана и 1,1 г магния, при температуре ниже 5 С. После перемешивания смеси

2 ч при комнатной TeNmepaType к ней добавляют воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют толуолом. Экстракт промьшают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 300 МП ацетона и 0,1 г п-толуол- сульфокислоты, полученную смесь пере- мешивают в течение 1 сут при комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют толуолом, экстракт промывают 5%-ным водным раствором гидрокарбо- ната натрия, затем водой, высушивают над, безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением маслообразного продукта.

который подвергают колоночной хрома

тографии на силикагеле (500 мл) с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (19:1),и получают 4,4 г 1-(3,4-дибензш1оксифеш1л) - нонан-1,8-дион, т.пл, 64-66 С.

Ссыпочньш пример 26 (исходное вещество, используемое в примере 32).

Раствор 0,8 г 1-(3,А-дибензил-окси- фенил)нонан-1,8-диона в 10 мл тетра- гидрофурана добавляют при охлаждении льдом к раствору 0,1 г литийалюминий- гидрида в 50 МП эфира, после чего смесь перемеппгвают 2 ч при комнатной тe mepaтype. Затем к реакционной смеси прибавляют 50 мп толуола и подкисляют добавлением разбавленной соляной кислоты. Раствор толуола отделяют, промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, затем водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением в виде масла 0,8 г 1(3,4-ди-бензилоксифе- |нил)нона-1,8-диола.

Спектр ЯМР (в CDCl,, ТМС, ррт): 1,05-1,8 (15Н); 3,8-4 (1Н); 4,56(1Н) 5,18 (2Н); 5,2 (2Ю; 6,8-6 (13Н).

Ссыпочный пример 27 (исходное вещество, используемое в примере 33).

27а. По методике ссыпочного примера 25, используя реактив Гриньяра, приготовленный из 3 г 3,5-дибензил- оксифенилбензапьдегида, 2,5 г 2-ме- тил-(7-бромгептил)-1,3-диоксапана и 0,3 г магния, получают 0,8 г 1-(3,4- дибензилоксифенил)декан-1,9-диона, т.пл. 72-74°С.

Q g

0

5

п

5

5

0

оксифенил)декан-1,9-диона в качестве исходного соединения, получают 1 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)декан-1,9- диола, т.пл. 66°С.

Ссьоточный пример 28 (исходное вещество, используемое в примеру 34) .

По методике ссылочного примера 25, используя 8 г 3,4-дибензнпоксибенз- альдегпда и реактив Гриньяра, приготовленный из 8 г 2-этил-2-(6-бром- гексил)-,3-диоксалана и 850 иг магния, получают 2 г 1-(3,4-дибензил- окси)декан-1,8-диона, -т.пл. 67-68 С,

Ссьшочный пример 29 (исходное вещество, используемое в примере 35).

29а. Смесь 640 мг гидрида натрия в масле (60%) и 10. мл диметилсул1)фок- сида перемешивают 45 мин при 75-80 С. После охлаждения смеси к ней добавляют раствор 8,2 г 8-зтилендиоксино- нилтрифенилфосфонийбромида, приготовленного из 2-метил-2-( 7-бромгептш1)- 1,3-диоксалана я трифенилфосфина, в 50 мл диметилсульфоксида. Через 10 мин к смеси добавляют раствор 2,5 г 3,4- дибензилоксибензальдегида в 10 мп диметилсульфоксида при комнатной температуре и перемешивают в течение 1 сут. Затем к реакционной смеси добавляют 500 мл воды и полученный про- дукт экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением маслообразного продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (200 мл с применением в качестве элюента смеси hf-гек- сана с эфиром (1:1) и получают 1,4 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)-9-этнлен- диоксидец-1-ена.

Спектр ЯЬ (в CDC1,, ТМС, ррт): 1,05-1,8 (11Н); 1,9-2,4 (2Н); 3,85 (4Н); 5,04 (4Н); 6-7,5 (15Н).

1514247291Ь

центрируют при пониженном давлении с промывают водой, высушивают над без- получением 1,1 г 1-(3,4-дибензилокси- водным сульфатом магния и раствори- фенил)дец-1-ен-9-она в виде масла.

Спектр ЯМР (в CDC1,, ТМС, ррт): 1,05-1,8 (8Н); 2,1 (ЗН); 2,1-2,6 (4И); 5,16 (4Н); 7-7,6 (15Н).

, Ссылочный пример 30 (исходное вещество, используемое в примере 36) .

По методике ссылочного примера 1а, используя 1,2 г 4-бензипокси-З-меток- сибензальдегида и 1,53 г диметилового эфира 2-оксооктилфосфоновой кислоты, получают 1,27 г 1-(4-бензилокси-3- метоксифенил)нон-1-ен-3-она, т.пл. .78-31 С.

Ссылочный пример 31 (исходное вещество, используемое в примере 37).

31а. К раствору 1,2 г 1-(3,4-ди- гидроксифенил)ионал-3-она в 10 ьш ди- -п мгтилформамида добавляют 200 мг гидрида натрия в масле (60%) и после перемешивания смеси 15 мин при комнатной температуре к ней добавляют 0,9 г бромистого бензила, после чего пере- 25 экстрагируют 30 мп толуола. Экстракт мешивают 15 мин при комнатной темпера- промывают водой, выс тиивают над без- туре. Затем добавляют еще 200 мг гидрида натрия в масле (60%), перемешивают 15 мин при комнатной температуре, добавляют 0,9 бромистого бензила и

тель отгоняют при пониженном давлении с получением 1,6 г 1-(3,4-д11бг н- зилоксифенил)-3-метил-нона 1-3-ола.

Спектр ЯМР (в CDC1,, ТМС, ррт): 0,88 (ЗН, -СН,); 1,1-1,9 15H, --CHj-COH(CH,)-(CH,)5-,l; 1,18 (ЗН, -СН,); 2,4-2,8 (211, ) ; 5,08 (4Н, -OCHjX 2); 6,5-7,6 (13Н).

Ссылочньй пример 32-(исходное вещество, используемое в примере 38).

Раствор 0,4 г 3-3,4-дибензилокси- 5 фенил пропиоальдегида в 5 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают до 0-5°С, после чего к нему добавляюТ 5 МП эфирного раствора циклогексил- магиийбромида, приготовленного 0,12 г металлического магния и 0,82 г Oi-.i- мистого циклогексила. Затем реакционную смесь перемешивают 13 мин и после добавления к ней 50 мл 5%-Н()ГО водного раствора соляной кислоты

. 30 продолжают перемешивание 1,5 ч при

комнатной температуре. После доба1 ле- ния к реакционной смеси 50 мл воды продукт экстрагируют толуолом. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и раство- { итель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силика- геле с применением в качестве °элюводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением маслообразного продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качеств е элюента толуола и получают 0,2 г 3-(3,4-дибензилоксифен1ш)-1- циклогексилпропан-Т-ола, т.пл. 107- .

Вьиислено, %: С 80,89; И 7,96.

С 27 1Цо О э

Найдено, %: С 80,88; И 8,15. Пример 1. В 20 мл этанола растворяют 0,4 г 1-(3,4-дибензилокситолуола и получают 1,8 г 1-(3,4- фенил)-4-метилокт-1-сн-3-ола и полуеита

дибеНзилоксифенил)нона-3-она в виде липкого продукта.

Спектр ЯМР (в CDClj, ТМС, ррт): 0,87 (ЗН, -СН,); 1,05-1,8 8Н, -(СН,) 1,3 (2 Н, ); 2,55- 2,85 4Н, (0)СН, 5,07 (4Н, 2); 6,5-7,5 (13Н).

чеиный раствор ката.титически восстанав ливают при комнатной т,еьтературе и атмосферном давлении, используя 0,1 10%-ного палладия на угле в качестве

катализатора, до прекращения поглоще ния водорода. Пос.че окончания реакци катализатор отфильтровывают, а фкльт рат концентрируют при понюкенном дав лении с получением 0,23 г (1-3, -«-ди гидроксифен1-ш) -4-метилоктал-3-ол.п. Спектр ЯМР (в CDC1,, внутренний стандарт, ТМС, ррт): 0,7-1,8 (1 5Н); 2,57 С2Н); 3,45 (1Н); 6,4-6,8 (311). П р и- м е р 2. По методике иримс

55 ра 1, используя 0,85 г 1-(3,4-дибен- зилоксифенил)нон-1-ен-3-ола, 0,4 г 1-(3,4-дигидроксилфеиш1)нонан- 3-ола.

0

промывают водой, высушивают над без- водным сульфатом магния и раствори-

-п 25 экстрагируют 30 мп толуола. Экстракт промывают водой, выс тиивают над без-

тель отгоняют при пониженном давлении с получением 1,6 г 1-(3,4-д11бг н- зилоксифенил)-3-метил-нона 1-3-ола.

Спектр ЯМР (в CDC1,, ТМС, ррт): 0,88 (ЗН, -СН,); 1,1-1,9 15H, --CHj-COH(CH,)-(CH,)5-,l; 1,18 (ЗН, -СН,); 2,4-2,8 (211, ) ; 5,08 (4Н, -OCHjX 2); 6,5-7,6 (13Н).

Ссылочньй пример 32-(исходное вещество, используемое в примере 38).

Раствор 0,4 г 3-3,4-дибензилокси- 5 фенил пропиоальдегида в 5 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают до 0-5°С, после чего к нему добавляюТ 5 МП эфирного раствора циклогексил- магиийбромида, приготовленного 0,12 г металлического магния и 0,82 г Oi-.i- мистого циклогексила. Затем реакционную смесь перемешивают 13 мин и после добавления к ней 50 мл 5%-Н()ГО водного раствора соляной кислоты

экстрагируют 30 мп толуола. Экстракт промывают водой, выс тиивают над без-

водным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением маслообразного продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качеств е элюента толуола и получают 0,2 г 3-(3,4-дибензилоксифен1ш)-1- циклогексилпропан-Т-ола, т.пл. 107- .

Вьиислено, %: С 80,89; И 7,96.

С 27 1Цо О э

Найдено, %: С 80,88; И 8,15. Пример 1. В 20 мл этанола растворяют 0,4 г 1-(3,4-дибензилоксичеиный раствор ката.титически восстанавливают при комнатной т,еьтературе и атмосферном давлении, используя 0,1 г 10%-ного палладия на угле в качестве

катализатора, до прекращения поглощения водорода. Пос.че окончания реакции катализатор отфильтровывают, а фкльт- рат концентрируют при понюкенном давлении с получением 0,23 г (1-3, -«-ди гидроксифен1-ш) -4-метилоктал-3-ол.п. Спектр ЯМР (в CDC1,, внутренний стандарт, ТМС, ррт): 0,7-1,8 (1 5Н); 2,57 С2Н); 3,45 (1Н); 6,4-6,8 (311). П р и- м е р 2. По методике иримс55 ра 1, используя 0,85 г 1-(3,4-дибен- зилоксифенил)нон-1-ен-3-ола, 0,4 г 1-(3,4-дигидроксилфеиш1)нонан- 3-ола.

Спектр ЯМР (в CDClj, внутренний стандарт ТМС, ррга): 0,8-1,9 (1Н); 2,55 (2Н); 3,6 (1Н); 6,4-6,8 (ЗН).

При мер 3. Используя в качестве катализатора 0,2 г 10%-ного палладия на угле, кэталитичеси восстанавливают при комнатной тe mepaтy ре и атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода 0,5 г 1- (3,А-дибензилоксифенил)нон-1-ен-З-он в смеси 10 МП метанола и 10 мл этил- ацетата. Затем катализатор отфильтровывают, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (10:1) и получают белые кристаллы 1-(3,4-дигидроксифенилнонан-3-она, ЗО-ЗЗ С.

С 71,9; Н 8,86.

т.пл.

Вычислено,

С,Н„0, Найдено, %i

С 71,66; Н 8,77.

Пример 4.В смеси 30 мп этилацетата и 5 мл этанола растворяют 1,5 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)- пентедец-1-ен-3 оиа Н растворенное соединение каталитически восстанавливают при комнатной температуре и атмосферном давлении с применением в качестве катализатора 0,2 г 10%тного палладия на угле до прекращения поглощения. Затем катализатор отфильтровывают, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (10:1) и получают 0,55 г 1-(3,4-дигидроксифенил)пентадекан- З-она-в виде белых кристаллов, г.пл. 67-68 С.

Вьиислено, %: С 75,41; И 10,24.

1

Найдено, %: С 75,12; Н 10,38.

После конца элюирования 1-(3,4-ди- гидроксифенил)пентадекан-3-она элюиро вание продолжают с использованием в качестве элюента и толуола и получают 0,1 г 1-(3,4-дигидроксифенил)пентада- кан-3-ола в виде белых кристаллов, т.пл. 63-64 С.

Вычислено, %: С 74,95; Н 10,78.

с„1Ч,о,

Найдено, Z: С 74,88; Н 10,78. По методике примера 4 полу1ены соединения примеров 5-8.

Пример 5 (используя соединение ссыпочного примера 4).

1-(3,4-Диоксифенил)-Д-этил-3-ок- таион), маслообразный продукт, выход 65%.

Спектр ЯМР (в СОСЦ, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,6-1,8 (14Н); 2,3 (1Н); 2,67 (4Н); 6,4-6,8 (ЗН). 1-(3,4-Диоксифенил)-4-этил-З-октанол(б), маслообразный продукт, выход

Спектр ЯМР (в CDClj, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,85 (6Н); 1,1- 1,9 (11Н); 2,67 (2Н); 3,63 (1Н); 6,4- 6,7 (ЗН).

Пример 6,(применяя соеди е- ние ссылочного примера 5).

1 -(3,4-Диоксифенил) -3 -гексанон(а), т.пл. 37-39 С, выход 60%.

Вычислено, %: С 69,21; Н 7,74. ibO,

Найдено, %: С 68,94; Н 7,91. 1-(3,4-Диоксифенил)-3-гексанол(б), маслообразный продукт, выход 10%.

Спектр ЯМР (в CDCl, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,9 (ЗН); 1,1- 1,9 (6Н); 2,6 (2Н); 3,75 (1Н); 6,6- 6,9 (ЗН).

Пример 7 (используя соединение ссыпочного примера 6).

1-(3,4-Диоксифенил-3-октанол(а), т,пл. 53-55 С, выход 63%.

Вычислено, %: С 71,16; Н 8,53.

Сд4 НгоО-

Найдено, %: С 70,87; Н 8,74.

1-(3,4-Диоксифенил)-3-октанол, маслообразный продукт, выход 11%.

Спектр ЯМР (в CDC1,, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,9 (ЗН); 1,1- 1,9 (ЮН); 2,6 (2Н); 3,65 (1Н); 6,5- 6,9 (ЗН).

Л р и м е р 8 (на основе соединения ссылочного примера 7).

1-(3,4-Диоксифенил)-3-деканон(а), т,пл. 65-6б С, выход 65%.

Вычислено, %: С 72,69; Н 9,15.

С ,

Найдено, %: С 72,42; Н 9,48.

1-(3,4-Диоксифенил)-3-деканол(б), маслообразный продукт, выход 10%.

Спектр ЯМР (в CDC1,, внутренний стандарт ТМС, ррт): П,9 (ЗН); 1,1- 1,9 (14Н); 2,6 (2Н); 3,65 (1Н); 6,5- 6,9 (ЗН).

По методике примера 1 получаются соединения примеров 9-11.

9142472920

Пример 9. 1-(3,4-Диоксифе-виде маслообразного продукта 0,1, г

нил)-3-у щеканол, т.пл. 45-А7 с, вы-1-( 3, А-диоксмФоиил)-Д-дсканол, 89%.

ход 69%.

Вычислено, %: С 72,82j Н 10,06.

CH HjeO,

Найдено, %: С 72,76; Н 10,29.

Пример 10. 1-(3,4-„Диоксиф нил)-3-додеканол, т.пл. 53-55°С, выход 80%.

Вычислено, %: С 73,43; Н 10,27.

С,8Н,сО,

Найдено, %: С 73,48; Н 10,47. Пример 11. 1-(3,4-Диоксифенил)-4-метш1-3-нонанол, маслообразн

продукт, выход 85%.

Спектр ЯМР (в CDC1,, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,7-1,9 (17Н); 2,48-(2Н); 3,55 (1Н); 6,5-6,9 (ЗН).

По методике примера 3 получают соединение примера 12.

Пример 12. 1-(3,4-Диоксифеннл 4-метил-З-октанон, маслообразный продукт, выход 70%.

Спектр ЯМР (в CDC1,, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,6-1,8 (12Н); 2,5 (1Н); 2,74(4Н); 6,4-6,8 (ЗН).

Пример 13. Раствор 0,5 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)декан-3-ол в 10 мл этанола каталитически гидрируют с использованием в качестве кализатора 0,2 г 10%-ного палладия на

угле при комнатной температуре и атмо-бензилоксифенил)-1-циклогексил-1сферном давлении до прекращения погло-этанола, получают 0,06 г 2-(3,4-дищения водорода. После окончания реак-оксифенил)-1-циклогексил-1-этанола,

ции катализатор отфильтровьшают, ат.пл. 106-10В°С, выход 89%. фильтрат концентрируют при пониженном Вычислено, %: С 71,16; Н 8,53. давлении с получением 0,28 г 1-(3,4- - диоксифенил)-2-деканол в виде маслоCM

Найдено,%: С 70,99; Н 8,61.

образного продукта.

Спектр ЯМР (в CDClj, внутренний стандарт ТМС, ррш): 0,89 (ЗН, -СН,); 1,1-1,7 (14Н, (-СНг) ); 1,62 (2Н, -CHj-); 3,74 (1Н, -СНОН-); 6,4-6,9 (ЗН, Н бензольного кольца).

Пример 14. По методике примера 13, используя 0,3 г 1-(3,4-дибензилоксифенил )-2-ундеканола, получают, в виде маслообразного продукта 140 мг 1-(3,4-диоксифенил)-2-ундеканона, выход 96%.

Спектр ЯМР (в CDClj, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,86 (ЗН, -СН,); 1-1,7 (14Н, -(СН)у-); 2,47 (2Н, ); 3,56 (2Н, -СНг-); 6,6-6,9 (ЗН, Н бензольного кольца).

Пример 15. По методике примера 4, используя 0,8 г 1-(3,4-бензил- оксифенил)-2-декан-4-он, получают в

выход 97%.

ход 69%.

Спектр ЯМР (р CDC1,, внутренний стандарт ТСМ, ррт): 0,86 (ЗН, -СИ,); 1,1-1,8 (14Н); 1,48 (2Н, -CH,-)i 3,61 (1Н, -СНОН); 6,4-6,8 (ЗН, Н бензольного кольца).

Пример 16. По методике примера 13, используя 0,5 г 1-(3,4-бен- зилоксифенил)-2-нонанола,-получают в виде маслообразного продукта 0,27 г 1-(3,4-диг1одроксифенил)-2-нонанола,

Спектр ЯМР (в CDCLj), внутренний стандарт ТМС, ррга): 0,89 (ЗН, - СН); 1,1-1,7 (12Н, -(СН,)б; 1,62 (2Н, -CHj); 3,75 (1Н, -СНОН-); 6,4-6,9 (ЗН, Н бензольного кольца).

Пример 17. По методике примера 13,используя 0,5 г 1-(3,4-дибен- зилоксифенил)-2-ундеканола, получают 0,29 г 1-(3,4-дигидроксифенил)-2- ундеканола, получают 0,29 г 1-(3,4- дигидроксифенил)-2-ундеканола, т.пл. 56-58° С, в ыход.95%.

Вычислено, %: С 72,82; Н 10,06.. ,

HjgO, Найдено, %: С 72,70; Н 10,26.

Пример 18. По методике примера 13, используя 0,15 г 2-(3,4-дит.пл. 106-10В°С, выход 89%. Вычислено, %: С 71,16; Н 8,53.

CM

0

5

0

5

Найдено,%: С 70,99; Н 8,61.

Пример 19. По методике примера 4, используя 0,54 г 1-(3,4-дибензилоксифенил )-3-децен-5 -она, получают 0,28 г 1-(3,4-диоксифенил)-5- деканона т. пл. 76-78 С, выход 71%.

Вычислено, %: С 72,14; Н 9,84.

16

Найдено, %: С 72,18; Н 9,75.

Пример 20. По методике примера 13, используя 0,3 г 9-(3,4-дибензилоксифенил )-2-нонанона, получают в виде маслообразного продукта 0,16 г 9-(3,4-диоксифенил)-2-нонано- на, выход 95%.

Спектр ЯМР (в CDC1,, внутренний стандарт ТМС, ррш): 1-1,8 (ЮН); 2,16 (ЗН); 2,3-2,6 (4Н); 6,5-6,9 (ЗН).

Пример 21. К раствору 150мг 1-(3,4-дигидроксифенш1)декан-5-она в 1,5 мл добавляют при охлаждении

211А24729 . . 22

льдом 20 мг Ооргидрида натрия, после По методике примера 23 получают чего смесьперемешивают 30 мин. За- . соединения примеров 24 и 24А, Б, тем из реакционной смеси отгоняют растворитель и после прибавления к полученному остатку 10 мл воды экстрагируют эфиром. Экстракт высушивают над безводным сульфатом магния и после отгонки растворителя получают белые кристалльт 1-(3,4-диг1вдрок.сифенил) декан-5-ола, которые после добавлеПример 24 (на основе соеди нения ссылочного примера 186).

13-(3,4-Диоксифенил)-1-тридекано т.пл. 93-95°С, выход 81%.

Вычислено, %: С 73,98; Н 10,46.

С ,9.H-}i -

Найдено, %: С 73,73; Н 10,75.

Пример 25А (на основе соединения ссылочного примера 19А, ста дия б).

ния Н-гексана отфильтровьгоают. Выход 117 мг.

Вычислено, %: С 72,14; Н 9,84.

Найдено, %: С 72,18; Н 9,75.

Пример 22. Применяя в каче- стйе катализатора 0,1 г 10%-иого палладия на угле, каталитически восстанавливают 560 мг 1-3,4-дибеизил- оксифенил-З-метокси-4-метилокт-1-ена в смесж 5 мл метанола и 3 мл этилаце тата при комнатной температуре и атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода. Затем катализатор отфильтровьшшрт, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 330 мг маслообразного 1- (3,4-дигидроксифенил)-3-метокси-4-ме тилоктана.

Спектр ЯМР (в CDC1,, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,7-1,9 (5Н); 2,52 (2Н5; 3,05 (1Н); 3,4 (ЗН); 6,5- 6,9 (ЗН).

Пример 23. В 40 мл уксусной кислоты растворяют 4,4 г 11-бензил- окси-1-(3,4-дибензш1оксифе нил)-унде- кан-1-ола и растворенного соединение каталитически восстанавливают в присутствии 1 г 10%-ного палладия на угле при комнатной температуре и атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода. После окончания реакции катализатор отфильтровывают и после добавления к фильтрату 300мл воду продукт экстрагируют дважды этилацетатом.каждый раз по 70 мл. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют с получением твердого , которы перекристаллизовьшают из смеси этап- ацетата с толуолом (1:1) с получение 1,5 г 11-(3,4-дигидроксифенил)унде- кан-1-ола, т.пл. 92-93 С.

Вычислено, %: С 72,82; Н 10,06.

С IT

Найдено, %: С 73,06; Н 10,29.

По методике примера 23 получают соединения примеров 24 и 24А, Б,

Пример 24 (на основе соединения ссылочного примера 186).

13-(3,4-Диоксифенил)-1-тридеканол, т.пл. 93-95°С, выход 81%.

Вычислено, %: С 73,98; Н 10,46.

С ,9.H-}i -

Найдено, %: С 73,73; Н 10,75.

Пример 25А (на основе соединения ссылочного примера 19А, стадия б).

9-(3,4-Диоксифенил)-1-нонанол, т.пл. 89-91°С, выход 73%.

Вычислено, %: С 71,39; Н 9,59.

С,,Н,,0,

Найдено, %: С 71,12; Н 9,80.

Пример 25Б,(на основе сое- динения ссылочного примера 19Б,стадия б) .

10-(3,4-Диоксифенил)-1-деканол, т.пл. 89-91°С, выход 70%.

Вычислено, %: С 72,14; Н 9,84.

5

0

5

0

5

0

С еН2б 5с

Найдено, %: С 71,96; Н 10,11.

Пример 26,(на основе соединения ссылочного примера 20).

По методике примера 23 получают 11-(4-окси-З-метоксифенил)-1-ундека- иол, т.пл. 72-74 с, выход 90%.

Вычислено, %: С 73,33; Н 10,72.

С,

Найдено, %: С 73,09; Н 10,26.

Пример 27. В 10 мл метанола растворяют 830 мг 1-(3,4-диацетокси- фенил)нон-1-ен-3-оно и после добавления к раствору 7,5 мл водного 1 и. раствора гидроокиси натрия смесь пере мешивают 30 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь ох- лажд,ают льдом и после добавления к ней 25 мл воды подкисляют водным 1 н. раствором соляной кислоты с образованием кристаллов, которые отделяют фильтрованием, промывают водой с получением 580 мг 1-(3,4-дигидроксифе- нил)нон-1-ен-3-она, т.пл. 114-115°С.

Вычислено, %: С 72,55; Н 8,12.

С isHjoO,

Найдено, %: С 72,32; Н 8.23. Пример 28. Подкисленный соляной кислотой водный раствор, полученный по методике примера 27, но с использованием 1 г 1-(3,4-диацетокси- фенил)4-метилокт-1-ел-3-она, дважды, экстрагируют эфиром каждый раз по 20 мл. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния

23

при пониженном давлеи Концентрируют

НИИ с получением маслообразного 1(3,4-дигидроксифенил)-4-метилокт-1-е3-она, выход 0,7 г.

Спектр ЯМР (в CDCl,, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,88 (ЗН); 1,05- 1,9 (9Н); 2,85 (1Н); 6,59-7,7 (5Н).

Пример 29. По методике при- мера 28,используя 1 г1-(3,4-диацеток- сифенил)-4-метилнон-1-ен-З-она, получают 0,7 г маслообразного 1-(3,4-дигидроксифенил ) -4-метилнон- 1 -ен-З-она

Спектр ЯМР (п CDClj, внутренние стандарт ТМС, ррга): 0,88 (ЗН); 1,05- 1,9 (11Н); 2,84 (ГН); 6,59-7,7 (5Н).

Пример 30. По методике примера 27, используя 0,25 г 1-(3,4-ди- ацетоксифенил)-1-децен-3-она, получают О,14 г (-(3,4-диоксифенил-1-де- цен-3-она, т.пл. 11б-118 с.

Вычислено, %: С 73,25; Н 8,45.

CifeH zO,

Найдено, %: С 73,30; Н 8,71.

Пример 31. Используя 0,5 г 10%-ного палладия на угле, каталитически восстанавливают при комнатной температуре и атмосферном давлении 3,2 г 1-(3,4-дибензилокс фенил-1,8- нонандиола в 50 мл этанола и 1,5 мл 5%-ной водной перхлорной кислоты до прекращения поглощения водорода. После завершения реакции катализатор отфильтровьшают, а фильтрат концентрируют при пониженном давлени Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (50 мл) с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (4:1). Полученные кристаллы перекристаллизовы- вают из смеси толуола с Н-гексаном с получением 1-(3,4-диоксифенил)-8-но- нанола, т.пл. 73-75 С, выход 1,1 г.

Вычислено, %: С 71,97; Н 8,86.

С,5 О 3

Найдено, %: С 71,91; Н 9,12.

Пример 32. По методике примера 31, используя 780 мг 1-(3,4-дибензилоксифенил)-1,8-нонандиола, получают 210 мг 1-(3,4-диоксифенил)-8- нонанола с т.пл. 58-61 С.

Спектр ЯМР (в СВС1з,ТМС, ррт): 1-1,8 (15Н); 2,48 (2Н); 3,84 (1Н); 6,5-6,9 (ЗН).

Пример 33. По методике примера 31, используя 1 г 1-(3,4-дибeн- зшloкcифeнил)-1 ,9-декандиола, получают 340 мг 1-(3,4-диоксифенил)-9- деканола, т.пл. 43-4б С.

0

2 Л

Спектр ЯМР (в CDC1,, ТОС, ррга):. 1,05-1,8 (17Н); 2,5 (2И); 3,86 (1Н); 6,5-6,9 (311).

Пример 3. По методике примера 31, используя 2 г 1-(3,4-дибеи- зилоксифенил)декан-1,8-диола, получают 200 мг 1-(3,4-дигидроксифенил)- декан-8-она с т.пл. 76-78°С.

Спектр ЯМР (в СРС,, ТМС, ррт): 1,04 (ЗН); 1-1,8 (ЮН); 2,2-2,6 (6Н); 6,5-6,9 (ЗН).

Пример 35. Пе методике примера 1, используя в качестве исходно- 5 го продукта 1,02 1-(3,4-дибензилокси- фенил)дец-1-ен-9-она, получают , 450 мг 1-(3,4-диг1щроксифенил)декан- 9она с т.пл. 74-76°С.

Спектр ЯМР (в CDC1}, ТМС, ррга): 0 1,05-1,8 (12Н); 2,1 (ЗН); 2,3-2,52 (4Н); 6,5-6,8 (ЗН).

Пример 36. По методике примера 4, используя в качестве исходного соединения 1,2 г 1-(4-бензилокси- 5 3метоксифенил)нон-1-ен-3-он, получают 660 мл 1-(4-г1одрокси-3-метокси- )нонан-3-она(а) в виде масла и 120 мг маслообразного 1-(4-гидрокси- 3метоксифенил)нонан-3-ола(б).

Спектр ЯМР соединения а (в СВСЦ, ТМС, ррт): 0,9 (ЗН); 1-1,8(811); 2,4 (2Н); 2,5-3 (АН); 3,88- (ЗН); 6,5-7 (ЗН).

Спектр ЯМР соединения б (в CDC1,, ТМС, ррш): 0,9 (ЗН); 1-2 (12Н); 2,5- 2,8 (2Н); 3,4-3,8 (1Н); 3,88 (ЗН); 6,6-7 (ЗН).

Пример 37. По методике примера 1, используя 1,4 г 1-(3,4-дибен- зилоксифенил)-3-метилнснан-3-ол, получают 0,7 г 1-(3,4-дигцдроксифенил)- 3метилнонан-З-ола, т.пл. 81-83 С. «

Вычислено, %: С 72,14; Н 9,84.

0

5

0

С 16 ,

Найдено, %: С 71,96; Н 10,06.

Пример 38. К раствору 0,5 г 1-(3,4-дигидроксифенил)-4-метилоктан- -3-ола (см. пример 1) в 20 мл уксусной кислоты добавляют по каплям раствор 0,37 г брома в 2 мл уксусной кислоты и после исчезновения окраски брома растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением остатка, который подвергают колоночной хроматографии на сили25

кагеле с применением в качестве та смеси толуола с этнлацетатом (2:1) и получают 0,5 г 1-(2-бром-3,4-гидрок- сифенил)-4-метилоктан-3-ола, т.пл. 68-7ГС.

Вычислено, %: С 54,39; Н 7,00; В 24,12.

C,5Hj,BrO,

С 34,12; Н 7,12;

Найдено, % В 24,40.

Пример 39. По методике примера 1, используя 3-(3,4-дибензилок- сифенил)-1-циклогексилпропан-1-ол 0,2 г, получают 3-(3,4-дигидроксифе- нил)-1-циклогексилпропан-1-ол, т.пл. 118-119°С.

Вычислено, %: С 71,97; Н 8,86.

(«

Найдено, Z: С 71,85; Н 8,95. Пример 40. Таблетки, мг: 11-(3,4-Дигидроксифенил)- ундекан-1-ол (далее пазы- ваемый ALT-116).50

Лактоза113

Зерновой крахмал28

Гидроксипропилцеллюлоза 4 Кальцийкарбоксиметил- целлишоза4.

Стеарат магния1

Всего200

После реакционного смешения 50 г ALT-188,- 113 г лактозы и 28 г крахмала к смеси добавляют 40 мл 10%-ного (мае/об) водиого раствора гидрокси- пропилцеллюлозы и полученную смесь гранулируют методом влажного гранулирования. Полученные гранулы смешивают с А г кальцийкарбоисиметилцеллюлозы и 1 г стеарата магния, после чего смесь прессуют в таблетки (200 мг в таблетке).

Пример 41. Капсулы, мг:

50

10

15

20

25

ALT-118

Кристаллическая целлюлоза20Кристаллическая лактоза 129 Стеарат магния1 Всего 200 Указанные компоненты (каждый в 1000-кратном количестве от указанного количества) смешивают и смесью заполняют желатиновые капсулы (по 200 мг каждая капсула).

Пример 42, Ингаляция. После растворения 0,1 г ALT-118 примерно в 90 мл смеси, содержащей этанол, пропкленгликоль и очищенную

1424729 26

злюен- воду (в соотношении по массе 30:10: :60), объем раствора доводят до 100 мл добавлением указанной смеси, после чего полученной смесью заполняют соответствующие контейнеры (в каждом по 10 мл), которые- запечатывают для использования в виде ингаляций.

Соединения предлагаемого изобретения активно подавляют образование и вьщеление МДВ-А (медленно действующие вещества, вызьшающую анафилаксию), эти соединения применяют для профилактики и лечения различных аллергических заболеваний, например: бронхиальной астмы, аллергического ринита, крапивницы и т.д., а также ише- мических заболеваний сердца и воспалительных процессах, вызываемых МДВ-А.

Фармакологические испытания. А. Пассивная брюшинная анафилаксия (ПБА) на крысах.

Использованный метод основан на том, что мужские особи крыс весом . 275-325 г (Shizudka Ехр. Animal Agric, Coop Assoe) сенсибилизированы внутриюрюшинной (в/б) инъекции 5 мл разбавленной (в 40 раз) машиной анти- 30 ДНФ (2,4-динитрофенил) реакционноспо- собной сыворотки (титр РСА пассивная кожная анафилаксия -1280). Через 4 ч вводят инъекцией (в/б) 5 мл раствора Тирода, содержащего 250 г гепарина и 2 мг ДНФ-альбумина бычьей сыворотки. Испытуемое лекарство (100 г/кг) вводят инъекцией в/б за 30 с до введения ангигана в растворе 0,6 мл соли.Спустя 5 мин, крыс обезглавливают и внут- . рибрюшинную жидкость собирают в поликарбонатные трубочки на льду вскрытием брюшной полости. Плавающее на поверхности вещество отделяют на биологические испытания от клеточного остатка центрифугированием в течение 5 мин при 2000 об/мин и 4°С.

Испытания на гистамин и МДВ-А проводят на изолированном илеуме (пере- ферическая часть малого кишечника, заканчивающаяся в прямой кишке) морских свинок в присутствии -55712 (натрий (4-ацетил-3-гидрокси-2- пропилфенокси)-2-гидроксипропоксиЗ-4- - оксо-8-пропил-4Н-1-бензопиран-2-кар35

45

50

55

боксилат), и 10 М мепирамина соотГЛ--Т

ветственно, а также атропина.

В данном испытании 1 ед. МДВ-В соответствует концентрации, необходимой чтобы вызвать сокращение илеума морсИспытания на гистамин и МДВ-А проводят на изолированном илеуме (пере- ферическая часть малого кишечника, заканчивающаяся в прямой кишке) морских свинок в присутствии -55712 (натрий (4-ацетил-3-гидрокси-2- пропилфенокси)-2-гидроксипропоксиЗ-4- оксо-8-пропил-4Н-1-бензопиран-2-карп -6

5

боксилат), и 10 М мепирамина соотГЛ--Т

ветственно, а также атропина.

В данном испытании 1 ед. МДВ-В соответствует концентрации, необходимой чтобы вызвать сокращение илеума морс20

ствутот о различном действии предлага- ig с известными носителями, наполнителя- емых соединений и ДНХГ.

Б, Испытания на S-липогеназу и циклооксигеназу.

Данный метод основан на испытании на активность по отношению к S-липо- геназе фракция энзимов клеток мастци- томы Р-815 (10 клеток/мл) инкубируют с 0,2 uCi (1- с)-арахидоновой кислоты (56,9 Ci/моль), 0,8 мМ CaCl, 2x10 М индометацина и испытуемыми лекарствами в различной концентрации при 37°С в течение 5 мин. В случае испытания на активность в отношении циклооксигеназы из упомянутой инкубированной смеси исключают CaCl и индометацин и инкубирование проводят при 37°С в течение 7 мин. После экстрагирования продукта 8 объемами этилацетата экстракт концентрируют и наносят на пластину для ТСХ. Для

25

30

ми и т.д. Дозировка этих соединений зависит от предмета лечения, способа введения, состояния болезни, в частности взрослому вводят 0,1-500 мг в день, п ри пероральном или парентеральном введении два или три раза в день.

Формула изобретения

Способ получения производных ка- техина общей формулы

ОН

он II

35

X-Y-Z

где X - алкилен нормального строения, содержащий 1-11 атомов углерода, или виниленовая группа; карбонил или радикал (OR,)R2, где R, и R, одинаковые или различные и означают водород или низший ал- кил;

отделения ГЕТЕ и простогландинов проводят тонкослойную хроматографию в следующей системе растворителей: петролейный эфир - диэтиловый эфир - уксусная кислота (50:50:1) и этил- ацетат-2,2,4-триметилпентан - уксусная кислота - вода (11:5:2:10 верхняя фаза) соответственно. Радиоактивные пятна определяют авторадиографией, соскребают и радиоактивность подсчитывают с помощью жидкостного сцинтилляционного спектрометра. Активность 5-липогеназы и циклоокси- . геназы вьфажают как сумму радиоактивностей 5-ГЕТЕ и 5,12-ди-ГЕТЕ, а также простаглапдин D,) PGD , PGEj и PGEj соответственно. Значения 1C 50 подсчитывают по методу Пробита.

Предлагаемые соединения в зависимости от дозировки в пределах 0,01 10|ЧМ подавляют образование продуктов 5-липогеназы и значения 1C 50 для них приведены в табл. 2 и 3. В концентрации 10(UM эти соединения слабо по

с известными носителями, наполнителя-

ми и т.д. Дозировка этих соединений зависит от предмета лечения, способа введения, состояния болезни, в частности взрослому вводят 0,1-500 мг в день, п ри пероральном или парентеральном введении два или три раза в день.

Формула изобретения

Способ получения производных ка- техина общей формулы

ОН

он II

Y

X-Y-Z

где X - алкилен нормального строения, содержащий 1-11 атомов углерода, или виниленовая группа; карбонил или радикал (OR,)R2, где R, и R, одинаковые или различные и означают водород или низший ал- кил;

водород, алкил нормального или изостроения, содержащий 1-12 атомов углерода, причем сумма атомов углерода в радикалах X и Y равна по меньшей мере 3;

отличающийся тем, что

соединение общей формулы

OR,

Z

X-Y,-Z,

R - бензил;

X, -алкилен нормального строения, содержащий 1-11 атоноп углерода, алкенилен формулы или радикал формулы

-CO-CCHz); карбонил «СН-ОН или liCH-O.ниэшая алкнпьная группа; имеет указанные значения;

причем сумма атомов углерода

Х,и

Z равна по меньшей мере подвергают восстановлению с применением катализатора палладия на угле, возможно в присутствии хлорной кислоты.

Приоритет по признакам

сн снсоон

(кофейная кислота)

18

СН2СН2СНСН(СН2)зСНз ОН СНз

28

СН2СН2СН(СН2)5СНз ОН

27

СН2СН2С(СН2)5СНз О

ная группа нормального или изострое- ния С, X Z 5; R, - бензил X, - алкениленовая группа Y, - карбонил СН-ОН.

YСИ

(

-низший алкил; X + X,- С,-Сд-и-алкилен; Y, - -СН

О -низший.алкил;

Таблица 1

23,5

13,8

37,8

76,6

5,2

57,3

22,6

55,9

ALT-NO

Пример

Лекарство формулы

ОН

70

СН2СН2СН(СН2)7СН5 ОН

69 11

ОН

СН2 СН2 СН СИ 1СН2)4 СНз

82U

СНгС(СН2)8СНз

о

он

5215

СН2СН2СН2СН(СН2)5СНз ОН

ALT N6

Пример

Лекарство формулы

он

181

СН2СН2СН СН(СН2)зСНз он СНз

ПБА крыс (100 мг в/б) Подавление (%)

Гистамин

МДВ-А

ОН

21,6

53,6

17,6

66,6

СН СИ 1

OHCHi

он

32,7

58,9

18,4

46,2

Таблица 2

1C 50, М

5-Липогеназа

Циклоокси- геназа

0,30 Enhanced

ALT No

Пример

Лекарство формулы

70

он

СН2СН2СН(СН2)7СНз ОН

103 20

(СН2)7ССНз

о

118 23

(СН2)„ОН

ALT No

Пример

Лекарство формулы

10320

(СН2)7ССНз О

11823

1C 50, М

5-Липогеназа Циклоокси- геназа

0,10 10

он

0,

он

0,

Таблица 3

ПБА крыс (100 мг/кг (в/б), подавление (X)

Гистамин

Т

НДВ-А

он

17,9

62,8

ОН

10,7

69,6

(CH2)

117 25-а

77 29

CHlCH2)/fCH3 ОСНз

8,3

43,9

32,4

38,2