СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-БЕНЗИЛФТАЛАЗОНА Советский патент 1974 года по МПК C07D237/32 

Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных 4-бензилфталазона формулы 1 (- J где RI и Ra, одинаковые или различные, - атом водорода или галогена, низший алкил, ОКСИ-, низшая алкокси-, нитро- или незамеш;ениая или замещенная аминогруппа или трифторметил;X - незамепд,енная или монозамещенная метильной группой метиленовая или этиленовая группа; ш и п - целое число от 1 до 3; 0 или 1; остаток -CHY означает Ы-алкилзамеш,енный пирролидинил или пиперидил, иезамеш,енный или N-алкилзамещенный пергидроазепинил, хинуклидил, тропанил или скопил, или их солей с кислотами. Эти соединения обладают ценными физиологически активными свойствами. Способ основан на известной в органическом синтезе реакции получения фталазонов взаимодействием о-ацилбензойных кислот с гидразинами. Предлагаемый способ заключается в том, что соединение формулы 2 где RI, :R2, тип имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы 3 H,N - NH - R3,(3) где Rs - атом водорода или группа-

- (Х)р -CHY, где X, /j и -CHY имеют указанные значения,

и полученные производные 4-бензилфталазона, в случае, если Кз - атом водорода, подвергают взаимодействию со спиртом формулы 4

ОН-(Х)„-СК Y

где X, р и -CHY имеют указанные значения,

или с реакционноспособпым сложным эфиром снирта формулы 4 и выделяют целевой продукт в виде свободного основания или нереводят его в соль с кислотой с разделением рацематов на оптически активные антииоды обычными приемами.

Строение полученных продуктов подтверждено элементарным анализом, ИК- и ЯМРспектрами.

Пример 1. 4-бецзил-2-(Ы-метилпирролидинил-3) -метил -1 - (2Н) -фталазинон.

10,3 г феиилацетофенон-о-карбоновой кислоты и 6,1 г гидразинсульфата растворяют в растворе 3,6 г едкого натра в 100 мл воды и нагревают 2 часа до кипения. Выпавшее твердое вещество отсасывают, промывают водой и высушивают. Полученные 9,2 г 4-бензил-1(2Н)-фталазинона вносят в раствор 1,4 г калия в 250 мл абсолютного спирта и кипятят 30 мин. После отгонки спирта получают 10,6 г соли калия, 12,4 г сложного тозилового эфира 3-оксиметил - N-метилпирролидина и 10,6 г калиевой соли 4-бензил-1-(2Н)-фталазинона, нагревают в 100 мл диметилформамида 1 час при 100°С. Растворитель удаляют на ротационном выиаривателе и остаток растирают с водой. Нерастворенное вещество поглощают эфиром и эфирный раствор экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Кислый экстракт подщелачивают раствором едкого кали, выделившееся масло снова поглощают эфиром и высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания эфира получают 11 г основания. Фумарат кристаллизуют в виде моногидрата; т. пл. 129-132°С.

Пример 2. 4-бензил-2- 2-(Ы - метилпиперидил-2) -этил -1 - (2Н) -фталазинон.

13,3 г фенилацетофенон-о-карбоновой кислоты и 7,9 г гидразинсульфата нагревают с 4,7 г едкого натра в 150 мл воды. Полученные аналогично примеру 1 11,9 г 4-бензил-(2Н)-фталазинона в растворе 1,9 г калия в 300 мл абсолютного спирта превращают в 13,7 г соли калия.

В раствор 13,7 г калиевой соли 4-бензил-1(2Н)-фталазинона в 150 мл диметнлфорыамида при 100°С прикапывают раствор 8,9 г 2-(2хлорэтил) -N-метилпиперидина в 25 мл диметилформамида и еще 2 часа продолжают перемешивать. Растворитель отгоняют и остаток обрабатывают водой. Нерастворенный

продукт поглощают эфиром, экстрагируют разбавленной соляной кислотой, кислый экстракт при охлаждении подщелачивают раствором едкого кали и выделяющееся масло растворяют в эфире. Из высущенного над сульфатом натрия раствора путем добавления по каплям эфирного раствора соляной кислоты осаждают 14 г гидрохлорида. После перекристаллизации он плавится при 201-203°С.

Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения:

2 - (п - хлорбензил) - 2-(Ы-метилпирролидинил-2) - метил - 1 - (2Н)-фталазинон-гидрохлорид; т. пл. 206-207°С;

4 - (га - хлорбензил) - 2 - (N - метилпиперидил - 2) - метил - 1 - (2Н) - фталазинонсульфат - гидрат; т. пл. от 90°С (разложение); 4 - бензил - 2-(N - метилпиперидил-3)-метил -1-(2Н) - фталазинон - гидрохлорид-гидрат; т. пл. от 77°С (разложение);

4 - (ft - метилбензил) - 2-(N - метилпирролидинил-2) - метил - 1 - (2Н)-фталазинонгидрохлорид-гидрат; т. пл. 126-128°С; 4 - (п - метоксибензил)-2-(Ы-метилпирролидинил-2) - метил - 1-(2Н) - фталазинон; т. пл. 111-114°С;

4 - (я - хлорбензил) - (Ы-метилпиперидил-2)этил - 1-(2Н) - фталазинон - цитрат; т. пл. 103-105°С.

Пример 3. 4-бензил-2- Ы-метилпергидроазепинил- (4) -1 - (2Н) -фталазинон.

К сильно перемешиваемой суспензии 13,7 г калиевой соли 4-бензил-1-(2Н)-фталазинона в 250 мл сухого толуола при 40°С прикапывают

раствор 8 г 4-хлор-Ы-метилпергидроазепина в 20 мл толуола и после медленного нагревания до температуры кипения кипятят еще 5 час при наличии флегмы. Растворитель удаляют в ротационном выпаривателе и остаток промывают водой. Нерастворенное мазеобразное вещество поглощают эфиром и экстрагируют разбавленной соляной кислотой. После подщелачивания кислого экстракта раствором едкого кали выделивщееся масло снова растворяют в эфире и высущивают над сульфатом натрия. После концентрирования раствора остается 32 г сырого продукта. Путем переведения в фумарат и после перекристаллизации 4-бензил-2- (iN-метилпергидроазепинил4)-1-(2Н)-фталазинон изолируют в виде фумарат-гидрата; т. пл. 156-160°С.

Из маточного раствора можно получить еще 4-бензил - 2- 2-N-мeтнлпиppoлидинил-2)этил -1 - (2Н) -фталазинон.

Пример 4. 4 - (п-хлорбензил)-2- Ы-метилпергндроазепинил-(4)-1 - (2Н) - фталазинон.

30,6 г п-хлорбензилЁцетофеноп-о-карбоиовой

кислоты и 16 г гидразинсульфата нагревают

с 9,4 г едкого натра в 250 мл воды. После

промывки и высущиванИуП получают 27 г 4- (лхлорбензил) -1-(2Н)-фталазинона.

20 г 2-(2-хлорэтил) - N-метилнирролидингидрохлорида вносят в раствор 4,4 г едкого

натра в 20 мл воды и нагревают до 70°С. Этот

раствор прикапывают в нагретую до 70°С смесь из 27 г 4-(/г-хлорбензил)-1-(2Н)-фталазииона и 40 мл 50%-ного раствора едкого натра и перемешивают еще 1 час при этой же температуре. После охлаждения и разбавления водой нерастворенное вещество поглощают метиленхлоридом и экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Кислый экстракт подщелачивают раствором едкого кали, выделяющееся масло снова растворяют в метиленхлориде, высушивают и концентрируют. Полученный с выходом свыше 90% от теории сырой продукт переводят в соль и очиш,ают путем перекриста,;;:изации. Гидрохлорид 4-(пхлсрбепзил) - 2 - (М-метилпергидроазепинил4)-1-(2Н)-{Ьталаз11юна плавится при 25- 229°С.

Из фильтрата после перекристаллнзацир можно выделить 4-(/г-хлорбензил)(М-кетнлпирролндкнил-2)-этил -1 - {2Н) - фталазинон.

Аналогично примерам 3 и 4 получают следующие соединения:

4 - (п - метилбензнл)-2-(N-метилпергндрсазепинил-4) - 1 - (2Н) - фталазиноп-сульфат, т. пл. 199-203°С;

4 - (га - метоксибензил)-2-(М-метилнергидроазепинил-4) - 1 - (2Н) - фталазинон-сульб:)ат, т. пл. 203-205°С;

4 - (3,4 - диметоксибензнл)-2-(М-метнлпергидроазепинил-4) - 1 - (2Н)-фталазико: -сульфат, т. нл. 118-120°С (разложение);

4 - (2 - хлорбензил)-2 - (N-метилпергидроазепинил-4) - 1 - (2Н)-фталазинон-гидрохлорид, т. пл. 198-200°С;

4 - (3 - хлорбензил)-2-(М-метнлпергидроазепинил-4) - 1 - (2Н)-фталазинон, т. нл. 77- 78°С;

4 - (п - хлорбензил)-6,7-диметокси-2-(Ы-метилпергидроазепинил-4) - 1 - (2Н)-фталазинон-еульфат, т. пл. 286-290°С;

4 - (2,4 - днхлорбензил)-2-(Ы-метилпергндроазепинил-4) - 1 - (2Н)-фталазиноп-фумарат, т. нл. 207-21 ГС;

4 - (л - диметиламинобензил)-2-(Ы-метилнергидроазепинил-4) - 1 - (2Н) - фталазинонфумарат, т. пл. 177-182°С (разложение).

4 - («-фторбензил) - 2 - (N-метилпергидроазепнннл-4) - 1 - (2Н) - фталазинон-сульфат, т. гл. 211-220°С.

4 - (п - бромбензнл) -2- (N - метнлперги;фоазепинил-4) - 1 - (2Н) - фталазннон-сульфат, т. пл. 215-220°С;

4 - (п - ацетаминобензнл)-2-(М - метилпергидроазепинил-4) - 1 - (2Н)-фталазинон-гидрохлорид-гидрат, т. нл. 275-278°С;

4 - (п - амииобензил)-2-(Ы-метнлпергидролзепинил-4) - 1 - (2Н) - фталазннон-дигидрохлорид-гидрат, т. пл. 270-277°С;

4 - (п - оксибснзил)-2-(Ы-метилпергидроазепнннл-4) - 1 - (2Н)-фталазинон-гидрохлоридгидрат, т. нл. 260-266°С.

Пример 5. 4 - (п - хлорбензил)-2-(хинуклидил-3)-1-(2Н)-фталазинон.

5,5 г /г-хлорфенилацетофенон-о-карбоновой кислоты растворяют в 30 мл 2 н. раствора едкого натра н 30 мл воды, смещивают с 4,3 г 3-хинуклиднлгндразин-днгидрохлорида и нагревают 3 часа в атмосфере азота до кипення. После охлаждения выделяется вязкое краснее масло, которое кристаллизуется при растирании. Твердое вещество отсасывают, промывают водой и перекрнсталлизовывают. Получают 4,4 г продукта, который плавится при 181 .

При м ер 6. 4-(п-хлорбензил-2-(N-метилпипериднл-4) -1- (2Н) -фталазннон.

11 г д-хлорфеннлацетофенон-о -карбоновой кислоты растворяют в 120 мл спирта, смешивают с раствором 8 г (N-мeтилпипepидил-4)гидразин-дигидрохлорида и 8 час кипятят в атмосфере азота прн наличии флегмы. Спирт отгоняют и остаток растирают с разбавленным раствором едкого натра. Нерастворнмое мазеобразное вещество поглощают хлороформом, промывают и высушивают. После сгущения остается 8,4 г основания. Фумарат плавится при 191 -193°С.

Аналогично нрнмерам 5 н 6 нолучают следу ощ,не соединения:

4 - бензил -2-(Ы-метилпннеридил-4)-1-(2Н)фталазинон-гидрат, т. пл. 106-110°С;

4 - (п - хлорбензил)-2-(1,3-днметилпиперидил-4)-1-(2П) - фталазинон-фумарат, т. пл. 219-221°С;

4 - (п - хлорбензил)-2-(тропанил-3)-1-(2Н)фталазинон-гидрохлорид-гидрат, т. пл. 270- 274°С;

4 - бензил - (-метилнирролидинил-2)этил -1-(2Н)-фталазинон - фумарат - гидрат, т. пл. 95-99°С;

4 - бензил - 2(хинуклидил-3)-1-(2Н)-фталазинон-фумарат-гидрат, т. пл. 233-235°С; 4 - (п - хлорбензил)(М-метилнирролидннил-2)-этил - 1 - (2Н)-фталазинон-гидрохлорид, т. пл. 220-224°С;

4 - (п - хлорбензил)-2-(М-метилпирролидинил-3)-1-(2П)-фталазинон, т. пл. 117-120°С;

4 - (п - метоксибензил)-2-(хинуклидил-3)-1(2Н)-фталазинон-гидрохлорид, т. пл. 236-

237°С;

4 - (п - фторбензил)-2-(К-метнлпирролидинил-3)-1-(2Н)-фталазинон, т. нл. 90-93°С; 4 - (п - метилбензил)-2-(Н-метилпирролидинил-3)-1-(2Н)-фталазинон, т. нл. 96-98 С;

4 - (п - хлорбензнл)-2 - (нортропанил-3)-1(2Н)-фталазинон-гидрохлорид, т. пл. 320°С;

4 - (п - хлорбензил)-2-(нергидроазенинил4)-1-(2Н)-фталазинон-фумарат (разложение).

7. Предмет изобретения

Способ получения производных 4-бензилфталазона формулы 1

.{)

N-a)p-CHjf

где RI и Кз, одинаковые или различные, - атом водорода или галогена, низший алкил, ОКСИ-, низшая алкокси-, нитро- или незамеш,енная или замеш,енная аминогруппа или трифторметил;

X - незамеш;енная или монозамешенная метильной группой метиленовая или этиленовая группа; .

т и п - целое число от 1 до 3; / О или 1;

остаток -CHY означает Н-алкилзамеш,енный пирролидинил или пиперидил, незамеш.енный или Н-алкилзамеш,енный пергидроазепинил, хинуклидил, тропанил или скопил, или их солей с кислотами, отличаюш,ийс я тем, что соединение формулы 2

(1}

соон

где Ri, R2, от и л имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с соединением формулы 3

HaN-fNH-tRa,

(3)

где Rs - атом водорода или группа -(X)p-CHY.

где X, р и -CHY имеют указанные значения,

и полученные производные 4-бензилфталазона, в слу.чае, если Rs - атом водорода, подвергают взаимодействию со спиртом формулы 4

«н-(х)

(),

где X, р и CHY имеют указанные значения.

или с реакционноспособным сложным эфиром спирта формулы 4 и выделяют целевой продукт в виде свободного основания или переводят его в соль с кислотой с разделением рацематов на оптически активные антиподы обычными приемами.