Способ получения производных пиперидина или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1989 года по МПК C07D211/16 A61K31/435 A61K31/4545 A61P9/12 C07D215/44 

см

Изобретение относится к способам получения новых гетероциклических соединений, в частности производных I пиперидина общей формулы I j

.

где R, - трифторметил; R - водород или низший алкоксикарбоннл;Rj - пиридил, тиенил или ария,

который может быть замещен

галогеном;

V X-: SB- -;-S- ,

, i О 0 :

или низший алкилен, который может быть замещен гидрокси группой,

или их кислотно-аддитивных солей, обладающих гипотензивной активностью.

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых соединений, об- ладающих ценными формакологическими свойствами.

Пример 1. 4-Нитробензоил- хлорид (3,8 г) медленно добавляют к перемешиваемой смеси 4-(4-фторбензо- Ш1)пш1еридингидрохйорида (4,0 г) и триэтнламина (4,98 г) в метилен- хлориде (110 мл) при комнатной температуре. Получившуюся смесь перемешивают при этой температуре в тече- ние 1 ч, промьгаают IN хлористоводородной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия (рассолом), высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовьшают из смеси ацетона и метанола. Получают 4-(4-фтор бенз оил)-1-(4-нитро бенз оил)пипериди (5,0 г) в виде бесцветных кристаллов, т.пЛ. 168,5-170°С.

ИК (Nujol): 1680, 1625, 15.15, . 1360, 1340 СМ-.

4--(4-Фторбензоил)-1-(4-нитробен- зоил) пиперидин (4,75 г) добавляют медленно к перемешиваемой смеси железного порошка (4,75 г), хлорида аммония (0,57 г), воды (28,5 мл), этанрла (38 мл) и целлозольва (76 мл отгоняя с обратным холодильником

j

0

5

0

5

.,

5

50

55

Получившуюся смесь перемешивают, отгоняя с обратным холодильником в те- чение 30 мин, фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют насьш енным раствором би- карбоната атрия и дважды экстраги- руют метиленхлоридом. Экстракт промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Получившийся остаток перекрис- таллизовйвают из этанола, получают 1-(4-аминобензош1)-4-(4-фторбензоил) пиперидин (3,6 г) в виде кристаллов бледно-желтого цвета, т.пл. 182- 184 С.

ИК (Nujol): 3460, 3440, 3320, 3210, 1675, 1635 см- .

Боргидрид натрия (0,058 г) добавляют к раствору 1-(4-аминобензоил)- 4-(4-фторбензоил)-пиперидина (1,0 г) в метаноле (80 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в те- чение 2ч. Добавляют дополнительное количество боргидрида натрия (0,050 г) После перемешивания при такой же температуре в течение 1,5 ч получившуюся смесь концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют водой и дважды экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты смешивают, промьгоают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют до высыхания. Порошкообразный остаток промьшают простым диизопропи- ловым эфиром. Получают 1-(4-аминобен- зоил)-4- (4-фторфенил)гидроксиметил пиперидин (1,00 г) в виде порошка бледно-желтого цвета, т.пл. 82 С (разлаг.).

ИК (Nujol): 3350 (широкий), 3240, 1605

Смесь 4-хг1Ор-7-(трифторметш1- хинолина) (0,32 г) и 1-(4-аминобен- зоил)-4-(4-фторфенил)гидроксиме- тил пиперидина (0,45 г) в безводном этаноле (10 мл) перемешивают, отгоняя с обратнь1М холодильником в - течение 4 ч, и концентрируют до высыхания, упаривая в вакууме. Остаток пё- рекристаллизовывают из смеси этилаце- тата и изопропанола. Получают 4-t(4- фторфенил)гидроксиметил -1-С4- 7- (трифторметил)-4-хинолил амино бензо- ил пиперидингидрохлорид (0,65 г) в виде порошка бледно-желтого цвета, т.пл. 218-223 С.

ИК (Nujol): 3350, 3340, 2800-2400, 1620, 1600, 1580 см-;

1450740

Пример 2. По примеру 1 полу- ИК-спектр (Nujol): 3325, 1610, чают порошкообразный 4-С(2-фторфанил) 1565, 1040 см .

сульфонил 1- 4- Г7-(трифторметил)- Пример 8. По примеру 1 полу- хинолил амино бензоил пиперидингидро- чают 4-бензш1.-1-Г4-{ С7-(трифторме- хлорид. тил)-4-хинолил}амино7бензоил пипериа)Целевое соединение перекристал- дингидрохлорид, т.пл. 240-242 0. лизовь1рают из этанола.ИК-спектр (Nujol): 3200-3020,

ИК (Nujol): 3220-3040 (m), 2500 25250 (широкий), 1635, 1620,1590см-: (широкий), 1610, 1560, 1320, 1150см . ю Пример 9. По-примеру 1 полуб)Целевое соединение перекристал- чают 4-(4-фторфенил)сульфонил -1-С4- лизовывают из смеси воды и этанола. С7-(трифторметш1)-4-хинолил амино }

ИК-спектр (Nujol): 3500-3040 (m), бензоил пиперидингидрохлорид, т.пл. 2800-2300 (ш), 1640, 1620 (крыло), 199-204 0 (перекристаллизовьшают 1595, 1560, 1325, 1135 см . 15 из этанола).

в)Целевое соединение перекристал- ИКГ (Nujol) : 2650 (широкий), 1635, лизовывают из смеси метанола и этил- 1610, 1585, 1320, 1140 см , ацетата.Пример 10. По примеру 1 поИК-спектр (Nujol): 3600-3050 (m), лучают 1- 4-{ З-этоксикарбонил- - 2800-2350 (т),1640, 1620, 1595,1560, .20 (трифторметил)-4-хинолил амино}бен- 1325, 1135 см-.зоил -4-(4-фторфенил)сульфонил пиг)Целевое соединение перекристал- перидингидрохлорид в виде порошка лизовывают из смеси этанола и диск- желтого цвета, т.пл. 231-233° С (раз- сана.,лаг.).

ИК-спектр (Nujol): 3250-3010 (m), 25 ик (Nujol): 3120, 2580 (широкий), 2800-2200 (га), 1665 (крыло), 1615, 1730, 1645, 1625, 1300, 1140 . 1595, 1320, 1165, 1145, 1130 смЛ П р- и м е р 11. По примеру 1 поПример 3. По примеру 1 полу- лучают 4-(2-фторфенил) чают 4-(4-фторфенил) 7-(трифторметил)-4-хинолил амино} (трифторметил)-4-хинолил амино}бен- зо бензоил пиперидин. зоил пиперидин.в виде бесцветного а) Целевое соединение перекрис- порошка, т.пл. 211-214 С.таллизовывают из этилацетата.

ИК-спектр (Nujol) 3300,1610см- . ик (Nujol): 3200 (слабый), 3160

Пример 4. По примеру 1 полу- (слабый), 3070 (слабый), 1645 (крыло) чают 4-С(4-фторфекил)сульфинил -1- . i630, 1580, 1570 (крыло), 1530 . (трифторметил)-4-хинолил ами- б) Целевое соединение перекристал- но бензоил пиперидин в виде бесцвет- лизовывают из этанола, ного порошка, т.пл. 215-216,5°С.иК (Nujol): 3350, 3050 (слабый)-,

ИК-спектр (Nujol): 3320, 1615, 1610, 1570, 1530.см . 1665, 1040 СМ . в) Целевое соединение перекристалПример5. По примеру 1 полу- лизовывают из ацетона, чают 4-(4-пиридил) иК (Nujol): 3160 (слабый), 3060 (трифторметил)-4-хинолил мино1|бензо- (слабый), 1640, 1580, 1535 см . ил пиперидиндигидрохлорид в виде . г) 4-С(2-фторфенил)тио бледно-желтых кристаллов, т.пл. 221- С7(трифторметил)-4-хинолил ами1 о} 225 С.бензоил пиперидин (1,34 г) суспендиИК-спектр (Nujol): 2560, 1620, руют в метаноле. К суспензии добав- 1590 см.ляют этиловый эфир хлористоводородПример 6. По примеру 1 полу- „ой кислоты в избытке и получившийся чают 4-1(4-пирйдил)сульфонил1-1-L4- g раствор концентрируют в вакууме, по- 17-(трифторметил)-4-хинолил1амино лучая масло. Масло растирают в ацето- бензоил пиперидиндигидрохлорйд, т.пл. не, получают 4- (2-фторфенил)тиоJ-1- 190-194 С.С4-{ 7(трифторметш1)-4-хинолил}амино}

ИК (Nujol): 1620, 1600, 1325, бензоил пиперидингидрохлорид (1,11 г) 1155, 1130 виде порошка.

Пример 7. По примеру 1 полу- А. Гидрохлорид,- перекристаллизо- чают 4-(2-пиридил)сульфинил -1-t4- вывают из смеси воды и ацетона (1:1). (трифторметил)-4-хинолилЗ-амино} Температура кристаллизации 30 - бензоил пиперидин, т.пл.. 214-215,5jC.. 40°С. ИК (Nujol): 3130 (слабый)

3080 (слабый), 3030 (слабьгй), 2700, 1650 (крыло), 1615 (крыло), 1590, 1570, 1550 cмТемпература кристаллизации 0-30 С. ИК (Nujol): 3430 (слабый), 3200 (сла бый) З ОЗО (слабый), 2680, 1620, 1595 1530 см- .

Б, Гидрокпорид перекристаллизовывают из этанола.

ИК (Nujol): 3370 (слабый), 3200 (слабый), 3030 (слабый), 2510, 1640 (крыло), 1625 (крыло), 1605, 1590, 1560, 1535 см .

В Гидрохлорид перекристаллизовы- вают из этилового эфира хлористоводородной КИСЛОТЬ.

ИК (Nujol): 3200 (слабый), 3140 (слабый), 3040 (слабый), 2710, 1625, 1595, 1565, 1540 см .

Пример 12. По примеру 1 получают 4-t(2-фторфенил)сульфинил -1- (трифторметил)-4-хинолил1ами- но бензоил}пиперидин, т.пл. 221-222 С

ИК (Nujol): 3325, 161S, 1570, 1040 см .

Пример 13. По примеру 1 получают 4- С(2-тиенил)сульфоншт -1- 4- t7(трифторметил)-4-хинолил амино бензоил пиперидингидрохлорид, т.пл. 206-210 С (перекристаллизовывают из этанола).

ИК (Nujel): 2700-2300, 1640, 1600 1330, 1140 смЛ

Пример 14. По примеру 1 получают 4-С(2-тиенш1)-тио-1- 4- f7- (тpифтopмeтил)-4-xинoлшI aминoJбeн- зoшlJпиrtepидин, т.пл. 218,5-221 С.

ИК (Nujol): 3300, 1620, 1610, 1580 см- .

Пример. 15. По примеру 1 получают 4- С(2тиенил)сульфинил3-1- 4- Vt7-(тpифтopмeтил)-4-xинoлшIЗaминo } бензоил пиперидин, т.пл. 220-221, (перекристаллизовывают из метанола).

ЙК (Nujol): 3230, 3160, 1620, 1580, 1020 см .

Пример 16. По примеру 1 по- ;лучают 4-г |(4-пиридил) сульфинил -1 - 14-{С7-(трифторметил)-4-хинолил ами- но гбензоил}пиперидин, т.пл. 196- 198 С (перекристаллизовывают из смеси изопропанола и этанола).

ИК (Nujol): 3330, 1615, 1570, 1040 см- .

Пример 17. По примеру 1 получают 4- (2-пиридил) 4- С7-(трифторметилТ-4-хинолилЗаМино)

бензоил пиперидиндигидрохлорид, т.пл. 248-251 С.

ИК (Nujol): 2650 (широкий), 1620, 1610, 1600 см- .

Пример 18. По примеру 1 получают 4- и2-пиридил)сульфонил.-1- (трифторметил)-4-хинолил амино} бензоил пиперидингидрохлорид, т.пл. 193 С (разлаг.).

ИК (Nujol): 2750-3200, 1620, 1600, 1330, 1140 CM-V

П р и м е р 19. По примеру 1 получают 4-(4-фторфенокси)-1-С4- 7- (тpифтopмeтил)-4-xинoлилjaминo}бензоил пиперидингидрохлорид, т.пл,260- 263° С (перекристаллизовьшают из этанола) .

ИК (Nujol): 2700, 1620, 1590 см . , Пример 20. По примеру 1 получают 4-C(4-фтopфeнил)aминol-1- 4- 7-(трифторметил)-4-хинолил амино} бензОШ1 пиперидиндигидрохлорид, т.пл. 212-215°С (перекристаллизовы- вают из смеси этилацетата и этанола).

ИК (Nujol): 2850-2300, 1620, 1600 см;

Пример 21. По примеру 1 получают 1- 4- З-этоксикарбонил-7-. (трифторметил)-4-хинолил амино бензо- ил1-4- С(4 -фторфенил)тио1 -пиперидин, т.пл. 129,5-132,5 С (перекристаллизовывают из смеси н-гексана и этилацетата) .

ИК (Nujol): 3240, 3180, 1680, 1630 см .

Пример 22. По примеру 1 получают 1-t4- 3-этoкcикapбoнил-7- (тpифтopмeтил)-4-xинoлил амино}бензо- ил -4- (4-фторфенил)сульфинил пиперидин, т.пл. 162-165°С (перекристаллизовывают из смеси простого диизо- пропилового эфира и этилацетата).

ИК (Nujol): 3230, 3170, 1680, 1620, 1595, 1035 см

Пример 23. По примеру 1 получают следующие соединения.

а)4-(2-Фторфенил)сульфонил1-1- 4- 7-(трифторметил)-4-хинолил}амино бензоил пиперидингидрохлорид.

ИК (Nujol): 3220-3040 (m), 2500 (широкий), 1610, 1590, 1320,1150см- .

б)4-(4-Фторфенил) (трифторметил)-4-хинолил амино }бензоил пиперидин,

ИК (Nujol): 3300, 1610 см

г) 4-(4-Фторфенил)сульфонил С 7- (трифторметил ) -4-хинолил амит

но бензоил пиперидин.

ИК (Nujol): 3320, 1615, 1565, 1040 см- .t

д)4-С(4-Пиридил)тио -1- 4-{ С7- (трифторметил)-4-хинолил амино}бен- с зоил пиперидиндигидрохлорид,

ИК (Nujol): 2560, 1620, 1590 .

е)4-(4-Пиридш1)сульфонил -1-С 4- IС7-(трифторметил)-4-хинолил амино J бензоил пиперидингидрохлорид. 10

ИК (Nujol): 1620, 1600, 1325, 1155, 1130 см-.

ж)4- (2-Пиридил)сульфйнил -1-f 4- tC7-(трифторметил)-4-хинолил амино}

бензоил пиперидин.15

ИК (Nujol): 3325, 1610, 1565, 1040 см 1

з)4-Бензил-1- 4-{ 7-(трифторметил) -4-хинолил амино бензоил пипери- дингидрохлорид.20

ИК (Nujol)f 3200-3020, 2550 (широкий), 1635, 1620, 1590icM: .

и) 4-С(4-Фторфенил)сульфонил -1- (трифторметил)-4-хинолил ами- но бензоил пиперидингидрохлорид. 25

ИК (Nujol): 2650 (широкий), 1635, 4610, 1585, 1320, 1140 см ,.

к) t-C4- tЗ-Этоксикарбонил-7- (трифторметил)-4-хинолш1 амино}бен-

(4-фторфенил)-сульфонил J 30 пиперидингидрохлорид.

ИК (Nujol): 3120, 2580 (широкий), 1730, 1645, 1625, 1300, 1140 см:

л) 4- (2-Фторфенил)тио -1-С4- 7р) 4-(4-Пиридил)сульфинил -1- 4- 7-(трифторметил)-4-хинолил амино}. бензоил пиперидин.

ИК (Nujol).: 3330, 1615, 1570, 1040 см .

с) 4-.(2-Пиридил)тио -1-С4- Г7- (трифторметил)-4-хинолил2амино бензо- илJ пиперидиндигидрохлорид.

ИК (Nujol): 2650 (широкий), 1620, 1610, 1600 см- .

т) 4-С(2-Пиридил)сульфонил -1-f4- l 7- (трифторметил) -4-хинолш1 амино } бензоил пиперидингидрохлорид.

ИК (Nujol): 2750-2300, 1620,1600, 1330, 1140 см .

у) 4-(4-Фторфенокси)-1- 4-fC7- (трифторметил)-4-хинолил аминоХбен- зоил пиперидингидрохлорид.

ИК (Nujol): 2700, 1620, 1590 .

ф) 4-t(4-Фтopфeнил)aминo7-1-C4- C7-(тpифтopмeтил)-4-xинoлил aминo j бензоил пиперидиндигидррхлорид.

ИК (Nujol): 2850-2300, 1620, 1600 см .

х) 1- 4-ЦЗ-Этоксикарбонил-7-(трифторметил) -4-хинолил амино бензоил J- 4- (4-фторфенил)тио пиперидин.

ИК (Nujol): 3240, 3180, 1680, 1630 см- .

ц) 1-14- 3-Этоксикарбонш1-7-(трифторметил)-4-хинолил амино }бензоил - 4- (4-фторфенил)сульфинил пиперидин.

ИК (Nujol): 3230, 3170, 1680,

1640,

(трифторметил)-4-хинолил1амино }бензо-35 20, 1595, 1035 см.

Пример 24. По примеру 1 получают 4-(4-фторфенил)гидроксиме- 7-(трифторметил)-4-хинолил 1амино бензоил пиперидингидрохло40 РИД.

ИК (Nujol): 3330, 3340, 2800-2400,

1620, 1600, 1580 см

Данные фармакологических испытаний.

45 Используют самцов крыс со спонтанно повышенным кровяным давлением (SHR) 16-недельного возраста, с давлением 150-210 мм Hg. Кровяное давление

лил Jпипepидин о

ИК (Nujol): 3670-3150, 1580 см- .

м) 4-(2-Фторфенил)сульфинилJ-1- 7-(трифторметил)-4-хинолил ами- но бензолил пиперидин.

ИК (Nujol): 3325, 1615, 1570, 1040 . .

н) 4- (2-Тиенил)сульфонил3-1-С4- I7-(трифторметил)-4-хинолил амино} бензоил пиперидингидрохлорид.

ИК (Nujol): 2700-2300, 1640, 1600, 1330, 1140 см.

о) 4- С(2-Тиенил)тио -1-t4- 7- (трифторметш1)-4-хинолил1амино бензо- ил пиперидин.

ЙК (Nujol): 3300, 1620, 1610, 1580 см-

п) 4- (2-Тиенил)сульфинил -1- 4- (трифторметил)-4-хинолил аминр , бензоил пиперидин.

ИК (Nujol): 3230, 3160, 1620, 1580, 1020

измеряют через полиэтиленовую трубку 50 (иглу), введенную в бедренную артерию. Испытуемые лекарства суспендируют в 0,5%-ном метилцеллюлознс растворе и орально вводят крысам, которых вьщерлснвают в течение 18 ч до начала 55 эксперимента без еды. Вычисляют значения ЕВ-..|(эффективная доза, требу-, емая для снижения давления на 30%. для крыс). Полученные результаты приведены в таблице.

р) 4-(4-Пиридил)сульфинил -1- 4- 7-(трифторметил)-4-хинолил амино}. бензоил пиперидин.

ИК (Nujol).: 3330, 1615, 1570, 1040 см .

с) 4-.(2-Пиридил)тио -1-С4- Г7- (трифторметил)-4-хинолил2амино бензо- илJ пиперидиндигидрохлорид.

ИК (Nujol): 2650 (широкий), 1620, 1610, 1600 см- .

т) 4-С(2-Пиридил)сульфонил -1-f4- l 7- (трифторметил) -4-хинолш1 амино } бензоил пиперидингидрохлорид.

ИК (Nujol): 2750-2300, 1620,1600, 1330, 1140 см .

у) 4-(4-Фторфенокси)-1- 4-fC7- (трифторметил)-4-хинолил аминоХбен- зоил пиперидингидрохлорид.

ИК (Nujol): 2700, 1620, 1590 .

ф) 4-t(4-Фтopфeнил)aминo7-1-C4- C7-(тpифтopмeтил)-4-xинoлил aминo j бензоил пиперидиндигидррхлорид.

ИК (Nujol): 2850-2300, 1620, 1600 см .

х) 1- 4-ЦЗ-Этоксикарбонил-7-(трифторметил) -4-хинолил амино бензоил J- 4- (4-фторфенил)тио пиперидин.

ИК (Nujol): 3240, 3180, 1680, 1630 см- .

ц) 1-14- 3-Этоксикарбонш1-7-(трифторметил)-4-хинолил амино }бензоил - 4- (4-фторфенил)сульфинил пиперидин.

ИК (Nujol): 3230, 3170, 1680,

измеряют через полиэтиленовую трубку 50 (иглу), введенную в бедренную артерию. Испытуемые лекарства суспендируют в 0,5%-ном метилцеллюлознс растворе и орально вводят крысам, которых вьщерлснвают в течение 18 ч до начала 55 эксперимента без еды. Вычисляют значения ЕВ-..|(эффективная доза, требу-, емая для снижения давления на 30%. для крыс). Полученные результаты приведены в таблице.

..

N

где RJ имеет указанное значение, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Изобретение касается производ- ных пиперидина в частности соедине- ний общей ф-лы « чХ , к- -ш-СбН -п-с(о).; R, - Н, НИЗШИЙ алкоксикарбонил; R - пиридил, тиенил или арил Сне- или замещенный галогеном ; X - S(0), 75(0), 7NH, S, или низший алкилен не- или замещенный гидроксилом}, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих гипотензивной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут из соответствующих замещенных хинолина и аминобензоил- пиперидина в среде безво дного этанола при кипячении. Целевой продукт вьзде- ляют в свободном виде или в виде необходимой соли. Новые вещества активны при дозе EDзс 0,8 мг/кг при токсичности LDje 418 мг/кг. 1 табл. О) с 4 ел