Способ получения хинолизиноновых соединений или их солей Советский патент 1989 года по МПК C07D455/02 A61K31/43 A61P1/04 A61P37/08 

Изобретение относится к способу получения новых хинолизиноновьсс соединений или их солей, которые обладают ингибирующим действием в отношении аллергии и язвенной болезни.

Целью изобретения является получение новых и полезных хинолизиноновых соединений, обладающих активностью, не характерной для соединений данного ряда.

Сл1

3149

Пример 1 (2), В суспензию 1,69 г 4Н-хинолизин-4-он-3-карбоно- вой кислоты в 16,9 мл N,N-диметипформамида при комнатной температуре добавляют 2,17 г 1,1 -карбонипдиими- дазола. Приготовленную суспензию выдерживают при 100 С в течение 30 мин после чего при 100°С в нее добавляют 1,06 г 5-амино-1Н-тетразола. Пос- ле перемешивания в течение 20 мин при 100°С реакционную смесь охлаждают до ОС, Осадок отфильтровывают и промывают предварительно охлажден- ньм N,N-димeтилфopмaмидoм, а затем диэтиловым эфиром, в результате чего в виде желтого твердого продукта получают 2,0 г 5-(1Н-тетразолил) -4Н- хинолизин-4-он-З-карбоксамида с т.пл вьше 260 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло) , см : 3200; 1660; 1620; 1500; 1310.

ЯМР-спектрограмма (CFj СООН)О : 7,42 (д., 1Н, J 8 Гц); 7,68-7,88 (м., 1Н); 7,98-8,29 (м., 2Н); 8,72 (д., 1Н, J 8 Гц); 9,48 (д., 1Н, J 8 Гц).

Найдено, %: С 51,70; Н 3,22; N 32,99.

C,

Вычислено, %: С 51,56; Н 3.,15; N 32,80.

Пример 2 (4). В соответствии с методикой, изложенной в приме- ре 1, получают следующие соединений.

(4-1,2,4-Триазолил)3 -4Н-ХИНО лизин-4-он-З-карбоксамид с т.пл. свыше 250°С.

ИК-спектрограмма.(вазелиновое масло), см- : 3400; 3300; 1700; 1660; 1650; 1620.

ЯМР-спектрограмма (CFjCOOH) : 7,90-9,60 (м., 7Н).

Найдено, %: С 56,83; Н 3,79; N 27.,50.

C iHqNjO

Вычислено, %: С 56,47; Н 3,55; N 27,44.

(1Н-Тетразолил) -9-метил-4Н- хинолизин-4-он-З-карбоксамид с т.пл.

свьше . ,

ИК-спектрограмма.(вазелиновое масло), 3200; 3100; 3080; 1660; 1620;.1590; 790.

Я СР-спектрограмма (CFjCOOH) : 2,80 (с., ЗН); 7,50-7,87.(м., 2Н):

Q 0

5

0

5

0

5

4

8,08 (д., 1Н, J 7 Гц); 8,78 (д., 1Н, J 9 Гц); 9,43 (д., 1Н, J 7 Гц).

Найдено. %: С 55.28: Н 3,88; 1 31,35.

СцН оКбОг

Вычислено, %: С 53,33; Н 3,73; N 35,10., .

(1H-TeтpaзoлшI) -7-этил-4Н- хинолизин-4-он-З-карбоксамид с т.пл. свьпие 250°С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 3200; 1660; 1640; 1620; 1590; 1490..

ЯМР-спектрограмма (CFjGOOH) ): 1,50 (т;, ЗН, J 7 Гц); 3,05 (к., 2Н, J 7,5 Гц); 7,45 (д., 1Н, J 9 Гц); 8,08 (с., 2Н); 8,68.(д., 1Н, J 9 Гц), 9,33 (м., 1Н).

Найдено, %j С 55,32; Н 4,32; N 29,72.

С,зН,ЫбО;,

Вычислено, %: С 54,93; Н 4,25; N 29,56.

N- 5-((1Н-Тетразолш1)3-1-фенш1-4Н- хинолизин-4-он-З-карбоксамид с т.пл. свьше 270 с.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), : 3180; 3100; 1680; 1620; 1490.

ЯМР-спектрограмма (CFg СООН)f ): 7,27-8,02 (м., 6Н); 8,05-8,35 (м., 2Н); 8,70 (с., 1Н); 9,48-9,75 (м., 1Н).

Найдено, %: С 61,21; Н 3,80; N 24,83

С,1Н,гКбО

Вьгчислень, %: С 61,44; Н 3,64; N 25,29.

N- 5-(1Н-Тетразолшт)-1Н-пиридо- (1,2- Q)хинолин-1-он-2-карбоксамид с т.пл. свыше .

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), 3200; 1670; 1610; 1580; 1530; 1480.

ЯМР.-спектрограмма (CFj СООН) J ): 7,32 (д.,. 1Н, J 9 Гц); 7,48-8.33 (м., 5Н); 8,83 (д., 1Н, J 8 Гц); 9,63 (м., 1Н).

Найдено, %; С 59,16; Н 3,42; N 27,29.

С,5Н,оНбОа

Вычислено, %: С 58,82; Н 3,29; N 27,44.

i N- 5-(1Н-Тетразолип) -7-окси-4Н- хинолизин-4-он-З-карбоксамид с т.пл. свьше .

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), : 3120; 3090; 2530; 1670; 1640; 1540; 980.

ЯМР-спектрограмма ()): 7,73-7,70 (м., 2Н); 8,03 (м., 1Н); 8,67 (м., 1Н); 9,15 (м., 1П).

Найдено, %: С 48,56; II 3,47; N 32,66. C,,HgNfe03

Вычислено, %: С 49,06; Н 3,32; . N 31,11.

(1Н-Тетразолш1) -4Н-пиридо , (2,1 -С() изохинолин-4-он-З-карбоксамид с т.пл. свыше 250 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло) , см- : 3200; 1660; 1640; 1620.

Найдено, %: С 59,12; Н 3,57; N 27,86.

CisHioNfiO

Вычислено, %: С 58,82; Н 3,29; N 27,44.

(1Н-Тетразолил)-9,10-дигид- po-8H-бeнзo ij -ЗH-xинoлизин-3-oн- 2-карбоксамир; с т.пл. свыше 250 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), 3200; 1660; 1640; 1620; 1600.

ЯМР-спектрограмма (CFj СООН)S ): 2,00-2,50 См., 2Н); 3,00-3,60 (м., 4Н); 7,70-8,20 (м., 2Н); 8,55 (с., 1Н); 9,40 (д., 1Н, J 7 Гц).

Найдено, %: С 56,86; Н 4,27; N 28,58.

CuH-ijNeOi

Вычислено, %: С 56,75; Н 4,08; N 28,36.

(1Н-Тетразолил)1 -7-метокси- 4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл. cBbmie 270 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), 3200J 3100; 1680; 1650; 1610.

ЯМР-спектрограмма (CF СООН) ): 4,13 (с., ЗН); 7,42 (д., 1Н, J 9 Гц); 7,73-8,17 (м., 2Н); 8,58 (д., 1Н, J 9 Гц); 8,92 (м., 1Н).

Найдено, %: С 50,54; Н 3,55; N 29,63.

С,аНЛО,

Вычислено, %: С 50,35; Н 3,52; N 29,36.

N-(2-Tиaзoлил)-4H-xинoлизин-4-oн- 3-карбоксамид с т.пл. 240 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см Ч 3100; 1665; 1620; 1490; 1320.

5ШР-спектрограмма (CFjCOOIl) ): 7,30-7,90 (м., 4Н); 8,03-8,47 (м..

14

4966356

2Н); 8,75 (д., 1Н, J 9 Гц); 9,42 (д., 1Н, J 7 Гц).

Найдено, %: С 57,25; Н 3,77; . N 15,24.

C,jH|, NjO S

Вычислено, %: С 57.56: Н 3,34; N 15,49.

N-(2-Оксифенил)-4Н-ХИНОЛИЗИН-4- 10 он-3-карбоксамид с т.пл. 247 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), 1650; 1630; 1600.

ЯМР-спектрограмма (CDCl)& ): 6,80-7,50 (м., 5Н); 7,70 (д., 2Н, 15 J 7 Гц); 8,76 (д., 1Н, J 8 Гц); 9,40 (д., 1Н, J 8 Гц); 10,10 (с., 1Н).

Найдено, %: С 68,04; Н 4,48; N 10,11.

C,,H,,,

Вычислено, %: С 68,57; Н 4,32; N 9,99.

N-(2-Пиримидил)-4Н-ХИНОЛИЗИН-4- он-3-карбоксамид с т.пл. 218 С. 25 ИК-спектрограмма (вазелиновое

Nлл f f Г Г ,л f f f

20

масло), см- : 1690; 1650; 1620.

ЯМР-спектрограмма (DMCO-dg) ): 7,10-8,20 (м., 5Н); 8,50-8,80 (м., ЗН); 9,20-9,40 (м., 1Н). зо Найдено, %: С 61,20; Н 4,19; N 20,76„

Вычислено, %: С 63,15; Н 3,79; N 21,04.

( 1Н-Тетразолил) -8-метил-4Н- хинолизин-4-он-З-карбоксамид с т.пл. свьш1е 270°С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см- : 3200; 3150; 1660; 40 1635; 1590; 780.

ЯМР-спектрограмма (CFjCOOH) ): 2,73 (с., ЗН); 7,35 (д., 1Н, J 9 Гц); 7,65 (дц., 1Н, J 7 и 2 Гц), 7,88 (д., 111, J 2 Гц); 45 8,65 (д., 1Н, J 9 Гц); 9,38 (д., 1Н, J 7 Гц).

Найдено, %: С 54,03; Н 3,84; N 30,18о

50 Вычислено, %: С 53,33; Н 3,73; N 31,10о

N- 5-( 1Н-Тетразолил) -6-метш1-4Н- хинолизин-4-он-З-карбоксамид с т.пл. свыше .

,, ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см Ч 3200; 1660; 1620; 1590; 1030; 820; 790.

5МР-спектрограмма (CF СООН) и ) : 3,33 (с., ЗН); 7,37 (д., 1Н, J

9 Гц); 7,37-7,62 (м., 1Н); 7,87- 8,07 (м., 2Н); 8,60 (д., 1Н, J 9 Гц).

Найдено, %: С 53,63; Н 3,92;

N 31,42.

C,iH,,,

Вычислено, %: С 53,33; Н 3,73; N 31,10.

(1Н-Тетразолил) 71-метил-4Н хинолизин-4-он-З-карбоксаМид с т.пл свыше 270°С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см-Ч 3180; 1665; 1640; 162 1595; 1500; 1040; 1020; 770.

ЯМЕ-спектрограмма (СРзСОСН) ): 2,77 (с., ЗН); 7,83-8,10 (м., 1Н); 8,38 (д., 2Н, J 3 Гц); 8,72 (с., 1Н); 9,65 (д., 1Н, J 6 Гц).

Найдено, %: С 53,71; Н 4,04; N 31,03.

СпН,о«бО

Вычислено, %: С 53,55; Н 3,73; N 31,10.

N- L5-( 1Н-Тетразолил) -7-метш1- 4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл. 270

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), t 3200; 1670; 1610; 1580; 1500; 1310; 1060; 1040; 840.

Я ГР-спектрограмма (.CFj СООН) ).: 2,73 (с., ЗН); 7,47 (д., 1Н, J 9 Гц); 8,03-8,50 См., 2Н); 8,70 (д., 1H,,J 9 Гц); 9,33 (с., 1Н).

Найдено, %: С 53,61; Н 3,69; N 31,34.

Вычислено, %: С 53.33; Н 3,73;

N 31,10.,.

N ( 1,2, 4-Триазинил) -4Н-хино- лизин-4-он-З-карбоксамид с т.пл, (с разложением) ,

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), 3100; 1690; 1620; 1580; 1520; 1500; 1040.

ЯМР-спектрограмма (CF,СОСИ) ): 7,33 (д., 1Н, J 9Гц); 7,60-8.23 (м., ЗН); 8,72 (д., 1Н, J 9 Гц); 9,10-9,17 (м., 1Н); 9,27-9,68 (м., 2Н). .

Найдено, %: С 57,51; Н 3,52; N 25,77о

C,.jH,N502 1/4H O

Вычислено, %: С 57,51; Н 3,59; N 25,97.

N-Пиpизиншl-4H-xинoлизин-4-oн-3 карбоксамид с т.пл. свьше 250 С.

;

496635 . 8

ИК-спектрограммд. (вазелиновое масло), 3400; 1675; 1620; 1580; 1520; 1500; 1400; 1320; 780.

5 ЖГР-спектрограмма (CFj СООН)J ): 7,43 (д., 1Н, J 9,5 Гц); 7,78 (м,, 1Н); 8,00-8,23 (м., 2Н); 8,77 (д,, J 9,5 Гц); 8,83 (д., J 7,5 Гц); 8.,78-8,98 (м., З Н); 9,55 (д., 1Н,

10 J 7,5 Гц); 9,82 (с., 1Н).

Найдено, %; С 59,58; Н 4,03,- N 19,99.

15 N

C,,H,eN,O.

Вычислено, %:: С 59,15; Н 4,25;

19,71.

N- 5- (1Н-Тетразолш1) -циклопента- 1 3Н-хинолйзин-3-он-2-карбоксамид с ТоПЛ. свыше 250 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое 20 масло), см : 3200; 3100; 1660; i1620; 1600.

ЯМР-спектрограмма (CFjCOCH) ): 7,10-9,50 (м., 6Н).

5

0

5

0

5

С 55,95; Н 3,01; : С 55,72; Н 2,88;

0

Найдено, % N 29,64.

C HgNgO

Вычислено, N 29,99.

N-( 2--Пиридил)-4-ХИНОЛИЭИН-4-ОН-3 - карбоксамид с т.пл. 228-230 0.

( 1Н-Тетразолил)3 -4Н-хиноли- зин-4-он-1-карбоксамид с т.пл. свыше 250 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), , 1690 (Sh); 1660; 1620.

ЯМР-спектрограмма () ): 7,40-9,80 (м., 6Н).

Найдено/ %: С 51.71: Н 3,43; N 3,41.-

С, HgNgO

Вычислено, %: С 51,56; Н 3,15; N 32,80. . .

(3-XлopпиpaзиншI)J-4Н-ХИНО- лизин-4-он-З-карбоксамид с т.пл. свьшхе 250 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло) , 3100; 16ЙО; 1620; 1580; 1510; 1070; 780.

ЯМР-спектрограмма (CF,СООН)8 )t 7,38 (д., 1Н, J 9 Гц); 7,63-8,50 (м., 5Н); 8,77 (д.,1Н, J 9 Гц); 9,48 (м., 1Н).

Найдено, %: С 55,65; Н 3,15; N 19,14.

C 4HqClN40ji

Вычислено, %: С 55,92; Н 3,02;

N 18,6;

( 1Н-Тетразолип) -1-метокси- 4Н-ХИНОЛИЗИН-4-ОН-3-карбоксамид с т.пл, свыше 270°С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), 3200; 1660; 1650; 1620; 1290; 1015; 775.

ЯМР-спектрограмма (CF,СООН)8 ): 4,33 (с,, ЗН); 8,13 (м., 1Н); 8,33 (со, 1Н); 8,43-9,02 (м., 2Н); 9,62 (д., 1Н, J 7,5 Гц).

Найдено, %: С 50,46; И 3,45; N 29,39.

С,. Н.. NgOj

Вычислено, %: С 50,35; Н 3,52;

N 29,36.

(4,6-Диметилпиримидинил)3 - 4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамид с Тогш. 217-218. °С.

ИК-спектрогра.мма (вазелиновое масло), 3460; 3120; 1690; 1650; 1620; 1060; 790.

ЯМР-спектрограмма (CF СООИ) ): 2,87 (с., 6Н); 7,38 (д., 1Н, J 9 Гц); 7,47-8.32 (м., 4И); 8,75 (д., 1Н, J 9 Гц); 9,63 (д., 1Н, J 7,5 Гц).

Найдено, %: С 63,99; Н 4,92; N 18,66

- ,4N402, 1/3H O Вычислено, %: С 63,99; Н 4,92; N 19,04,

(1H-Teтpaзoлил)-7- и-буто- кси-4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл. свыше 270 С..

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см- : 3200; 1665; 1640; 1625; 1590; 1000; 850; 780.

ЯМР-спектрограмма (CFjCOOH) ): 1,10 (т., ЗН, J 6,5 Гц); 1,37-2,3 (м., 4Н); 4,38 (т., 2Н, J 6,5 Гц) 7,53 (д., 1Н, J 8,5 Гц); ,2 (м., 2Н); 8,67 (д., 1Н, J 8,5 Гц) 9,03 (с., 1Н).

Найдено, %: С 55,14; Н 4,89; N 25,83.

C.,

Вычислено, %: С 54,88; Н 4,91;

N 26,00.

(1Н-тетразолил)3 -7-изопро- покси-4Н-хинолизин-4-он-3-карбокса- мид с т.пл. CBbmie 270 С.

ИК-спектоограмма (вазелиновое масло), 3200; 1680; 1650; 1620; 1500; 1310; 780.

ЯМР-спектрограмма (СРзСООН)5 ): 1,77 (д., 6Н, J 6 Гц); 5,12 (Sept 1Н, J 6 Гц); 7,67 (д., 1Н, J 8,5 Гц); 8,02-8,37 (м., 2Н);

9663510

8,80 (д., 1Н, J 8,5 Гц); 9,20 (с., 1Н).

Найдено, %: С 53,73; И 4,41; N 27,04.

,4МбОз

Вычислено, %: С 53,50; Н 4,49; N 26,74.

Пример 3 (6). Суспензию Ш (196,7 мг) 4Н-хинолизин-4-он-3-кар- боновой кислоты в 9,9 мл О,1 н. водного раствора гидрата окиси натрия перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Образовавшуюся 5 реакционную смесь фильтруют, а затем фильтрат диофилизируют, в результате чего получают 201 мг натрий-4Н- хинолизин-4-он-3-карбоксилата.

ИК-спектрограмма (вазелиновое 20 масло): 1660 .

ЯМР-спектрограмма () о }; 6,80 (д., 1Н, J 8 Гц); 7,00-7,30 (м., 1Н); 7,40-7,60 (м., 2Н); 8,05 (д., 1Н, J 8 Гц); 8,96 (д„. 1Н. Гц). 25 Аналогично (получают (1Н-тет- разолил)-4Н-хинолизин-4-он-3-кар- боксамид-натриевую соль.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло): 1670 см

30 5ШР-спектрограмма (DjO-DMCO-dg) ): 6,80 (д., 1Н, J 8 Гц); 7,20- 7,40 (м., 1Н); 7,40-7,40 (м., 2Н); 8,10 (д., 1Н, J 8 Гц); 8,88 (д., 1Н, J 8 Гц).

эс Пример 4 (8). В соответствии с методикой, изложенной в примере 1, получают следующие соединения.

N- 5- ( Ш-тетразолил)J -4-фенил-1Н- пиридо(1,2-ОУ)хинолин-1-он-2-карбо- 40 ксамид с т.пл. свыше 270°С,

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), 3250; 3150; 1675; 1640; 1610; 1580; 1115.

Найдено, %: С 66,43; Н 3,99; 45 N 22,15о

CI,H,,N,O

Вычислено. %: С 65.96; Н 3,69; N 21,98.

(1Н-Тетразолил)| -(1-нафтил)-- со 4П-хинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл. свьш1е 270 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см- : 3280; 1665; 1640; 1620; 1290; 780; 770.

ееЯМР-спектрограмма (CFjCOOH) ):

7,27-8,25 (ЮН, м.); 8,77 (1Н, с); 9,68, (1Н, м.).

Найдено, %: С 60,51; Н 3,75; N 21,91.

C,,H,,N,0,

Вычислено, %: С 65,96; Н 3,69;

N 21,98,

К- 5-ин-Тетразолил)1 -1-(4-дифе- нил)-4Н-хиколизин-4-он-3-карбоксами с т.пл. свыше 270 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см- : 3180; 1670; 1625; 1590; 1100; 1035; 780; 730.

Найдено, % . С 68,04; Н 4,31; N 20,39.

C HlfiNfeO

Вычислено, %: С 67,64; Н 3,95; N 20,58„

N -Г5- (1Н-Тетразолил) -1-феноксИ- 4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл. свьше 270 С,

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), 3200; 3150; 1660; 1620; 1590; 1010; 780; 750.

ЯМР-спектрограмма (CF СООН)J ); 7,08-7,67 (5Н, м.); 7,97 (1Н, м); 8,22-8,47 (2Н, м.); 8,70 (Ш, м.); 9,67 (1Н, м).

Найдено, %: С 59,39; II 3,54; N 24,06.

С,,Н,КбО,

Вычислено, %: С 58,62; Н 3,47; N 24,13

N- 5- (1 Н-Тетразолил)3 -1 - (3-толил 4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамИд с т.пл. свыше .

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), 3160; 1670; 1640; 1620; 1600; 1585;

ЯМР-спектрограмма (CFjCOOH) ): 2,52 (2Н, с.); 7,17-7,62 (м.); 7,7 8,40 (ЗН, м.); 8,73 (1Н, cj; 9,63 (1Н. м.).

Найдено, %: с бЗ,03; Н 4,16; N 24,56.

,,

Вычислено, %: С 62,42; Н 4,07; N24,26.

N- 5-(1Н-ТетразОлил)3-1-(4-хлор фенил)-4Н-хинолизин-4-он-3-карбокс мид с т.пл. свыше 270 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см- : 3220; 1675; 1б40; 1600; 1480; 1290; 1040; 770.

Найдено, %: С 57,45; Н 3,26; N 21,47.

,, ClNgO

Вычислено, %: С 55,67; Н 3,02; N 22,91.

N- ( 2-ПиридШ1) -1 -фенил- 4Н-хиноли зин-4-он-З-карбоксамид с т.пл.227- .

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), 1680; 1620; 1550; 1480; 1300; 780; 770.. ЯМР-спектрограмма (СРз СООН) ): 7,35-8,18 (ЮН, м.); 8,35-8,77 (2Н, м,,); 9,60 (1Н, м).

Найдено, %: С 74,17; Н 4,61; N 12,26. C,H,N,,0

Вычислено, %: С 73,89; Н 4,43; N 12,31. N- 5-(1Н-Тетразолил) -1-ОКСИ-4Н- хииолизин-4-он-З-карбоксамид с т.пл, свыше 250°С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см- : 3200 (Sh); 1660; 1620; 1580.

Найдено, %: С 46,48j Н 3,31; N 29,57.

С,НдЫбОз..1/2Н2Р Вычислено, %} С 46,97; Н 3,22; N 29,85.

(1 Н-Тетразолйл) -1 - (З-меГо- ксифенил)-4Н-хинолизйн-4-он-3-карбо- ксамид с ТоПЛ, свыше 270 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см 3150; 1680; 1640; 1620; 1590; 1490; 1300; 1210; 1030; 790; 780.

ЯМР-спектрограмма (СР СООН)f ): 4,13 (ЗИ, с.); 7,17-7,32 (Зн, м.); 7,55-8,15 (2Н,м.); 8,18-8,43 (2Н, м.); 8,80 (1Н, с.); 9,67 (1Н, м). Найдено, %: С 59.81: Н 4,19; N 23,35с

C.gH.NgO,.

Вфчислено, %: С 59,67; К 3,89; N 23,19.

(1Н-Тетразолил)3-1-(2-то- лил)-4Н-хинолизин- 4-он-3-карбоксамид ,с т.пл. свыше 270 С.

Ж-спектрограмма (вазелиновое масло), 3200; 3120; 1680; 1620; 1490; 1290; 1030; 780.

ЯМР-спектрограмма () ): 2,15 (ЗН, с.); 7,25-7,70 (4Н, м.); 7,77-8,43. (ЗН, м.); 8,77 (1Н, с.); 9,77 (1Н, с.).

Найдено, %: С 62,75; Н 4,06; N 24,35.

Вычислено, %: С 62,42; Н 4,07; N 24,26.

Пример 5(11).В соответствии с методикой, изложенной в приме- ре 1, получают следующие соединения.

(7- H-Бyтoкcи)-1-фeнил-N- 5-(1H- тетразрлил)3-4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пл. свьше 205°С (с разложением) .

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло) , 1670; 1635; 1580; 1370.

ЯМР-спектрограмма (DMCO-dg)S : 1,00 (ЗН, т., J 5,6 Гц); 1,01-2,10 (4Н, м.); 4,18 (2Н, т., J 6 Гц); 6,80-7,25 (2Н, м.); 7,30-7,65 ГЗН, м.); 7,68-8,00 (2Н, м.); 8,20 (1Н, с.); 8,87 (1Н, широкий с.).

N-L5-(1Н-Тетразолил)J -1-фенкптио- 4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамид с т-пл. свыше 270°С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое мае- 5 ло), см- 3180; 1660; 1640; 1620; 1285; 1035; 780; 730.

Найдено, %: С 56,61; Н 3,-53; N 23,48.

CiTHiaNgO S

Вычислено, %: С 56,04; Н 3,32; N 23,06.

1-(К-Метиланилин)-Н-(5-( 1Н-тет- разолш1)-4Н-хинолизин-4-он-3-карбо- ксамид с т.цл, свыше 230 С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло): 3200; 1660; 1640; 1620; 1290; 1030.

ЯМР-спектрогрямма (CFj СООН) ): 3,74 (ЗН, с.); 6,80-7,60 (5Н, м.); 7,62-8,08 (1Н, м.); 8,15-8,40 (2Н, м.); 8,85 (1Н, с.), 9,65 (1Н,д., J 7 Гц).

N ( 1H-тeтpaзoлил)J -1-аллилокси- 4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамид с ТоПЛ. свьппе 270°С (с разложением),

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см-Ч 3200; 1660; 1620; 1580; 1500; 1220; 1100; 1040; 1020; 955; 770,

ЯМР-спектрограмма (CFg СООН)8 ): 4,90-5.17 (2Н, м.); 5,37-5,80 (2Н, м.); 5,90-6,55 (1Н, м.); 8,53-9,02 (4Н, м.); 9,50-9,73 (1П, м.),

Найдено, %: С 54,20; Н 3,81; N 26,93.

С,4Н,гМбОз

Вычислено, %: С 53,85; Н 3,87; и 26,91.

Вычислено, %: С 62,42; Н 4,07; N 24,26.

( 1Н-Тетразолил) -1-фенилсу фонил-4Н-хинолизин-4-он-3-карбокса мид с т.пл. CBbmie .

ИК-спектрограмма (вазелиновое м ло), см- : 1680; 1640; 1620; 1590.

Найдено, %г С 51,71; Н 2,93: 10 N 21,83.

,NgO,S

Вычислено, %:. С 51,51; Н 3,05; N 21,20.

1-Бензоил-N- 5-(1H-тeтpaзoлил)3 4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пло свыше 250°С,

ИК-спектрограмма (вазелиновое .масло), : 1690; 1630; 1380; 124 20 1120 .

ЯМР-спектрограмма (CFj СООН)8 ): 7,40-8,25 (5Н, м.); 8,22-8,51 (1Н, Мо); 8,70 (1Н, пирокий с.); 8,93 (1Н, с); 9.12 (1Н, д., J 9 Гц) 25 9,73 (1Н, д„, J 7 Гц).

Найдено, %: С 56,90; Н 3,80; N 24,97.«

C,gH,,N,03

Вычислено, %: С 60,00; Н 3,36j N 23,32.

Пример 6 (12). В соответст вии с методикой, изложенной в приме ре 3, получают следующие соединения.

1-Бензоил-Ы- 5-(1Н-тетразолил)3-4 хинолизин-4-он-З-карбоксамидная нат риевая соль с т.пл. 248-250 с (с ра ложением) .

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см- : 1670; 1610; 1550; 1480; 1450.

N- 5- (1 H-Teтpaзoлил)J -1 -фенш1-4- хинолизин-4-он-З-карбоксамидная нат риевая соль с т.пл. свыше .

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), 3150 (широкая полоса) 1660 (Sh); 1650; 1640; 1620 см .

ЯМР-спектрограмма (DMCO-dg ) (У ) : 7,46-8,00 (9Н, м); 8,50 (1Н, с.);

30

35

40

45

(1H-Teтpaзoлил)J-1-бeнзшI-4H- Q 9,30-9,60 (1Н, м.).

хинолизин-4-он-З-карбоксамид с.т.пл. (1H-Teтpaзoлил)J-1-фенокси- свьше 270°С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 3140; 1660; 1620; 1595; 1490; 1295; 1040; 1005; 775;

720; 690.

Найдено, %: С 62,88; Н 4,54; N 24,52.

CigHi NgO

4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамидная натриевая соль с т.пл. свыше .

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло): 1660 .

ЯМР-спектрограмма (DMCO-dg)о ): 6,9-7,8 (6Н, м.); 8,01 (2Н, д., J 4 Гц); 8,32 (1Н, с.); 9,42 (1П,

Д.

J 7 Гц); 12,30 (14, с.).

5

Вычислено, %: С 62,42; Н 4,07; . N 24,26.

( 1Н-Тетразолил) -1-фенилсуль- фонил-4Н-хинолизин-4-он-3-карбокса- мид с т.пл. CBbmie .

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см- : 1680; 1640; 1620; 1590.

Найдено, %г С 51,71; Н 2,93: 0 N 21,83.

,NgO,S

Вычислено, %:. С 51,51; Н 3,05; N 21,20.

1-Бензоил-N- 5-(1H-тeтpaзoлил)3 - 4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамид с т.пло свыше 250°С,

ИК-спектрограмма (вазелиновое .масло), : 1690; 1630; 1380; 1240; 0 1120 .

ЯМР-спектрограмма (CFj СООН)8 ): 7,40-8,25 (5Н, м.); 8,22-8,51 (1Н, . Мо); 8,70 (1Н, пирокий с.); 8,93 (1Н, с); 9.12 (1Н, д., J 9 Гц) 5 9,73 (1Н, д„, J 7 Гц).

Найдено, %: С 56,90; Н 3,80; N 24,97.«

C,gH,,N,03

Вычислено, %: С 60,00; Н 3,36j N 23,32.

Пример 6 (12). В соответствии с методикой, изложенной в примере 3, получают следующие соединения.

1-Бензоил-Ы- 5-(1Н-тетразолил)3-4Н- хинолизин-4-он-З-карбоксамидная натриевая соль с т.пл. 248-250 с (с разложением) .

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см- : 1670; 1610; 1550; 1480; 1450.

N- 5- (1 H-Teтpaзoлил)J -1 -фенш1-4- хинолизин-4-он-З-карбоксамидная натриевая соль с т.пл. свыше .

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), 3150 (широкая полоса); 1660 (Sh); 1650; 1640; 1620 см .

ЯМР-спектрограмма (DMCO-dg ) (У ) : 7,46-8,00 (9Н, м); 8,50 (1Н, с.);

0

5

0

5

Q 9,30-9,60 (1Н, м.).

(1H-Teтpaзoлил)J-1-фенокси-

4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамидная натриевая соль с т.пл. свыше .

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло): 1660 .

ЯМР-спектрограмма (DMCO-dg)о ): 6,9-7,8 (6Н, м.); 8,01 (2Н, д., J 4 Гц); 8,32 (1Н, с.); 9,42 (1П,

Д.

J 7 Гц); 12,30 (14, с.).

15

Найдено, %: С 54,78; Н 3,63; N 20,44.

,

С 55,14; Н 2,99;

Вычислено. N 22,70„

Пример 7 О4). В соответствии с методикой, изложенной в примере 1, получают следующие соединения. 1-Бензоил-7- н-бутокси-N-(1Н-тет- разол-5-ил)-4Н-хинолизин-4-он-3-кар- боксамид с т.пл. 227°С.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), 1680; 1660; 1625; 1585; 1550; 1495.

ЯМР-спектрограмма (DMCO-dg)J ): 1,2-2,0 (4Н, м.); 4,23 (2Н, т., J 6 Гц); 7,08 (2Н, широкий с.); 7,37-8,17 (6Н. мс); 8,43 (1Н, с.); 8,75 (1Н, д., :j 10 Гц); 8,93 (III, д., J 2 Гц)„

N- 4Н-5-АМИНО-1,2,4-триазол-3-ипЗ 7-н-бутокси-1-фенил-4Н-хинолизин-4- он-3-карбоксамид с т.пл. .

ИК-с пектрограмма (вазелиновое масло) i CM-S 1690; 1650; 1490; 1465; 1430.

5ШР-спектрограмма (LMCO-dg)): 0,80-1,10 (ЗН, т.,); 1,30-2,10 (4Н, м., ); 4,18 (2Н, т.); 7,03 (1Н, с.); 7,40-7,65 (5Н, м.); 7,70 (1Н, д., J 7 Гц); 7,83 (1Н, .д., J 7 Гц); 8,26 (1Н, с.), 8,87 (1Н, с.).

Масс-спектрограмма; т/е 387 (М ). 1-Этоксикарбонил-N-(1Н-тетразол- 5-ил)-4Н-хинолизин-4-он-3-карбокса- мид с т.пл. свьппе 250 с.

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см-Ч 1665; 1640; 1610; 1595; 1580;о

Масс-спектрограмма: т/е 328 (М ). Пример 8 (15)„ В соответствии с методикой, изложенной в примере 3, получают следующие соединения. 1-Бензоил-7- -бутокси-Ы- 1Н-тет- разол-5-йл)-4Н-хинолизин-4-он-3-кар- боксамидная натриевая соль с т.пл. 200-203°С.

5ШР-спектрограмма (DMCO-d) У): 0,98 (ЗН, т., J 6 Гц); 1,20-2,0 (4Н, м.); 4,25 (2Н, т., J 6 Гц); 7,32-8,17 (6Г, м.); 8,57 (1Н, с.): 8.75 (1Н. д.. J 10 Гц); 9,02 (9,02 (1Н, д., J 2 Гц); 11,87 (1Н, широкий с.),

7- н-Бyтoкcи-1-фeнил-N-(1H-тeтpa- зол-5-ил)-4Н-хинолизин-4-он-3-карбоксамидная натриевая соль.

1496635

16

5

0

5

0

5

0

5

0

5

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), 1680; 1640; 1620: 1585.

ЯМР-спектрограмма (I)MCO-dg)o ): ,20 (ЗН, м.); 1,30-2,10 (4Н,м.); 4,00-4,48 (2Н, м.): 7,43-7,68 (5Н, м.); 7,70-7,90 (2Н, м.); 8,40 (1Н, м.); 9,00 (1Н, д., J 2 Гц).

Пример 9 (18). В раствор 500 мг 1-этоксикарбонил-Ы-(1Н-тетра- зол-5тил)-4Н-хинолизин-4-он-3-карбо- ксамида в 5 мл Н,К-диметилформамида при комнатной температуре добавляют 6 мл 1 н. водного раствора гидрата окиси натрия и смесь выдерживают в течение 1 ч при 100°С. После охлаждения до 0°С смесь подкисляют , до рН 2 добавлением 6н, соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают и промьюают водой, в результате чего получают 280 мг 1-карбокси- Ы-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-хинолизин- 4-он-З-карбоксамида с т.пл. свыше .

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 1670; 1640; 1615; 1590.

ЯМР-спектрограмма (D O-NaOD) ): 7,24-7,60 (1Н, м.); 7,60-8,07 (1Н, м„); 8,68-9,05 (1Н, м.); 8,84 (1Н, , с,); 9,30 (1Н, л., J 8 Гц).

Масс-спекТрограмма: т/е 272 (ft.

Найдено, %: С 45,29; Н 3,62; N 26.56.

Вычислено, %: С 45,29; Н 3,16; N 26,41.

Предлагаемые соединения указанной общей формулы обладают сильной потен-г циальной ингибиторной активностью против аллергии и стрессовой язвы..

С целью подтверждения фармацевти-, ческой полезности хинолизинонового соединения приведены данные еГо фармацевтических испытаний. .

I. Испытуемые соединения.,

N- 5-(1Н-тетразолил) -4Н-хиноли- зин-4-он-З-карбоксамид (в соединение А) .

(1Н-тетразолил)-1-фенил-4Н- хинолизин-4-он-З-карбоксиамид (в дальнейшем соединение В).

II Испытание.

Ингибирование стрессовой язвы.

Методика испытания о

Быяи использованы крысы расы Спрегью-Доули весом приблизительно по 200 г. Каждое животное обездвижили в небольшой клетке и поместили в водяную баню, давая возможность дышать Температуру воды в водяной бане поддерживали на уровне 22°С.

Испытуемые соединения А и В вводили в организм животных через рот до их обездвиживания. Спустя 7 ч животных убивали и удаляли их желудки. Далее эти желудки фиксировали 2%-ным формалином. У каждого животного измеряли площадь язвенных участков. Среднюю площадь (в квадратных миллиметрах) подопытных животных сопоставляли со средней площадью животных контрольной группы.

Результаты испытаний приведены в табл, 1,

Действие на пассивную кожную анафилаксию (ПКА),

Методика испытания,

В качестве реципиентных животных для изучения реакций ПКА использовали самок крыс расы Спрегью-Доули в возрасте 7 нед и весом 180-200 г (Nihon Kurea), Каждый эксперимент включал 5 наблюдений.

В качестве антигена использовали :пятикратно кристаллизованный яичный альбумин (ЯА) (Sigma Lot, 31F-8061).0

S

0

5

0

Самкам мьшей В1 F1 в возрасте 7 нед подкожно в подушечку левой лапы сделали первичную инъекцию с введением 100 мкг ЯА в 0,05 мл физиологического раствора, а спустя 20 дней - усилительную инъекцию тем же путем. По истечении 28 нед после первичной инъекции у животных собрали кровь и сыворотку поместили для хранения при температуре ,

С помощью электрической машинки у животньЕх удалили шерсть, а затем их подготовили для пассивной кожной анафилаксии (ПКА) путем введения им с каждой стороны в область спинной кожи по 0,05 мл мьшшной антисыворот- ки в разбавлениях 1/16 и 1/32.

Спустя 48 ч внутривенной инъекцией им ввели по 1 мл 0,5%-кого голубого Эванса, который содержал по 5 мг ЯАо По истечении еще 50 мин животных убили и измерили у них диаметры пораженных участков.

Минимальной реакцией кожи служило голубое пятно диаметром 5 мм или больше, измеренное на дермальной стороне рефлексной кожи. Действие лекарственного средства рассчитывали с помощью следующей формулы:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению хинолизиноновых соединений формулы 1: CH =CH - CH = CH - CH - N -C(O) - C(R ^A₁) = ... = CH - CH, где R ^A₁ - карбамоил, тетразолилкарбамоил, триазолилкарбамоил, тиазолилкарбамоил, оксифенилкарбамоил, пиридинилкарбамоил, триазинилкарбамоил, пиразинилкарбамоил, пиримидинилкарбамоил, низший алкилпиримидинилкарбамоил, аминотриазолилкарбамоил или галопиридазинилкарбамоил

R ₂ - Н, окси-группа, низший алкил, арил, возможно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, содержащей галоген, низший алкил и алкокси

ариламино, арилоксигруппа, арилтио, низший алкенилокси, арил низший алкил, аренсульфонил, ароил, защищенная карбокси-, карбокси- или низщий алкокси

R ₃ - Н, арил

R ₄ - низший алкил, низший алкокси, Н, оксигруппа

R ₂ и R ₄ могут быть расположены в любом месте хинолизинонового кольца и могут образовать группу - CH = CH - CH = CH

-CH ₂ CH ₂ CH ₂-, -CH = CH-, или их солей, которые обладают ингибирующим действием. Цель изобретения - выявление новых соединений, обладающих указанной активностью. Целевые продукты получают подвергая соединение формулы 1, где R ^A₁ - только СООН

R ₂, R₃, R ₄ указ аны выше, или его соль, амидированию соединением формулы H ₂ N-R ₁, где R ₁ - H, пиридил, пиримидинил, низший алкилпиримидинил, пиразинил, гидроксифенил, тиазолил, триазинил, триазолин, аминотриазолил, тетразолил, галопиридазинил с выделением целевого продукта с свободном виде или в виде соли. 2 табл.

Степень ингибирования, % (1

обработанная лекарст ом( мм) Обработанная физиологическим раствором (диаметр, мм)

Лекарственные средства суспендиро- вали в 0,1%-ной смеси метилцеллюлоза/ /физиологический раствор, а затем внутривенно вводили совместно с антигеном.

Результать испытаний приведены в табл. 2.

Фармацевтическую композицию согласно изобретению можно использовать в форме фармацевтического препарата (например, в твердой, полутвердой или жидкой форме), который включает ак- тивнодействующее вещество по изобретению в смеси с органическим или неорганическим носителем или основой для приготовления лекарств для наружного применения, перорального или парентерального введения в организм, Активнодействующий компонент можно совмещать, например, с обычными нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями (наполнителями) для изготовления таблеток, пилюль, капсул, г суппозиторий, растворов, эмульсий.

X

100).

0

5

0

5

суспензий и препаратов любых других форм, приемлемых для применения. Носителями, которые при этом могут быть использованы, служат вода, глю - коза, лактоза, аравийская камедь, желатина, маннит, крахмаловая паста, трисиликат магния, тальк, кукурузный крахмал, кератин, коллоидная двуокись кремния, картофельный крахмал, мочевина и другие наполнители, которые находят применение в производстве препаратов в твердом, полутвердом или жидком виде. Кроме того, с этой целью можно использовать вспомогательные стабилизирующиеJ загущающие и подкрашивающие агенты и отдушки. Фармацевтические композиции могут также включать консерванты или бак- териостатические агенты, обеспечивающие стойкость действия активнодей- ствующих компонентов в желаемых препаратах. Активнодействующее целевое соединение вводят в состав фармацевтической композиции в количестве, достаточном для достижения желаемого терапевтического действия в процессе или в условиях заболеваний.,

При лечении человека такой компо- зицией ее предпочтительнее вводить . в организм внутривенно, внутримышечно или перорально. Хотя дозировка и,тш терапевтически эффективное количество целевого соединения согласно изобретению изменяется и зависит от возраста и состояния пациента, еже- дневная дозировка, составляющая приблизительно 0,05-5 мг активнодейству- ющего компонента на 1 кг веса челове ка или животного, обычно обеспечива- ,ет лечение заболеваний. В среднем обычно вводят единичную дозировку, равную приблизительно 2,5, 25 и 250м

Выживание/подопытные животные

10/10

Способ полз чения хи нолизиноновых соединений общей формулы

% 5 И

45

35

де R - карбамоил, тетразолилкарба- моил, триазолилкарбамоил тиазолилкарбамоил, оксифе- нилкарбамоил, пиридинилкар- бамоип,- триазинилкарбамокп, 40 пиразинилкарбамоил, пирими- динилкарбамоил, низший ал- килпиримидинилкарбамоил, аминотриазолилкарбамоил или галопиридазинилкарба- моил;

Кд водород, оксигруппа,низший алкил, арил, возможно заме- щенньй. одним заместителем, выбранным из группы, содержащей галоген, низший алкиЛ и алкокси; ариламино, арип- оксигруппа, арилтио, низший алкенилокси, арил низший . алкил, аренсульфонил, ароил, 55 защищенная карбокси-, кар- .бокси- или низший алкокси; .

50

Соединения изобретения не обладают токсичностью Выло проведено испытание соединения формулы

iONH

-и

Na

на самцах мышей DDI (вес 25 г, одна группа - 10 животных), которым внут- рибрюшинно вводилась суспензия 0,5% метвлцеллюлозы, содержащей соединение (2), в дЬзах 1000 мг/кг,, feIшeй исследовали через 1 нед. Были получены следующие результаты:

« 1000 мг/кг

R - водород, арил; R - низший алкил, низший алко- кси, водород, оксигрупйа;

RI .

и R могут быть расположены в бом месте хинолизинонового кольца и могут образовать группу -СН СН-СН СН -CHj CHj CHj , или их солей, о т л и ч а ю щ .и й- с я тем, что соединение формулы

R.lt

соон

где R, RIJ, R; имеют указанные значения,

или его соль подв.ергают амидированию соединением формулы

- R,,

где Rj( - водород, пиридил, пиримиди- нил, низший алкил пиримиди- нил, пиразинил, гидроксифе- нил,. тиазолил, триазинил, триазолил, аминотриазолил, тетразолил, галопиридазин ш, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

№ п/п

1496635

Степень изъявления

в среднем + S.E.

мм

I

А

1

2 3

4 5

1 2 3 4 5 1 2 3 4 5

19 26 12 14 25

18

5 3 4 1

50 52 58 17 65

Соединение В

32 мг/кг110

211

338,4 4 1,983,7

45

511

Табли ца 2

Дозировка Степень ингибирования, %, при мг/кг концентрации антисьшоротки

1/16 I 1/32

197,2 100

Соединение А . 1094,5 100

Составитель Г. Жукова Редактор В. Петраш Техред.л.Олийнык Корректор О. Ципле

Заказ 4291/59 Тираж 352Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д, 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

22 Таблица 1

Ингибирование, Z

19,2 ± 2,8

6,2 ± 3,0

67,7

48,4 ± 8,3