1
(21)4614353/04 (62)4356158/04 (22)19.06.89 (23) 19.07.88 (31)8717068
(32)20.07.87
(33)GB
(46)07.09.92. Бюл. (71)Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд(ЛР) (72) Йоуити Сиокаоа, Коити Такимото и Ко- хеи Такенака (JP)
(56)Европейский патент № 0127150, кл. С 07 D 211/90, опубл. 1984.
Патент США № 4000179, кл. 260-467, опубл. 1976.
Патент США № 4065488, кл. 260-467. опубл. 1977.
Патент США № 4200640, кл. 424-266, опубл. 1980.
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИАЗОЛИЛКАР- БАМОИЛЗАМЕЩЕНМЫХ ЭФИРНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АЗОТНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ С ГАЛОИДВОДО- РОДНЫМИ КИСЛОТАМИ
(57)Изобретение относится к гетероциклическим веществам, в частности к получению тиазолилкарбамоилзамещенных эфирных производных азотной кислоты общей ф-лы
2,
N-4-C «- +
c-s-c
C(0)-NH-Z-0-N(0).
где Ri - Н, галоген, С1-С4-алкил, СРз, фенил, нитрофенил, пиридил, морфолино-, пиперидина-, амино-, С2-С12-алканоиламино-, М,М-ди(С1-С4-алкил)амико-. бензамидо-, Ci-Gi-алкоксикарбониламино-, N-(Ci-C4- алкил)амико-, М-(С1--С4-алкил)-1М-(С2-С4-ал- каноил)амино-, 3-(С1-С/)-алкил)уреидо- группа или №,Ы-ди(С1-С4)амино-С1-С4-ал- кил; Ra - Н, Ct-Ci-алкил; Z Ст-С -алки- лен, возможно замещенный моно- или динитрогруппами, или С1-С4-алкипенокси- С1-С4-алкилен, мли их аддитивных солей с галоидводородными кислотами, обладающих сосудорасширяющей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут нитрованием соединения ф-лы I, в котором Z замещен гидроксилом, с помощью нитрующего агента с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества оказывают более активное и более продолжительное действие, чем известные сосудорасширяющие вещества, например папаверин.
сл
N
а о ю
00
Јь
СА
Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно тиазолилкарбамоилзамещенных эфирных производных азотной кислоты или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами.
которые обладают сосудорасширяющей активностью и могут найти применение в медицине для терапевтического лечения сердечно-сосудистых нарушений у людей.
Целью изобретения является получение нового гетероциклического класса карбамоилзамещенных эфирных производных азотной кислоты, обладающих повышенной и более продолжительной эффективностью сосудорасширяющего действия.
Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение.
Пример 1, Дымящую азотную кислоту (12,8 мл) по каплям добавляют к уксусному ангидриду (27,4 мл) при перемешивании и охлаждении смесью льда с хлористым натрием при 10°С в течение 1 мин и смесь перемешивают в течение 10 минут при той же самой температуре. Непрерывно, по каплям туда добавляют раствор М-(2-гидрокси- этил)-4-тиазолкарбоксамида (25,0 г) в сухом хлороформе (35 мя) при перемешивании и охлаждении при 5°С в течение 10 минут и смесь перемешивают 1 час при этой же температуре. Реакционную смесь выливают в смесь бикарбоната натрия (100 г) и воды со льдом (1,0 кг) и затем экстрагируют этилаце- татом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. Раствор концентрируют при пониженном давлении и твердый остаток подвергают перекристаллизации из смеси диизопропилового эфира и метанола (3:2). Получают бесцветные кристаллы М-(2-нитрооксиэтил)-4-тиазолкар- боксамида (10,17 г). Т.пл. 150-108°С. ИК-спектр (нуджол): 3300, 3070. 1648, 1620, 1535, 1277 см т. ЯМР-спектр (дейте- рохлороформ, б): 3,84 (2Н, KB, J 5 Гц), 4,68 (2Н, т, J 5 Гц), 7,70 (1Н, шир.с). 8,22 (1Н, д. J 2 Гц), 8.78 (1Н, д, J 2 Гц).
Масс-спектр (м/е): 171, 155, 141. 112.
П р и м е р 2. Следующие вещества получают по методике, аналогичной описанной в примере 1.
(1)М,М -Бис(2-нитрооксиэтил)-2,5-тиазолди- карбоксамид. Т.пл.: 166°С (разл.) (этанол). ИК (нуджол): 3300. 3230, 1625, 1610, 1615, 1275, 865, 845 см . ЯМР (ДМСО-Ье, 5): 3,68 (4Н, квартет, J 5 Гц), 5,72 (4Н, т, J 5 Гц), 8,55 (1Н, с), 9,13 (1Н, т, J 5 Гц), 9,23 (1Н, т, J 5 Гц). Масс-спектр (м/е): 236, 273, 244, 210, 181.
(2)(2-Нитрооксиэтил)-2-трифторметил-5- тиазолкарбоксамид. Т.пл. 76 до 78°С (дии- зопропиловый эфир). ИК (нуджол): 3320, 1625, 1550, 1290, 1280, 1150, 1040, 860 . ЯМР (ДМСО-de, д): 3,68 (2Н. т, J 5 Гц), 4,71 (2Н, квартет, J 5 Гц), 8,65 (1Н, с), 9,30(1Н, шир.т, J 5 Гц). Масс-спектр (т/о): 286, 266, 239,222,209, 180, 152.
(3)М-(3-Нитрооксиэтил)-2-трифторметил-4- тиазолкарбоксамид. Т.пл.: от 81 до 82°С(ди- изопропиловый эфир). И К (нуджол): 3270, 1650,1620.1535,1275см-1.ЯМР(ДМСО-с1б,
(5): 3,68 (2Н, т, J 5 Гц), 4,71 (2Н, квартет, J Гц), 8.73 (1 Н, с). 3,86 (1 Н, шир.т, J 5 Гц).
Масс-спектр (м/е): 286. 266, 239, 222, 209,
180, 152, 113 (4) М-{12-(2-Нитрооксиэтокси}этил -2-метил5-тиазолкарбоксамид. Т.пл.: от 47 до 48°С
(этилацетат и диизопропиловый эфир), ИК
(нуджол): 3310, 1610, 1560 1275. 1120. 870.
850см . ЯМР(. 5): 2,73 (ЗН, с), 3,4-4,0 (6Н, м), 4,5-4,8 (2Н, м), 6,6 (1Н, шир.с), 8.04
(Ж, с). Масс-спектр (м/о): 276, 229, 135, 169,
155, 126, 98.
(5)(2-Нитрооксиэтокси)этил}-5-тиазол- карбоксамид. Т.пл.: от 63 до 65°С (диизопролиловый эфир). ИК (нуджол): 3280, 3070, 1660, 1620, 1540, 1280, 1110 . ЯМР (СОС1з, 5): 3,5-4,0 (6Н, м), 4,5-4,8 (2Н, м), 6,63 (1Н, шир.с), 3,31 (1Н, с), 8,92 (1Н, с).
(6)П-(2-Нмтрооксиэтил)-2-фенил-5-тиазол- карбоксамид. Т.пл,: от 148 до 149°С (этилацетат-н-гексан). ИК (нуджол): 3300, 1622, 1550, 1278см 1. ЯМР(. б):4,68(2Н, кв.. J - 5 Гц), 4,68 (2Н, т, J 5 Гц), 6,52-7,00 (1 Н, м), 7,37-7,70 (ЗН, м), 7,87-8,13 (2Н, м), 8,23 (1 Н, с). Масс-спектр (м/е): 293. 248, 230, 217, 188. 160.
(7)М-(2-Нитрооксиэтил)-2-(3-нитрофенил)-4: тиазолкарбоксамид. Т.пл.: от 149 до 152°С (этилацетат-н-гексан). ИК (нуджол): 3395.
3110, 1650, 1620, 1520, 1340, 1272 . ЯМР (ДМСО-с1з, 5): 3,71 (2Н, KB, J 5 Гц), 4,73 (2Н, т, J 5 Гц), 7,83 (1Н, т, J 8 Гц), 8,23-8,57 (2Н, м), 8,43 (1у, с), 8,83 (1Н, т, J 2 Гц), 8,70-9,12 (1Н, м). Масс-спектр (м/е): 338,
292,275,262,233.
(8)М,Г Г-Бис(2-нитрооксиэтил)-2,5-тиазолди- карбоксамид Т.пл.: 16 6° С (разл,) (эта но л). ИК (нуджол): 3300, 3230, 1625, 1610, 1515, 1275, 865, 845 . ЯМР (ДМСО-de, (5): 3,68 (4Н,
квартет, J 5 Гц), 5,72 (4Н, т, J 5 Гц), 8,55 (1Н, с), 9,13 (1Н. т, J 5 Гц), 9,23 (1Н, т, J 5 Гц).
Масс-спектр (м/е): 286, 273, 244, 210, 181.
(9) М-(2-Нитрооксиэтил)-2-трифторметил-5- тиазолкарбоксамид. Т.пл. от 76 до 78°С (диизопропиловый эфир), ИК (нуджол): 3320, 1625. 1550, 1290, 1280, 1150, 1040, 860 см 1. ЯМР (ДМСО-de, ф 3,68 (2Н, т, J 5 Гц), 4,71
(2Н, квартет, J 5 Гц), 8,65 (1 Н, с), 9,30 (1 Н, шир.т, J 5 Гц). Масс-спектр (т/е): 286, 266, 239,222,209, 180, 152.
(10) М-(2-Нитрооксиэтил)-2-трифторметил- 4-тиазолкарбоксамид. Т.пл.: от 81 до 82°С (диизопропиловый эфир). ИК (нуджол): 3270. 1650. 1620, 1535, 1275 . ЯМР {ДМСО-de, Ф 3,68 (2Н, т, J 5 Гц), 4,71 (2Н. квартет, J 5 Гц), 8,73 (1 Н, с). 8,86(1 Н, шир.т,
J 5 Гц). Масс-спектр (м/е): 286, 266, 239. 222,209, 180. 152, 113.
(11)(2-Нитрооксиэтокси)-этил}-2-метил- 5-тиазолкарбоксамид. Т.пл.: от 47 до 48°С (этилацетат и диизопропиловый эфир). ИК (нуджол): 3310, 1610. 1560, 1275, 1120, 870, 850 . ЯМР (CDCI3. (5): 2,73 (ЗН, с), 3,4-4,0 (6Н. м), 4,5-4,8 (2Н. м), 6,6 {Ж, шир.с), 8,04 (Ж, с). Масс-спектр (м/е): 276, 229,185,169. 155, 126,98.
(12)(2-Нитрооксиэтокси)этил 5-тиазол- карбоксамид, Т.пл.. от 63 до 65°С (диизопропиловый эфир). И К (нуджол): 3280, 3070, 1660, 1620, 1540, 1280, 1110 . ЯМР (CDCI3, 5): 3,5-4,0 (6Н, м). 4,5-4,8 (2Н. м). 6,63 (1Н, шир.с), 8,31 (1Н. с). 8,92 (1Н, с).
(13)М-(2-Нитрооксиэтил -2-фенил-5-тиазол- карбоксамид. Т.пл.: от 148 до 149°С(этила- цетат-н-гексан). ИК (нуджол): 3300, 1622, 1550,1278 см . ЯМР (CDCb, 5):4,68(2Н, кв, J 5 Гц), 4,68 (2Н, т. J 5 Гц), 6,52-7,00 (1 Н, м), 7.37-7,70 (ЗН, м), 7.87-8.13 (2Н, м), 8.23 (1 Н. с). Масс-спектр (м/е): 293, 248, 230,217, 188. 160.
(14)М-(2-Нитрооксиэтил)-2-(3-нитрофенил)- 4-тиазолкарбоксамид. Т.пл.: от 149 до 152°С (этилацетат-н-гексан). И К (нуджол): 3395, 3110, 1650.1620,1520. 1340,1272 . ЯМР (AMCO-d6, (5): 3,71 (2Н, KB, J 5 Гц), 4.73 (2Н, т. J 5 Гц), 7,83 (1Н, т. J - 8 Гц). 8,23-8,57 (2Н, м), 8.43 (1Н, с), 8.83 (Ж, т, J 2 Гц), 8,70-9,12 (1Н, м). Масс-спектр (м/е): 338, 292, 275, 262, 233.
(15)М-(2-Нитрооксиэтил)-2-(2-нитрофе- нил)-4-тиазолкарбоксамид. ЙК (пленка): 3400. 3120, 1655 (плечо), 1625, 1525. 1357. 1270 см 1. ЯМР (ДМСО-йб, 5): 3.64 (2Н, кв, J 5 Гц), 4,6/ (2Н, т, J 5 Гц). 7,70-8,30 (4Н, м), 8,50 (1Н, с), 8,33-8,77 (1Н, м). Масс- спектр (м/е): 338, 292, 275, 262. 235.
(16)М-(2-Нитрооксиэтил)-2-метил-4-тиазол- карбоксамид. Т.пл.: от 78 до 79°С (этилацетат-н-гексан). ИК (нуджол): 3280, 3135, 1647. 1618, 1545, 1278 . ЯМР (CDCb, д): 2,70 (ЗН, с), 3,64 (2Н, кв, J 5 Гц), 4,67 (2Н, т, J 5 Гц), 7,72 (1Н, шир.с), 8,00 (1Н, с).
П р и м е р 3. М-(2-Нитрооксиэтил}-2- метил-4-тиазолкарбоксамид перевели в его гидрохлорид общепринятым способом, с последующей рекристаллизацией из этанола с получением белых кристаллов гидрохлорида Ы-{2-нитрооксиэтил)-2-метил- 4-тиазолкарбоксамида. Т.пл.: 133-134°С (разл.). ИК (нуджол): 3200. 1660, 1620. 1285. 880 . ЯМР GAMCO-de. б ): 2.71 (ЗН, С). 3,61 (2Н, кв, J - 5 Гц), 4.66 (2Н, т. J 5 Гц), 8,12 (Ж, с), 8,60 (1Н. шир.т, J 5 Гц), 12,80 (1Н,с).Масс-спектр(м/е):231,185,169,155. 126.
П р и м е р 4. Следующие вещества получают по методике, аналогичной описанной в примере 1 и примере 3.
(1)М-(2-Нитрооксиэтил)-2,4-диметил-5-тиа- золкарбоксзмидгидрохлорид. Т.пл.: от 122
до 123°С (разл.) (этанол-диизопропиловый эфир). ИК(нуджол): 3175, 2270(шир.), 1870, 1660, 1620, 1525, 1278 см 1. ЯМР (ДМСО- d6, 5): 2,57 (ЗН, с), 2,72 (ЗН, с), 3.59 (2Н, кв , J 5 Гц), 4,67 (2Н, т, J 5 Гц), 8.60 (1Н, шир.с ), 12,90(1Н, шир.с). Масс-спектр (м/е): 245, 199, 182, 169, 140.
(2)М-(2-Нитрооксизтил)-2-метил-5-тиазол- карбоксамид гидрохлорид. Т.пл.: от 119 до
120°С (разл.). ИК (нуджол): 3230, 2400, 1655, 1610,1550, 1285, 880, 860 . ЯМР (ДМСО- de, д); 2,72 (ЗН, с), 3,62 (2Н. квартет, J - 5 Гц), 4,59 (2Н, т, J 5 Гц), 8,38 (1Н, с), 9,33 (1Н, шир.), 16,1 (,1Н, с).
Масс-спектр (м/е): 231, 185, 168, 155. 126,98.
(3)Ы-(2-Нитрооксиэтил)-5-тиазолкарбокса- мид гидрохлорид. Т.пл.: 125°С (разл.). ИК (нуджол): 3200, 3110, 3060, 2500, 1655, 1630,
1545, 1280, 995, 860, 845 . ЯМР (ДМСО- de, д): 3,64 (2Н, квартет, J 5 Гц), 4.71 (2Н. т, J 5 Гц), 8,62 (1Н, с), 9,3 (1Н, шир.с), 9,31 (1Н,с), 11,80 (1Н, с). Масс-спектр (м/е): 171,
154,141, 112,84.
(4) М-(3-Нитрооксипропил)-2-метил-4-тиа- золкарбоксамид гидрохлорид. Т.пл.: от 133 до 135°С (разл,) (этанол). ИК (нуджол): 3180, 3060,2650, 1660, 1620, 1550, 1280,875см 1. ЯМР(ДМССН1б,5}: 1,93 (2Н. квинтет, J 7 Гц),
2,73 (ЗН, с), 3,38 (2Н, квартет, J 7 Гц). 4,58 (2Н,т. J 7 Гц), 8,14 (1Н, с), 8,60 (Ж, шир.т. J 7 Гц), 12,03 (1 Н, с). Масс-спектр (м/е): 245, 199, 183, 1R9, 155, 126,98.
(5)№-{2-{2-Нитрооксиэтокеи)этил -2-метил-4- тиазолкарбоксамид гидрохлорид. Т.пл.:
125-127°С (разл.) (изопропиловый спирт). И К (нуджол): 3190, 3060, 1650, 1630, 1560, 1290, 900, 860 . ЯМР СДМСО-de, 5): 2,70 (ЗН. с), 3,3-3,9 (6Н, м), 4,55-4,8 (2Н, м), 8,13 (Ж, с), 8,26 (Ж, шир.т, J 6 Гц), 9,73 (Ж. с). Масс-спектр (м/е): 276, 229, 200, 185, 169,
155,126.98.
(6)Ы-(4-Нитрооксибутил)-2-метил-4-тиазол- карбоксамидгидрохлорид. Т.пл. от 148 до
150°С (разл,) (изопропиловый спирт), ИК (нуджол): 3200, 3080. 1665, 1625, 1560, 1285 см 1. ЯМР (пердейтеро-ДМСО): 1,65 (4Н, м), 2,73 (ЗН. с), 3,32 (2Н, м), 4,57 (2Н, т, J 6 Гц), 8,13 (Ж, с), 8,47 (Ж. шир.), 12.57
(Ж, с). Масс-спектр (м/е): 260, 259,213,155. 126.
(7)(2-Нитрооксиэтил)-этил -4-тиазол- карбоксамкд гидрохлорид. Т.пл. от 86 до 88°С (этанол-диизопропиловый эфир). ИК
(нуджол): 3400,3220.3055.1905,1640(шир.), 1540. 1280см 1, ЯМР (ДМСО-пердейтеро, (5) 3,35-4,02 (6Н, м). 4 58-4,90 (2Н. м), 8,23 (1Н. с), 8,20-8,67(1 Н, м),8,37 (1Н, д, J 2 Гц), 9,25 (1Н, д, J 2 Гц). Масс-спектр (м/е): 215, 185, 171. 155, 141. 112.
П р и м е р 5. Следующие вещества получают по методике, аналогичной описанной в примере 1 и примере 3,
М-(2-Нитрооксиэтил)-2-{2-ацетамидо-4- тиазолил)-ацетамид гидрохлорид. ИК (нуджол). 3420, 3240, 1699, 1650, 1612, 1540, 1380, 1279см 1.
Примерб. Следующие вещества были получены по методике, аналогичной описан- ной в примере 1.
(1)М-(2-Нитрооксиэтил)-2-ацетамидо-4-тиа- золкарбоксамид. ИК (нуджол); 3360, 3165, 3110. 1660, 1645, 1620, 1545, 1285, 1265, 1010, 865 .
(2)М-(2-Нитрооксизтил)-2-{М-метилацетами- до)-4-тиазолкарбоксамид. ИК (нуджол): 3410, 1670, 1650, 1620, 1280, 890, 870 .
(3)Ы-(2-Нитрооксиэтил)-2-бензамидо-4-тиа золкарбоксамид. ИК (нуджол): 3355, 1650, 1630, 1535, 1285, 855, 705 .
(4)М-(2-Нитрооксиэтил)-2-(1М,М-диметилами- но)-4-тиэзолкарбоксзмид. ИК (нуджол): 3360, 3300, 3090, 1640, 1620, 1560, 1540, 1280, 985, 875 .
(5)М-(2-Нитрооксиэтил)-2-метиламино-4-ти- азолкарбоксамид. ИК (нуджол): 3350, 3220, 3110. 1645, 1630, 1585, 1540, 1285,860см 1.
(6)М-(2-Нитрооксиэтил)-2,5-диметил-4-тиа- золкарбоксэмид. ИК (нуджол): 1650, 1610, 1280.880см 1,
(7),1 -бис(нитрооксиметил)этил -2-ме- тил-4-тиа золкарбоксамид. ИК (нуджол): 3380. 3130, 1660, 1625, 1530, 1285, 995, 870, 760 .
(8),1-бис(нитрооксиметил)-2-нитроокси- зтил -2-метил-4-тиазолкарбоксамид. И К (нуджол): 3250. 1650, 1630, 1270, 855
(9)N (2-Нитрооксиэтил)-2-морфолино-4-тиа- золкарбоксамид. ИК (нуджол); 3200, 1632, 1603, 1516, 1282, 1230, 1108, 893 .
(10)(2-Нитрооксиэтил)-2-пиперидино-4- тиазолкарбоксамид. ИК (нуджол): 3280, 1640, 1620, 1530, 1282см 1.
(11)М-(2-Нитрооксиэтил)-2-фенил-4-тиазол- кэрбоксамид. И К (нуджол): 3280, 1655, 1620. 1540, 1282см 1.
(13)М-(2-Нитрооксиэтил)-2-лауроиламино-4- тиазолкарбоксамид. И К (нуджол): 3130,1675 (плечо), 1630, 1542, 1281 .
(14)Ы-(2-Нитрооксиэтил)-2-бутирамидо-4- тиазолкарбоксамид. ИК {нуджол): 3390. 3145. 1630, 1540, 1280см .
(15)М-(2-Нитрооксиэтил)-2-метоксикар6о- ниламино-4-тиазолкарбоксамид. ИК (пленка): 3360 (плечо), 3170, 1718, 1622 (шир), 1540, 1280см 1.
(16)М-(2-Нитрооксиэтил)-2-(3-метилу реидо)- 4-тиазолкарбоксамид. ИК (нуджол): 3360, 1700, 1620, 1530 (шир.), 1280см 1.
(17),3-Бис(нитроокси)-лропил -2-метил- 4-тиазолкарбоксамид. ЯМР-спектр (пердей- теро-ДМСО, 5): 2,70 (ЗН, с), 3,6-4,05 (2Н, м). 4,4-5,2 (2Н, м), 5,3-5,8 (1Н. м), 7. (1Н, шир.с), 7,97(1 Н, с).
П р и м е р 7. Следующие вещества получают по методике, аналогичной описанной в примере 1 и примере 3.
(1)М(2-Нитрооксиэтил)-2-бутил-4-тиазол- карбоксамид. И К (нуджол): 3180, 3050. 2580 (плечо), 1658, 1630, 1580. 1282 смн.
(2)1М-(2-Нитрооксиэтил)-2-(М,1-диметилами- нометил)-4-тиазолкарбоксамид гидрохлорид. И К (нуджол): 3340, 3075, 2550. 2450, 1655, 1625, 1540. 1280, 1270, 865 . .
(3)М-(2-Нитрооксиэтил)-4-метил-5-тиазол- карбоксамидгидрохлорид. ИК (нуджол): 3275, 3150, 2375, 1940, 1820, 1664, 1638. 1609, 1538, 1274см 1.
Целевые соединения и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с гало- идводородными кислотами способа настоящего изобретения обладают сосудорасширяющей активностью и длительным воздействием и являются пригодными в качестве сосудорасширяющего агента.
С целью демонстрации их полезности показаны результаты испытания пред- стачительного соединения способа настоящего изобретения.
1) Влияние на выделенную аорту крысы.
Метод испытания.
Из крыс удаляют аорты. Из аорты вырезают спиральные полосы длиной приблизительно 10 мм и суспендируют в органической бане, содержащей раствор Тироде, при 37°С, продуваемый газовой смесью из 95% кислорода и 5% диоксида углерода. Тонус полос записывают на многоканальном самописце с преобразователем сила-перемещение. После доведения начального напряжения покоя до 0,5 г в органическую баню добавляют 3, моль/л норзпинеф- рина, чтобы усилить тонус полос аорты до 0,9-1,1 г.
Кумулятивные концентрации испытуемого вещества добавляют после этого и окончательно задают моль/л папаверина, чтобы определить максимальную релаксацию. Величины эффективной дозы (ЭДю) рассчитывают путем интерполяции кривых: средняя кумулятивная доза - активность (зффект папаверина, 10 моль/л, равен 100%).
Испытуемые вещества:
Ы-(2-Нитрооксиэтил)-2-метил-4-тиазол- кэрбоксамид гидрохлорид (соединение 1), М-(2-нитрооксиэтил)-4-тиазолкарбоксамид (соединение 2), М-(2-нитрооксиэтил)-5-ме- тил-4-тиазолкарбоксамид (соединение 3) и М-(2-нитрооксиэтил)-3-пиридинкарбоксам- ид (сравнительное соединение А).
Результаты испытания
ИспытуемоеЗначение
соединениеЭДю (г/мл)
.1
А9.4
2) Влияние на крыс с нормальным кровяным давлением.
Метод испытания.
Использовали самцов крыс линии SD. возрастом от 7 до 9 недель, со средним давлением крови 100-125 мм рт.ст., весом 245-375 г. Животным вводили тонкую трубочку в левую бедренную артерию и измеряли среднее давление крови и частоту работы сердца с помощью преобразователя давления. Лекарства задавали перораль- но. Животных лишали пищи приблизительно в течение 18 часов до введения пероральной дозы. Испытуемые лекарства растворяли в растворе соли или этаноле и вводили перорально в дозах 10 мг/кг. Длительность половины максимального понижающего давления эффекта рассчитывали как Т 1/2.
Испытуемые соединения: Соединение 1, соединение 2, соединение 3 и соединение А.
Результаты испытания;
ИспытуемоеТ 1/2 (минуты)
соединение
100 200 100 50
Как видно из приведенных выше результатов испытания, очевидно, что вещества способа настоящего изобретения обладают не только повышенной сосудорасширяющей активностью, но также более продолжительным действием этой эффективности по сравнению со стандартным соединением. Кроме того, они относятся к веществам с низкой токсичностью. Это означает, что вещества способа настоящего изобретения являются полезными для лечения сердечно-сосудистых нарушений.
Формула изобретения Способ получения тиэзолилкэрбамоил- замещенных эфирных производных азотной кислоты общей формулы
R2
R1-it3 CONH-z-ON02
s
где Ri - водород или галоген, С1-С4- злкил, трифторметил, фенил, нитрофенил, пиридил, морфолино, пиперидине, амино, Са С12-алканоиламино, бензамидо, Ci-G}-an- коксикарбониламино, N (С1-С4-&лкил)ами- но, М,М-ди(С1-С4-алкил)амино, М-(С1 С4-ал- кил)-М-(С2-С4-алканоил)амино. 3-(С1-С4-алкил)уреидогруппа или М,(С1 С4-ал- кил)амино-С1-С4-злкил;
R2 - водород или С1 С4-алкил; Z - С1 С4-злкилен, возможно замещенный одной или двумя, нитрооксигруппами,
или С1-С4-алкиленокси-С1 С4-алкилен, или их аддитивных солей с галоидводород- ными кислотами, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы
R.
40
R1 J-CONH-Z-OH
S
в которой Ri, Ra и Z имеют указанные значения,
или его соли с нитрующим агентом и выде- ля ют целевой продукт в свободном виде или в виде аддитивной соли с галоидводородной кислотой.
