Способ получения стероидов прегнанового ряда Советский патент 1974 года по МПК C07C169/34 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДОВ ПРЕГНАНОВОГО РЯДА

Соединения формулы (I б) подвергают взаимодействию с соединениями формулы (II) в инертном органическом растворителе, например в бензоле, или в избытке л-сидких соединений формулы (II). Для связывания кислоты, освобождающейся в течение реакции, можно использовать, например, пиридин. Температура реакции некритическая от - 10 до 70°С. Реакцию проводят преимущественно в присутствии сильнокислого катализатора, например я-толуолсульфокислоты или надхлорной кислоты. Если в качестве соединений формулы (11) применяют карбоновую кислоту, то предпочтительно в качестве катализатора использовать ангидрид трифторуксусной кислоты. Если получают соединения формулы (I), где RI - метильная группа, то в качестве соединения формулы (II) применяют ангидрид уксусной кислоты.

Пример 1. 17а-Ацетокси- 9а-метил-19норпрегн-4-ен-3,20-дион.

А. 17-Этилендиокси -11р-окси-3-метоксиэстра-1,3,5/10/-триен

Смесь 15 г 17-этилендиоксиэстра-1,3,5/10/триен-3-11р-диола, 30 г безводного карбоната калия, 75 мл метанола и 60 мл метилйодида в течение 3 час нагревают с обратным холодильником при кипении и перемешивании. Затем смесь охлаждают и разбавляют 200 мл воды. Метанол и лМетилйодид удаляют путем перегонки под уменьшенным давлением и водный остаток два раза экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают остаток, который перекристаллизовывают из эфира. Полученный таким образом 17 - этилендиокси-11р-окси-3-метоксиэстра-1,3, 5/10/-триен плавится при 125-126°С.

Б. 17-Этилендиокси-З-метоксиэстра-1,3,5/10/триен-11-он

К перемешиваемому раствору 5,13 г 17-этилендиокси-11|3 - окси-3-метокси-эстра-1,3,5/10/триена в смеси 25 мл диметилсульфоксида и 25 мл бензола прибавляют 3 мл пиридина и 9,3 г М,Н-дициклогексилкарбодиимида. Затем смесь охлаладают и прибавляют 1,5 мл дихлоруксусной кислоты. в течение 1,5 час перемешивают при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют прибавлением по капле 50 мл эфира и раствора 4 г щавелевой кислоты в 10 мл метанола. Полученную суспензию в течение 40 мин перемешивают при комнатной температуре и затем фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха и полученный остаток распределяют между хлористым метиленом и 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха под у.мепьшенным давлением. Остаток хроматографируют на колонне силикагеля, причем в качестве элюента применяют хлороформ, к которому прибавляют различные количества метанола.

Фракции, полученные путем элюирования хлороформом, который содержит 5% метанола, объединяют и выпаривают досуха. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси гексана с эфиром (1 : 1). Полученный таким образом 17-этилендиокси-З-метоксиэстра1,3,5/10/-триен-11-он плавится при 122-123-С. В. 17-Этилендиокси-3-метокси-9а-метилэстра-1,3,5/10/-триен-11-он.

К перемешиваемому в ледяной бане охлажденному раствору 10,5 г 17-этилендиокси-Зметоксиэстра-1,3,о/10/-триен-11-она в 300 мл метилйодида прибавляют в течение 10 мин в атмосфере азота 120 мл 1,1 М раствора третбутокиси калия в грег-бутиловом спирте. Затем доводят температуру до комнатной, перемешивают смесь 18 час, а затем ее выливают в 500 мл воды и два раза экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические

экстракты промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают масло, которое перекристаллизовывают из эфира. Полученный таким образом 17-этилендиокси-3-метокси-9а-метилэстра-1,3,5/10/-триен-11-он плавится при 142- .

Г. 17-Этилендиокси-3-метокси-9|а-метилэстра-1,3,5/10/-триен.

Смесь 534 мг 17-этилендиокси-3-метокси-9аметилэстра-1,3,5/10/-триен-11-она, 1 г гидразиндигидрохлорида, 5 г гидразингидрата и 35 мл триэтиленгликоля нагревают до 130°С и в течение 2,5 час выдерживают при этой температуре. Затем прибавляют 1,8 г гидроокиси калия в шариках и температуру повышают до 210°С. Выдерживают 2,5 час при этой температуре, при этом медленно отгоняется смесь гидразина и воды. Затем реакционную смесь охлаждают и разбавляют водой, причем

образуется осадок, который отфильтровывают. Осадок растворяют в хлористом метилене и органический раствор высушивают над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают остаток, который перекристаллизовывают из смеси гексана и эфира. Полученный 17-этилендиокси - 3-метокси-9а - метилэстра-1, 3,5/10/-триен плавится при .

Д. 3-Метокси-9а-метилэстра-1,3,5/10/-триен17-он.

К теплому раствору 220 мг 17-этилендиоксн-3-метокси-9а-метилэстра-1,3,5/10/-триена в 5 мл метанола прибавляют 1 мл 2 н. соляной кислоты и смесь в течение 5 мин нагревают с обратным холодильником до кипения, после

чего охлаждают и осажденные при этом кристаллы отфильтровывают. Кристаллический остаток промывают небольшим количеством эфира. Полученный таким образом 3-метокси9а-метилэстра -1,3,5/10/-триен-17-он плавится

при 190-192°С.

Е. 17-Этилиден-3-метокси-9а-метилэстра-1,3, 5/10/-триен.

К раствору метилсульфинилметилида натрия, полученному воздействием 2,4 г гидрида

натрия на 45 мл диметилсульфоксида, быстро

прибавляют при 25°С раствор 22,4 г йодида этилтрифенилфосфония в 90 мл диметилсульфоксида. К полученной темно-красной смеси добавляют 4 г 3-метокси-9ос-метилэстра-1,3,5/10/триен-17-она и выдерлсивают смесь при 60°С 18 час. Затем выливают смесь на лед (200 г), и экстрагируют ее петролейным эфиром. Раствор петролейного эфира фильтруют через 13 г окиси алюминия степени 1. После вынаривания раствора получают 17-этилиден-З-метокси9сс-метилэстра-1,3,5/10/-триен.

Ж. 3 - Метокси-17-этилиден-9а-метилэстра2,5/10/-диен.

К раствору 1 г 3-метокси-17-этилиден-9аметилэстра-1,3,5/10/-триена в 80 мл безводного тетрагидрофурана, содержащего 80 мл аммиака, введенного путем перегонки, прибавляют 5-6 частями 1,5 г лития в виде проволоки. После прибавления полученный темно-синий раствор в течение 45 мин при сильном перемешивании нагревают с обратным холодильником до кипения. Затем прибавляют 20 мл абсолютного этанола и продолжают перемешивать до исчезновения синего цвета ириблизительно 15 мин. Затем прибавляют воду и эфир и отделяют слои. Органический слой два раза промывают рассолом, затем высушивают над сульфатом натрия и концентрируют упариванием. Полученный остаток перекристаллизовывают из эфира. Полученный 3-метокси-17 - этилиден-9а - метилэстра-2,5/10/-диен плавится при 158-160 С.

3. 17-Этилидеи-9а-метилэстра-4-ен-3-он.

К раствору 600 мг 3-метокси-17-этилиден-9аметилэстра-2,5/10/-диена в 20 мл ацетона прибавляют 8 мл 2 н. хлористоводородной кислоты и полученный раствор в течение 1,5 час оставляют стоять при комнатной температуре. Затем ацетон удаляют в вакууме и водный остаток нейтрализуют прибавлением 10%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Затем смесь экстрагируют хлористым метиленом, органический экстракт высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из эфира. Полученный таким образом 17-этилиден-9а-метилэстра-4-ен-3-он плавится при 134-135°С.

И. 17а-Оксн-9а-метил-19-норпрегн-4-ен-3,20дион.

400 мг 17-этилиден-9а-метилэстра-4-ен-3-она растворяют в смеси 2,2 мл хлористого метилена, 18 мл грег-бутанола и 0,6 мл пиридина. К этому раствору прибавляют 3,5 мл 0,8 М раствора окиси перекиси N-метилморфолина в водном т/7(гг-бутаноле (объемное соотношение грег-бутанола и воды - 17:1) и 0,15 мл 3%-ного раствора четырехокиси осмия в третбутаноле. Полученный красио-бурый раствор в течение 65 час перемешивают при комнатной температуре и затем прибавляют 10 мл 5%-ного водного раствора сульфита натрия. Растворители упаривают в вакууме н остаток встряхивают со смесью рассола и хлористого метилена. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия и упаривают.

Остаток перекристаллизовывают из эфира. Полученный таким образом 17а-окси-9а-метил-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион плавится при 225-230°С (с разл.).

К. 17а-Ацетокси-9а-метил-19-норпрегн-4-ен3,20-дион.

Раствор 200 мг 17а-окси-9а-метил-19-норпрегн-4-ен-3,20-диона в 4 мл ангидрида уксусной кислоты, содержащего еще 60 мг п-толуолсульфокислоты, перемешивают в течеппе 15 мин. Осажденный продукт отфильтровывают и промывают водой. Сырой остаток на фильтре растворяют в 40 мл метанола и к полученному раствору прибавляют раствор

200 мг гидроокиси калия в 1 мл воды и 3 мл метанола. После отстаивания в течение 15 мин при комнатной температуре раствор нейтрализуют уксусной кислотой, а затем упаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси бензола и воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, а затем выпаривают Остаток перекристаллизовывают из эфира. При этом получают 17сх-ацетокси-9а-метил-19норпрегн-4-ен-3,20-дион, т. пл. 198-199°С.

Пример 2. 17а-Канроилокси-9а-метил19-иорпрегн-4-ен-3,20-дион.

Раствор 400 мг 17а-окси-9а-метил-19-норпрегн-4-еи-3,20-диона в 15 мл капроновой кислоты взаимодействует 17 час при комнатной

температуре с 2 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Затем реакдионную смесь осторожно обрабатывают 100 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия. По окончании выделения СО2 продукт реакции экстрагируют эфиром.

Эфирный раствор два раза промывают холодным водным 2%-ным раствором гидроокиси натрия, водой и высушивают. Полученный после упаривания растворителя сырой нродукт хроматографируют на 150 г силикагеля. После элюированпя смесью бензола и этилацетата (9:1) нолучают 17а-капроилокси-9а-ме1 ил-19-норпрегн-4-ен-3,20-диои.

Пример 3. 17а-Стеароилокси-9а-метил19-иорпрегн-4-ен-3,20-дион.

По примеру 2, но используя стеариновую кислоту, растворенную в небольшом количестве бензола, получают 17а-стеароилокси-9а-метил-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион.

Предмет изобретения

Способ получения стероидов прегнанового ряда общей формулы

55

60

где RI -алкильиая грунпа с 1 -19 атомами углерода;

R2 - прямолинейная алкильная группа 65 с 1-3 атомами углерода.

отличающийся тем, что соединения формулы

5J-C-OH (15)

где R2 имеет указанное значение,

подвергают взаимодействию с соединениями формулы

О

RX-C-Y

(И)

где RI имеет указанное значение; Y - оксигруппа, бром, хлор или ацилоксиО II

группа формулы Ri-С-О- (Ri имеет указанное значение),

с последующим выделением целевого продукта известными приемами.