Способ получения тиазолилкарбамоилзамещенных эфирных производных азотной кислоты или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами Советский патент 1992 года по МПК C07D277/56 C07D417/04 A61K31/425 C07D417/04 C07D277/56 C07D295/125 C07D417/04 C07D213/78 C07D277/56 

Изобретение относится к способу полумения новых биологически активных химических соединений, а именно тиазолилкарбамоилзамещенных эфирных производных азотной кислоты или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами, которые обладают сосудорасширяющей активностью и могут найти применение в медицине для терапевтического лечения сердечно-сосудистых нарушений у людей.

Цель изобретения - получение нового гетероциклического класса карба- иоилзамещенных эфирных производных азотной кислоты, обладающих повышенной и более продолжительной эффективностью сосудорасширяющегося действия.

Пример. Получение М-(2-нит- рооксиэтил) -.-метил- -тиазолкарбакса- мида и его гидрохлорида.

а. Пятихлористый фосфор (13,35 г) добавляют малыми порциями к суспензии 2-метил- -тиазолкарбоновой кислоты (7,65 г) в су-хом ди,хлорметане в течение 10 мин. Образовавшуюся смесь тщательно перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре и затем концентрирует при понихенном давлении. Остаток растворяют в осушенном бензоле (0 мл и схесь концентрируют при пониженном давлении. Получают желтый порошок 2-метил- -тивзолкарбони.п.хлорида

(9, 1 г).

б. Триэтилэмин (,91 мл) по каплям добавляют к суспензии нитратной соли .-аминоэтилнитрэта (8,18 г) в осушенном дихлорметане (95 мл) при охлаждении льдом с водой. Полученный 2-метил- 4-тиаэолкарбонилхлорид добавляют малыми порциями в суспензию при в течение 0 мин. Образовавшуюся смесь перемешивают 30 мин при той же самой температуре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси с водой и -этилацета- та, органический слой отделяют, промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, Получают маслянистый продукт N-(2- нитрооксиэтил)-2-метил- 4-тис1 зол к арб- оксамида.

ИК-спектр (нуднюл), : 3280, 3135, 16147, 1618, , 1278.

в . К-(2-Нитроснсиэтил)-2-метил- - тиазолкарбоксамид превращают в хлористоводородную соль обычным образом затем соль подвергают перекристалли0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

зоции из этанола. Получают белые кристаллы гидрохлорида К-(2-нитроок- сиэтил)-2-метил- -тиазолкарбоксамида. Т.гл. 133-13 °С (разл.). f

ИК-спектр (нуджол), см : , 1660, 167.0, 1286, 880.

ЯМР (пердейтеро-ДМСО,о ): 2,71 (ЗН, с) 3,61 (.Н, квартет, Л«Гц), 4,66 (2Н, т, J 5 Гц) 8,12 (1Н, с) 8,60 (1Н, шир.т., J - 5 Гц) 12,80 (1Н, с). Масс-спектр, м/е: 231, 185, 163, 155, 126.

П р и м е р 2. Получение гидрохлорида М-(2-нитрооксиэтил)-2-(2-аце- тамидо- -тиазалил)-ацетамида.

а. По методике, описанной в примере 1а, получают 2-ацетамидо- -тиазо- лилацетилхлорид гидрохлорид.

ИК-спектр (нуджол), 266ff . (шир.), 1777, 1683, 1377.

б. По методике, описанной в примере 16 и в, непрерывно получают N- (; -нитрооксиэтил)-2- (2-ацетамидо- - тиазолил)-ацетамидгидрохлорид. Т.пл. 82-85° С (этанол-диизопропиловый эфир).(

ИК-спектр (нуджол), см : , , 1699, 1650, 1612, , 1380, 1279,

ЯМР (пердейтеро-ЛМСОД ): 2,12 (ЗН, с); 3,27-3,68 (, м); «4,55 (2Н, т, J 5 Гц); 6,88 (1Н, с); 8,00 - 9,33 (ЗН, м).

Масс-спектр, м/е: 288, , -25, 183, 3.

Приме р 3. Следующие вещества получают по методике, описанной в примерах 1а и б, непрерывно.

1). Н-(2-Нитрооксиэтил)-2-ацета- мидо-4-тиазолкарбоксамид.

ИК-спектр (нуджол), см : 3360, 3165, 3110, 1660, , 1620, , 1285, 1265, 1010, 865.

ЯМР-спектр (пердейтеро-ДМСО, ): 2,18 (ЗН, с); 3,5 ОН, шир.с.); 3,66 (2Н, квартет, J 5 Гц); ,59 (2Н, т, J 5 Гц); 7,81 (1Н, с); 8,11 ОН, т, J 5 Гц).

Масс-спектр, м/е: 27k, 232, 211, 198, 169, 127, 43.

2). М(2-Нитрооксиэтил)-2-(N-ме- тилацетамидо)- -тиазолкарбоксамид. Т.пл. 13 +-135 1С (разл., этанол) . ИК-спектр (нуджол), , 1670, 1650, 1620 1280, 890, 870.

ЯМР (ДМСО-д6, d): 2,0 (ЗН, с); 3,-3,9 (2Н. м); 3,75 (ЗН, с); ,68

(2Н, т, J - 5 Гц); 7,80 (1Н, с); 8,51 (1Н, шир.т., j 5 Гц).

Масс-спектр, м/е: 288, 2kb, 212, 183, Й1, «з.

3). N-(2-Нитрооксиэтил)-2-бенз- амидо- -тиазолкарбоксамид.

Т.пл. 15 -155°С (разл., этилаце- тат-диизопропиловый эфир).

ИК-спектр (нуджол), 3355,

1650, 1630, 1535, 1285, 855, 705.

ЯМР (Л.МСО-д6,П: 3,71 (2Н, квартет, J 5 Гц); 470 (2Н, т, J - 5 Гц); 7,-8, (7Н, м); 12,60 (1Н с).

Масс-спектр (м/е): 336, 283, 2бП 231, 105, 77.

М. К-(2-Нитрооксиэтил)-2-(К,И- диметиламино)- -тиазолкарбоксэмид.

Т.пл.: 9 -95°С (этилацетат-диизо пропиловый эфир).

ИК-спектр (нуджол), ЗЗбО, , 3090, , 162U, 1560, 1280, 985, 875ЯМР (ДМСО-д6, $ ): 3,08 (6Н, с); 3,63 (2Н, квартет J 6 Гц); 467 (2Н, т, J 6 Гц); 7,38 (1Н, с); 8,3D (1H, шир.т. J 6 Гц).

Масс-спектр, м/е: 260, 215, 197, 184 155, 12/.

5). М-(2-Нитрооксиэтил)-2-метил- амино- -ти.азогкарбоксзмид.

Т.пл. 68-7 :°С.

i

ИК-спектр (уджол), см : 3350,

3220, ЗПО, , 1630, 1585, , 1285, 860.

ЯМР (CDC13 ,Ј ): 3,00 (ЗН, с); 3,76 (2Н, квартет, J 6 Гц); ,63 (2Н, т, J 6 Гц); 5.5 (1Н, шир. с) 7,37 (1Н, с); 7,56 (1Н, шир.с.).

Масс-спектр, м/е: , 183, 170,

1М, 113.

6). N-(2-Hитpooкcиэтил)-2, тил- -тиазолкарбоксамид.

Т.пл. 1Й-11б°С (этанол-диизопро ловый эфир).

ИК-спектр (нуджол), см : 1650, 1610, 1280, P.R.

ДМР (ЛМСО-л6, о ) 2, (ЗН, с); 2,71 (ЗН, с) ; 3,63 ( 2Н, квартет, J 6 Гц); 469 (2Н, т, J 6 Гц); 8,9 ОН, шир.т. , J 6 Гц).

Масс-спектр, м/е: 199, 182, 169, 1140.

7). , 1 -Бис (нитрооксиметил) этил -2-метил- -тиазолкарбоксамид.

Т.пл. 78-81 °С (диизопропиловый эфир - н-гексан).

ИК-спектр (нудкгл), : ЗЗбЗ, 313П, 166;;, 1675, 1530, 1285, 995, 87П, 7би. 5ЯМР (CDCl j, П: 1,57 (ЗН, с);

2,70 (ЗН, с); 483 (2Н, д, J 7 Гц); 498 (2Н, д, J 7 Гц); 7,0 (1Н, шир. с); 7,95 (1Н, с).

Масс-спектр, м/е: 2И, 126. 108). ,1-Бис(нитрооксиметил)- 2-нитрооксиэтил -2-метил- -тиазолка рбоксамид.

Т.пл. 102-10l}°C (этилацетат-дии- зопропиловый эфир).

15ИК-спектр (нуджол), 3250, :i650, 1630, 1270, 855. ЯМР (CDCl,, J): 2,72 (ЗН, с); 5,00 (6Н, с); 7,60 (1Н, шир.с); 7,98 (1Н, с). 20 Масс-спектр, м/е: 305, , 126.

9). К-(2-Нитрооксиэтил)-2-морфо- лино- -тиазолкарбоксамид.

Т.пл. 1.7-128°С.

ИК-спектр (нуджол), см : 3200, 15 , 1603, 1516, 1282, 1230, 1108, 893.

ЯМР (ДМСО-д6, (Г): 3,2-4,0 (ЮН, Н); 466 (2Н, т, J 5,5 Гц); 7,9 (1Н, с); 8,32 (1Н, шир.т), J 6 Гц). 30 1 Масс-спектр, м/е: , 239, 226, 197.

10). К-(2-Нитрооксиэтил)-2-пиперидино-ч-тиазогкасбоксамид..

Т.пл. (разл.), н-гексан- этилацетат).

ИК-спектр (нуджол), см : 3280, , 1620, 153 1282.

ЯМР (CDClj,): 1,W-2,00 (бН, и), 3,22-3,93, (Н, м); i,63 (2H, т, J 5 Гц); 7,37 ОН, с); 7,7 (1Н, шир.с.).

5

0

5

Масс-спектр, м/е: , 237, 224

195.

11). Г)-(2-Нитрооксиэтил)-2-фенил 4-тиа золка рбоксамид.

Т.пл. .(

ИК-спектр (нуджол), см : 3280, 1655, 1620, 12.82.

ЯМР (AMCO-d6,f ): 3,W-3,93 (2H, м); 473 (2Н, т, J 5 Гц); 7,2- 7,77 (ЗН, м); 7,93-8,28 (2Н, м); 8,35 ОН, с); 8,60-9,03 (1Н, м).

Масс-спектр, м/е: 293. 230, 217, 188.

12). Ц-(2-Нитрооксиэтил)-2-( ридил 1 - -тиазолкарбоксамид.

Т.пл. 121-12б°С (разл., н-гексан- хлороформ).

и

117 Of388 Р

ИК-слектр (нуджол), см 1: 3255,Масс-спектр, м/е: 289, 288, 226,

1650, 160П, 1536, 128П.212, 183, ЬЪ.

ЯМР (ЛМСО-д, Ј ): 3,52-3,95 (2Н,Т/). N- О ,3-Вис(нитроокси) пропил

с); 472 (2Н, т, Л 5 Гц); 7,605 2-метил- -тиазолкарбоксамид.

(Ж, дд, Л 6,8 Гц); 8,28-8,57 (2Н,ЯМР (ДМСО-д6,Ј): 2,70 (ЗН, с);

м);-8,бЗ-9,П5 (2Н, м); 9,30 (1Н, д,3,6-405 (ГН. м); ,2 (2Н. м);

J - 2 Гц).5,3-5,8 (1Н, и); 7,7 (1Н, шир с);

Масс-спектр, м/е: 294 , 231,7,97 (1Н, с).

218 |89 10 Масс-спектр, м/е: 306, 243, 197,

13). (2-Нитрооксиэтил)-2-лауреил- 155, 126, 98.

амино- 4-тиазолкарбоксамид. пример. Следующие вещества

Т.пл. 122-126 С (разл. диизопро-получают по методике примеров 1а-в,

лиловый эфир этилацетат).непрерывно.

, . , ,15 1). Н-(2-Нитрооксиэтил)-2-бутил- ЙК-спектр (нуджол), см : 3130,тиазолкарбоксамидгидрохлорид.

1675, (плечо), 1630, №., 1281.т.пл. 113-П С (этанол-дииэопроЯМР (end,, ): 0,67-1,67 (21Н,пиловый Mp) .

); 2,55 (2Н, шир.т, Л 7 Гц);ИК-спектр (нуджол), оГУ : 3l8D,

3,67-400 (2Н, и); 65 (2Н, т,20 3050, 2580 (плечо), 1658, 1бЗС, 1580,

J 5 Гц); 7,3 (1Н, шир.с); 7,771282.

(1Н, с); 9,33 (1Н, шир.с.).ямр (ЛмСО-Лй,): 0,92 (ЗН, т,

Масс-спектр, м/е: МЦ, 351, 183,j 6 Гц),: 1,10-2,03 (Н, м) ; З.СЗ

155 I27 ,0 ц , , „ (2Н, шир.т., Л 6 Гц); 3,3-3,83

1М. К-(2-Нитрооксиэтил)-2-бутил-25 ( м) & (2Н, т, J - 5 Гц);

аМИТ0пл Т83-8бЧРы Т 8 13 (1Н) С); °Н Ch 853

ИК-спектр (нуджол), 339,МДГГ-ГПРКТП м/е- 273 227 211

э«;.с КНР 1с/.л 1ойппасс спектр, м/е. е- / у, ЈЈ/, ii,

31ч5, 163П, 15чП, 1280.-7 1AR

(спец ), ,,оз (J тзо 975К К:(2-„ИТРООКСИЗТИ„).2-(.Я2Н/Т I - 3.«-4.«: .нино«т«я)..,(М«.рв.к...

м);Ч,65 (2Н, т, J - 5 Г„); 7,43 ИЛтГТХт- 0°С (оаз, эгаиол)

, -1-1-1 /iu о пл и у-1/ID L разл.« этанол/.

Н, шир.с ; 7,77 (1Н, с); 9,37ИК-спектр.(нуджол), ,

(1НАаГс- ктР, м/е: 302, 239, 232, 3J7|J/255J. 2j|0, 1655. 1625, 15«.0.

22б с 97 09М 71 3 ,ЯМР JlcO-д ): 2,88 (бН.с);

15). К-(2-Нитрооксиэтил)-2-меток-- ч/ц 6 ч - .

сикарбониламино- -тиазвлкарбоксамид.3,68 (2Н квартет, J - 5 Гц); 472

ИК-спектр, (пленка), : 336040 Ј. 5 Гц); ,76 (2H с);

(пГГ),8з17п, 1718,1622 (.ир). : i;HP:c7-T j

ЯМР (CDClj, ): 3,,89 (2Н, м); 3,91 (ЗН, с); 66 (2Н, т, J - 5 Гц);Масс-спектр, к/е: 275. 274 231.

7,0 (1Н, шир.с); 7,77 (1Н, с);45 1}} 58 , ,

8 29 (1Н шир с)К-(2-Нитрооксиэтил)-ч-метил Насс-спектр, и/е: 290, 227, 2145-ти«олкарбоксамид гидрохлорид.

.or rn Т.пл. 76-7о С (разл., этанол-ди|б).-(2-Нитрооксиэтил)-2-(3-ие-изопропиловый эфир).

тилуреидо)- -тиазолиербоксамид.sft

Т пл. 128-Ш°С (раэл. н-гексан-эи ИК-спектр (нуджол) , см- : 3275,

ЭТанол).3150, 2375, , 1820, 1664 1638,

ИК-спектр (нуджол), см : 3360,1609, 1538, 1282 1274

Г/00 1620, 1530 (шир), 12РО.ЯМР (ДМСО-д, П: 2,60 (ЗН, с);

ЯМР (ЛМСО-л«,0): 2,73, (ЗН, д,3,61 (2Н, кв. Гц); J.69 (2Н,

J - Гц), 3,5-3,87 (2Н, м); 46855 т, Л 5 Гц); 8,30 (2Н, с); 8,67 (2Н, м, Л 5 Гц); 6.5П-6.83 (1Н, м); (1Н, шир.т., Л 5 Гц), 9,23 (1Н, с).

7,65 (1Н, с); В,ОП-8,35 (1Н, с);Масс-спектр, м/е: 231, 185. 168,

10,8 (1Н, шир. с).155. 26.

25

П р и м е р 5. Следующие вещества полу мают по методике примеров 1а и б, епрерывно,

l). N-(2-Нитрооксиэтил)- 4-тиазол- карбоксамид.5

ИК-спектр (нуджол), см : 330, 3070, , 1620, 1535, 1/77.

2}. М-(2-Нитрооксиэтил)-2-амино 4-тиаэолкарбоксамид.

ИК-спектр (нуджол), 3350, 10 3280, 3175, 1635 (плечо), 1620 (плечо), 1605, , 1522, 1282. .

3). Н-(2-Нитрооксиэтил) -.-хлор- 4- тиазолкарбоксамид.

ИК-спектр (нуджол), см : 3315, 3080, (плечо), 1615, 1535, 1280.

М. М-(2-Нитрооксиэтил)-2-тиазол- карбоксамид.

ИК-спектр (нуджол), 3280, 20 3085, 1650, 1520, 1275.

5). N-(2-Нитрооксиэтил)-5 метил-2- тиазолкарбоксамид.

ИК-спектр (нуджол), см : 3300, 1650 (племо), 167.5, , ,.

6). N.N -Бис-(2-нитрооксиэтил)- 2,4-тиэзолдикарбоксамид.

ИК-спектр (нуджол), см : , 1671 , 1625, 1610, , ,1 .

7). М-(2-Нитрооксиэтил)-3(2-метил 4-тиазолил)-(Е)-пропенамид.

ИК-спектр (нуджол), : 3200, 3105, , 1610, 1550, 1280.

8). Ц-(2-Нитрооксиэтил)-3-(4-35 иазолил)-(Е)-пропенамид.

ИК-спектр (нуджол) 3250, 3080, 1650, 1620, 1558, 1277.

9). N,N -Бис-(2-нитрооксиэтил)- . 2,5-тиазолдикарбоксамид.

ИК-спектр (нуджол), 3300, 230, 1625, 1610, 1515, 1275, 865, .

10). N-(2-Нитрооксиэтил)-2-трифтор-д, етил-5-тиазолкарбоксамид.

ИК-спектр (нуджол), 3320, 1625, 1550, 1290, 1280, 1150, , 860.

11). К-(-Нитрооксиэтил)-2-три- фторметил- 4-тиазолкарбоксамид.

ИК-спектр (нуджол), 3270, 1650, 162D, 1535, 1275.

1 .). N- Ј2-(2-Нитрооксиэтокси) 2-метил-5-тиаэолкарбоксамид.

ИК-спектр (нуджол), 331 0, 55 1610, 156 :, 1275, 1120, 870, 850.

13). N- 2-(2-Нитрооксиэтокси)этил - 5-тиазолкарбоксамид.

5

5

0

0

5

,

ИК-спектр (н.гджол.1 , : 3280, 3070, 16М, 16/11, 12ftO, 111M.

1 ) . N- (2-Нитрооксиэ ил)-2-феннл- 5-тиазолкарбоксамид.

ИК-спектр (нуджэл) , 3300, 1622, 1550, 1278.

15). М-(2-Нитрооксиэтил)-2-(3-нит- рофенил) - 4-тиазолкарбоксямид.

ИК-спектр (нуджол), 3395, 3110, 1650, 1620, 1-520, , 1278. .

16). К-(2-Нитрооксиэтил)-2-(2- нитрофенил) - -тиазолкарбоксамид.

ИК-спекто (пленка), , 3120 1655 (плечо), 1625, 1525, 1357, 1280.

17). (2-Нитрооксиэтил)-2-метил 4-тиазолкарбоксдмид.

ИК-спектр (нуджол), см : 3280, 3135, , 1618, , 1278.

Приме р 6. Следующие вещества получают по методике примеров 1в, непрерывно.

1). N-(2-Нитрооксиэтил)-2 ,4-диме- тил-5 тиазолкарбоксамид гидрохлорид.

ИК-спектр (нуджол), см : 3175, 2270 (шир.), 1890, 1660, 1620, 1525, 1278.

2). К-(2-Нитрооксиэтил)-2-метил- 5-тиазолкарбоксамид гидрохлорид.

ИК-спектр (нуджол), см : 3230, , 1655, 16Ю, 1550, i;:85, 880, 86П.

3). К-(.-Нитрооксиэтил) -5-тиазолкарбоксамид гидрохлорид.

ИК-спектр (нуджол), см : 3200, 3110,. , 2500, 1655, 1630, , 12RC, 995, 860, .

4). М-(3-Нитрооксипропил)-2-метил 4-тиазолкарбоксамид гидрохлорид.

ИК-спектр (нуджол), см(: 380, 3060, 2650, 1660, 1620, 1550, 1280, 875.

5). N- Г2-(2-Hитpooкcиэтoкcи)этилJ - 2-метил- 4-тиазолкарбоксамид гидрохлорид.

ИК-спектр (нуджол), см : 3190, 3060, 16507 1630, 1560, 1290, 900, 860.

6). И-(А-Нитрооксибутил)-2-метил 4-тиазолкарбоксамид гидрохлорид.

ИК-спектр (нуджол), 3200, 3080, 1665, 1625, 1560, 1285.

7). (2-Нитрооксиэтокси)этил 4-тиэзолкарбоксамид гидрохлорид.

ИК-спектр (нуджол), см : , 3220, 3055, 1905, (шир.), , 1280.

I

Целевые соединения и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с галоидводородными кислотами предложенного способа обладают сосудо- расширяющей активностью и длительным воздействием и являются пригодными а качестве соеудорзстирающегося агента .

Результаты испытания представительного соединения способа по изоб- |ретению следующие.

1). Влияние на выделенную аорту крысы.

Метод испытания.

Из-крыс удаляют аорты. Из аорты вырезают спиральные полосы длиной мм и суспендируют в органической бане, содержащей раствор Тироде, при 37°С, продуваемый газовой смесью из 95% кислорода и 5$ диоксида углерода. Тонус гкрлос записывают на многоканальном самописце с преобра- зов ателем сила - перемещение. После доведения начального напряжения покоя до 0,5 г в органическую баню добавляют .3,2 -1Т° моль/л норэпинефри на, чтобы усилить тонус полос аорты- до 0,9-1,1 г. После этого добавляют кумулятивные концентрации испытуемого вещества и окончательно задают 10 моль/л папаверина, чтобы определить максимальную релаксацию. Величины эффективной дозы (3fljo) рассчитывают путем интерполяции кривых: средняя кумулятивная доза - активность (эффект папаверина, 10 моль/л, равен 100%).

Испытуемые вещества.

И-(2-Нитрооксиэтил)-2-метил- 4-ти- азолкарбоксамид гидрохлорид (соединение 1) М-(2-нитрооксиэтил)- -тиа- золкарбоксамид (соединение 2), N-(2- нитрооксиэтил)-5 иетил- -тиазолкарб- оксамид (соединение 3) и К-(2-нитро- оксиэтил)-3-пиридинкарбоксаиид (сравнительное соединение А).

Результаты испытания.

10

7П638812

нием крови 100-125 мм рт.ст. и весом 2 5-375 г. Животным вводили тенкую трубочку в левую бедренную артерию и измеряли среднее давление крови и частоту работы сердца с помощью преобразователя давления. Лекарства задавали перорально. Животных лишали пищи приблизительно в течение 18 ч до введения пероральной дозы. Испытуемые лекарства растворяли в растворе соли или этаноле и вводили перорально в дозах 10 кг/кг. Длительность половины максимального понижающего давления эффекта рассчитывали как Т 1/2.

Испытуемые соединения: Соединение 1, соединение 2, соединение 3 и соединение А.

Результаты испытания: ИспытуемоеТ 1/2, мин соединение

15

20

1

2

3

А

100

200

1 00

50

Как видно из приведенных результатов испытания, вещества предложенного способа обладают не только повы - шенной сосудорасширяющей активностью, но также более продолжительным действием этой эффективности по сравнению с известным соединением. Кроме того, они относятся к веществам с низкой токсичностью, т.е. являются полезны- ми для лечения сердечно-сосудистых нарушений.

Формула изобрете ни я

Способ получения тиазолилкарбамоил- замещенных эфирных производных азотной кислоты общей формулы

А

IVt CONH-Z-ONO,

s

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению тиазолилкарбамоилза- мещеиных эфирных производных азотной кислоты -S - СН-М-СН СЯ CONH-Z-ONOj где R - Н или галоген, С(-С -алкил, трифторметил, фенил, нитрофенил, пирйдил, морфолино, пиперидине, амино, Сг-С алканоилами«о,бензамидо, Сf - С -алкоксикарбониламино, N-(С{-С+-ал- кил)амино, N, N-ди (С,-С) -алкил) амино, К-(С(-С4-алкил)-Н-(Сг-С--алканоиг.)амино, 3-(С1-С -алкилТуреидогруппа N,N- ди (С,-С4 алкил)амино - С -С -алкил, R - Н или С -С4-алкил и Z - .- алкилен, возможно замещенный одной или двумя нитрооксигруппами, или С,-С4.-алкиленокси-С -С4-алкилен, или их аддитивны солей с галоидводород- нымм кислотами, которые обладают сосудорасширяющей активностью. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из соединения формулы соон; (Л С S-CH-N-CH CH где R( и R1 имеют указанные значения в виде его реакционноспособного производного по карбоксигруппе, такого как галоидангидрид и соединения ф-лы l N-Z-ONO, где Z имеет указа н- ные значения, в виде его соли в среде безводного органического растворителя в присутствии органического основания в условиях охлаждения, предпочтитель- но при 0-5 С, с выделение целевого продукта в свободном виде или в виде аддитивной соли с галоидеодородной кислотой. 05 со ро эо с

Значение ЭД50) г/мл

9,1 9Л

1C 10

-7

2). Влияние на крыс с нормальным кровяным давлением.

Метод испытания.

Использовали самцов крыс линии SD, возрастом /-9 нед, со средним давле

где К - водород или галоген, С4-С4.- алкил, трифторметил, фенил, нитрофенил, пиридил, морфо- лино, пиперидине, амино, С -С алканоиламино, бензами- до, С {-Сц-алкоксикарбонил- амино, N-(C (-С -алкил)амино, NjN-ди-(СтСя-алкил) амино, N-(C -Свалкил) -N-(C2-C.- алканоил)амино, 3-(-Ц-Сд13

алкилуреидогруппа или N,F- ди- (С (-С -алкил мино-С -Сф алкил;

водород или С(-С4 алкил; Z - С -С алкилен, возможно заме щенный одной или двумя нит- рооксигруппами, или CfCt алкиленокси-С -С -алкилён, их аддитивных солей с галоидводо ыми кислотами, отличаюйся тем, что,осуществляют вза ействие соединения общей формулы

R

N-Й

о

7П638Я

где R

14

и R каждый имеет указанн- ные выше значения, в виде его реакционноспособного производного по карбоксигруппе, такого как галоидамгидрид, с соединением формулы

HtN - Z - ON02,

где z имеет указанные значения, в виде его сопи, в среде безводного органического растворителя в присутствии органического основания в условиях охлаждения, предпочтительно при 0-5°С, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде аддитивной соли с галоидводородной кислотой.