Способ получения dl-19-нор-Д-гомотестостерона и его 17a-алкиланалогов Советский патент 1962 года по МПК C07J63/00 

Известно, что некоторые 19-норстероиды и их производные обладают высокой анаболической активностью (способностью стимулировать синтез белков в организме) и одновременно оказывают слабое андрогенное действие.

Предлагается получать йМЭ-нор-Д-гомстестостерон и его 17а-алкиланалоги, исходя из доступного 3-метокси-Д1,3,5,(10),8,14-Д-гомоэстрапентаенона-17а. Последний восстанавливают алюмогидридом лития, продукт восстановления селективно гидрируют, восстанавливают калием и литием в жидком аммиаке и гидролизуют в й /-19-нор-Д-гомоте стостерон. По другому пути 3-метокси-А1,3,5, (10),8,14-Д-гoмoэcтpaпeнтaeнoн-17a гидрируют в 3-метокси-А1,3,5,(10)8-Д-гомоэстратетраенон-17а, восстанавливают калием и литием в жидком аммиаке в присутствии спирта и гидролизуют в .-нор-Д-гомотестостерон.

Для получения 17а-метил-19-нор-Д-гомотестостерона, 3-метоксиД1,3,5,(10),8-Д-гомоэстратетраенон-17а конденсируют с магнийметилиодидом в 17аа-метил-3-метокси-Д1,3,5,(10),8-Д-гомоэстратетраенол-17ар, который восстанавливают калием и литием в жидком аммиаке в присутствии спирта и гидролизуют.

Для получения 17а-этил-19-нор-Д-гомотестостерона, 3-метокси-А1,3,5,(10),8-Д-гомоэстратетраенон-17а конденсируют с ацетиленидом

лития в жидком аммиаке в 17а-этинил-3-метокси-А1,3;5,(10) ,8-Д-гомоэстратетраенол-17а, который затем селективно гидрируют, восстанавливают литием и калием в жидком аммиаке и гидролизуют.

Синтез й /-19-нор-Д-гомотестостерона и его 17а-метил и 17а-этилгомологов осуществляют ио следующей схеме:

гдеЯ или СОСНгСНгСеН

Пример 1. Раствор 10 г кетона 1 в 50 мл абсолютированного тетрагндрофурана в течение часа приливают к перемешиваемой суспензии 1 г алюмогидрида лития в 10 мл тетрагидрофурана, после чего смесь перемешивают еще один час и разлагают, последовательно нриливая 10 мл этилацетата, 70 мл воды и 5 мл концентрированной соляной кислоты. Водный раствор экстрагируют эфиром, объединенный экстракт сушат безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат упаривают, и оставшееся желтоватое 1масло кристаллизуют растиранием со спиртом. Получают 8,5 г 3-метокси-А1,3,5, (10),8,14-Д-гoмoэcтpaпeитaeнoлa- 7ap (П) с температурой плавления 113-115°. Пз маточных растворов можно получить еще 0,4 г вещества с температурой плавления 113--И 5°.

Пример 2. Раствор 5,2 г карбинола П в 50 .«л абсолютированного тетрагидрофурана, предварительно прогидрированиого до прекращения поглощения водорода, гидрируют в присутствии 0,3 г lO /o-noro палладия на углекислом кальции до поглощения одного моля водорода. Раствор фильтруют, упаривают и кристаллизуют остаток растиранием со спиртом. Получают 4,6 г карбинола П1 с температурой плавления 116-117°.

Пример 3. В четырехгорлой колбе, снабженной мещалкой со ртутным затвором, трубкой для подвода газа, термометром и отводом, заш.ищенным трубкой с едким кали, конденсируют 300 мл аммиака и при температуре -40° приливают раствор 1,5 г карбинола П1 в смеси 100 ж.л абсолютированного тетрагидрофурана и 100 лгл абсолютированного эфира. Спустя 10 мин к раствору-постепенно добавляют 4,5 г лития (25кратный избыток) в мелких кусочках, причем раствор становится синефиолетовым, а па стенках колбы появляется налет бронзового цвета. Затем по каплям прибавляют абсолютированный спирт до обесцвечивания (37 мл за 40 мин), удаляют аммиак и разлагают водой. Водный слой экстрагируют эфиром, объединенные вытяжки нейтрализуют добавлением сухого льда, промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. После ЗДаления растворителей маслянистый остаток кристаллизуют растиранием со спиртом. Получают 0,8 г 3-метокси-Д 2, 5, (10)-Д-гомоэстрадиенола-17ар (IV) с температурой плавления 128--130° (чистый карбинол имеет температуру плавления 141 -142).

П р и м е р 4. К раствору 5 г кетона VII в 700 мл жидкого аммиака и 140 мл абсолютированного тетрагидрофурана при температуре -40° прибавляют 7,9 г калия в мелких кусочках. Смесь перемешивают один час, после чего в течение 30 мин прибавляют по каплям 200 мл абсолютированного спирта, а затем в течение часа 20,7 г лития. Перемешивание продолжают до обесцвечивания (около часа), прибавляют 200 мл абсолютированного эфира, удаляют аммиак и разлагают суспензию при температуре О-5° прибавлением 500 мл воды. После обычной обработки выделяют 2,46 г кристаллов карбинола IV с температурой плавления 140-142°.

- 3 -№ 147589

№. i 47589- 4 -

Пример 5. Смесь .раствора 4,34 г карбинола IV с температурой плавления 140-142° в 45 мл тетрагидрофурана, 130 мл спирта и 100/асоляной кислоты (1 : 2) кипятят 15 мин, охлаждают и выливают в воду. Выпавший осадок отмывают водой до пейтральной. реакпии, а затем эфиром. Получают 3,64 г кетона V с температзфой плавлепия 138-НО. Хроматографироваиием на окиси алюминия из фракции эфирхлоро-форм (2: 1) выделяют чистый кетон V с температурой плавления 140- 141° (из бепзола - петролейного эфира).

Пример 6. Раствор 500 мг неочищенного кетона V в 2 лл придина и 2 мл пропионового ангидрида оставляют на сутки и, убедившись в полноте ацилирования (по хроматограмме), выливают в воду. Получают 410 мг пропионата 19-нор-Д-гомотестостерона ,(VIa) с температурой плавления 111 -112° (из бензола - петролейного эфира).

Пример 7. К раствору 500 мг неочищенного, кетона V в 10 мл абсолютированного бензола приливают 940 мг хлорангидрида фенилпропионовой кислоты и 0,9 мл пиридина и оставляют примерно на сутки. Проверив полноту ацилирования, раствор выливают в воду и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором соды, водой, сушат сульфатом магния и упаривают. Получают 510 мг р-фенилпропионата 19-нор-Д-гомотестостерона (VI6) с температурой плавления 118-126°. После трехкратной кристаллизации выделяют 220 мг чистого эфира с температурой плавления 141 -143° (из бензола-петролейного эфира).

Пример 8. К раствору магнийметилйодида (из 2 г магния, 16 г йодистого метила и 70 мл эфира), охлажденному до температуры 0°, втечение 25 мин прибавляют раствор 6,2 г 3-метокси-Д 1, 3, 5. (0), 8экстратетраенона-17а (VII) в смеси 45 мл абсолютированного тетрагидрофурана и 100 лы эфира, перемешивают 2,5 часа и кипятят смесь в течение 30 мин: Затем раствор охлаждают льдом, разлагают 40 мл 50/о-пой соляной кислоты, отделяют органический слой, а водный экстрагируют эфиром (4 раза по 50 мл). Объединенный экстракт промывают раствором соды, водой и сушат сульфатом магния. После фильтрования и отгонки растворителя остается 7,7 г коричневого масла, которое растворяют при слабом нагревании в 100 мл смеси петролейного эфирз и бензола (7:3). К раствору прибавляют 40 г окиси алюминия, перемешивают в течение 2 час и переносят на колонку для хроматографирования с 240 г окиси алюминия. Вымыванием петролейным эфиром и его смесями с бензолом (до соотношения 6:4) выделяют 3,04 г кристаллов, кристаллизацией которых из бензола получают 2,52 г (39Vi) от теоретического) карбинола XI с температурой плавления 112-114° (аналитически чистый карбинол имеет температуру плавления И4-115°). Дальнейшее вымывание смесями петролейного эфира и бензола; (от 3 : 7 и выше), бензолом и смесью бензол-эфир (9:1) приводит к получению 3,4 г кристаллов, кристаллизацией которых получают 2,82 г (430/0 от теоретического) эпимера карбипола XI с температурой плавления 117-119°.

Пример 9. В приборе, описанном в примере 3, при температуре -60-70° к смеси 500 мл жидкого аммиака и раствора 2,3 . карбинола XI в 70 мл абсолютированного тетрагидрофурана и 150 мл лбсолю7ированного эфира в течение 10 мин прибавляют 4,3 г калия и выдерживают в течение часа. Затем приливают 400 мл абсолютированного спирта (50 мин), после чего добавляют 9,35 г лития (1 час). Смесь выдерживают 2,5 часа при температуре --бО-70°, добавляют 300 мл эфира, дают испариться аммиаку и разлагают при охлаждении прибавлением 400 мл воды. Органический слой отделяют, а водный экстрагируют эфиром (4 раза по 50 мл). Объединенный экстракт нейтрализуют углекислотой, промывают 20 мл воды и сушат безводным сульфатом магния. После отгонки растворителей в вакууме оставшуюся белую кристаллическую массу (2,35 г) растворяют при нагревании в 70 Л1л метанола, прибавляют 5 мл ледяной уксусной кислоты и 20 мл IOVo-пой соляной кислоты, оставляют на час, затем кипятят 5 мин, выливают в воду со льдом и экстрагируют эфиром (5 раз по 60-70 мл). Экстракт промывают Ю/о-ным раствором соды, водой, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. При перекристаллизаиии желтоватого остатка из бензола получают 0,86 г (39э/о от теоретического) кетола XII с температурой плавления 168-170° (аналитически чистый кетол имеет температуру плавлеиия 171 -173°).

Пример 10. В приборе, списаином в примере 3, конденсируют 400 мл аммиака, при температуре -70° в течение 30-40 мин пропускают 5-6 л сухого ацетилена и добавляют 0,75 г лития. К, полученному бесцветному раствору ацетпленида лития прибавляют в течение 1,5 часа раствор 7,8 г кетона VII в смеси 100 мл абсолютирован11ого тетрагидрофурана и 100 мл абсолютированного эфира, выдерживают нрн пронускаиии ацетилена еше 2 часа при температуре -70° и разлагают прибавлением 20 г сухого хлористого аммония и 200 мл эфира; Дают аммиаку испариться, прибавляют 300 мл воды и экстрагируют эфиром (5 раз по 50 мл). Экстракт промываьУг 20 мл воды, сушат сульфатом магпия, фильтруют и упаривают; Кристаллизацией остатка из метанола получают 6,1 г (72Vo от теоретического) карбинола VIII с температурой плавлення 152-153° (аналитически чистый карбинол имеет температуру плавления 155-156°).

Пример 11. 6,1 г карбниола VIII гидрируют в 40 мл абсолютироBa-ritioro тетрагидрофурана над 10 /о-ным папладием на углекислом кальции. После иоглошения 900 мл водорода ( от теоретического) гидрирование практически прекращается. Раствор фильтруют, отгоняют растворитель и кристаллизуют продукт из метанола. Получают 4,9 г ( от теоретического) 3-метокси-17а-этил-Д 1, 3, 5, (10), 8-Д-гомоэкстратетраенола-17а (IX) с температурой плавления 176-178 (аналитически чистый карбинол имеет температуру плавлеиия 81 -i82°).

Пример 12. В ириборе, описанном в примере 3, при i-емпературе -70° к смеси 300 мл жидкого аммиака и раствора 1,7 г карб,

ль 147589

IX в 50 мл абсолютированного тетрагидрофурана и 100 мл абсолютированного эфира в течение 10 мин прибавляют 3,11 г калия, через полчаса постепенно (за 0,5 часа) добавляют 230 мл абсолютированного спирта и затем в течение часа 6,51 г лития. Смесь оставляю па 2 часа при температуре -70, добавляют 200 мл эфира и дают испариться аммиаку. Реакционную смесь разлагают прибавлением (при охлаждении) 400 мл воды, оргапический слой отделяют, а водный пять раз экстрагпруют эфиром. Объединенный экстракт промывают 20-30 мл воды, удаляют растворитель, остаток (1,76 г) растворяют в смеси 40 мл метанола, 5 мл тетрагидрофурана и 10 мл 5/о-ной соляной 1 ислогы и кипятят в течение 10 мин. Смесь выливают в воду, экстрагируют эфиром, экстракт сушат серпокислым дмагппем, фильтруют и отгопяют растворитель. После кристаллизации остатка из смеси циклогексан-четыреххлористый углерод (2:1) ползчают 0,87 г (53% от теоретического) кетола X с температурой плавления 148-151° (аналитически чистый кетол имеет температуру плавления 153-154°).

В таблице приведены данные физиологических испытаний, полученных 9-нор-гомостероидов на анаболическую и апдрогенную активность, причем за единицу принята соответствуюгцая активность пропионата тестостерона. Испытания проводились по известной методике на крысах.

Предлагаемый способ позволяет расширить ассортимент производных 19-пор-стероидов, обладающих анаболической активностью. Предмет изобретения

Способ получения Л-19-нор-Д-гомотестостерона и его 17а-алкпланалогов, отличающийся тем, что, с целью получения 19-нор-Д-гомостероидов, 3-метокси-Л 1, 3, 5, (10), 8, 14-Д-гомозстранентаенон-17а восстанавливают алюмогидридом лития, продукт восстановления селективио гидрируют, восстанавливают калием и литием в жидком аммнаке и гидролизуют в й(/-19-нор-Д-гомотестостерон; или гидрируют 3-метокси-А 1, 3, 5, (10), 8, 14-Д-гомоэстрапентаенон-17а в 3-метокси-Д 1, 3, 5, (10), 8-Д-гомоэстратетраенон-17а, восстанавливают калием и литием в жидком аммиаке в присутствии спирта и гидролизуют в Л-Ш-нор-Д-гомотестостерон; конденсируют 3-метокси-А 1, 3, 5, (10), 8-Д-гомоэстратетраенон-17а с магнийметилйодидом в 17аа-метил-3-метокси-А 1,3,5, (10), 8-Д-гомоэстратетраенол-17а|3, восстанавливают калием и литием в жидком аммиаке в нрисутствии спирта и гидролизуют в 17а-метил19-иор-Д-гомотестостерон; конденсируют 3-метокси-А 1, 3, 5, (10), 8-Дгомоэстратетраенон-17а с ацетиленидом лития в жидком аммиаке в 17а-этинил-3-метокси-А 1, 3, 5, (10), 8-Д-гомоэстратетраенол-17а, селективно гидрируют, восстаиавливают литием и калием в жидком аммиаке и гидролизуют в 17а-этил-19-нор-Д-гомотестостерон.

JVo 147589