Способ получения производных 11 -метилстероидов Советский патент 1975 года по МПК C07C169/22 

ционной смеси, -прячем реакция должна проходить в течепие 15 мин - 6 час.

Перегруппиро.вку в кислых условиях можно осуществлять при темтературе О-100° С, предпочтительно 20-70°С, в смешиваемо,м с водой ииертном органическом растворителе, предпочтительно в низшем спирте, на-при.мер мбтаноле. Если водно-кислая среда образуется водорастворимой органической кислотой, то избыток этой кислоты может заменить растворитель. Но 1можно использовать и дополнительные раст ворители. .Пер-егруппиро-вку соединений формулы 2 можно прО|Водить как в сильнокислой среде, т. е. яри рН минимум 3, так и в более слабокислой среде, т. с. при рН 3-4; в этом случае время воздействия должно быть дольше, т. е. более 3 час.

Сильнокислую среду :получают при помоШ.И органических или .неорганических кислот, например серной, хлористоводородной, д-толуолсульфоиовой или щавелевой. Менее кислую среду получают при помощи органических кислот, например щавелевой или уксусной,

Полученные таким образом соединения формулы 1 можно выделять и очищать общеизвестными приемами. Получение исходных соединений, «опользуемых для получения целевых продуктов, проводят аналогично опиcaiHHOMy в примерах способу.

Пример 1. 17Р-ОКСИ-1 l|5-мeтил-I7a-пpoпaдиeнилэcтpa-4-eн-3-oн.

а.З-Метокои-11р-,метил-17а-Ы,Ы - диметиламиноп,ропинилэстра-2,5(10) -диен-17|3-ол.

К 120 мл этилендиамина нрибавляют небольщилтн частями при перемешивании в атмосфере азота 1,8 г металлического лития при 50-60° С. Затем полученный синий раствор нагревают в течение 1/2 чох до 75-85° С и при это получают слабо-желтую реакционную смесь. Ее охлаждают до 10° С и прибавляют по канлям 20 г N,N-димeтилa.мииo-2пронина в течение 5 мин. Затем перемешивают в течение I час при комнатной температуре и прибавляют раство.р 2,6 г З-Метокси11р-.метилэстра-2,5(10)-диен-17-о.на в 40 мл тетрЗГидрофурана. Смесь перемешивают еще 4 час при комнатной температуре к потом охлаждают в смеси лед-вода. К охлажденной реакционной смеси в атмосфере азота прибавляют 100 мл водного игасыщенного pacTiBopa хлористого натрия (рассола) н затем прибавляют еще 250 мл диэтилового эф}:ра. Слои разделяют и водный слой экстрагируют три раза бензолом. О|бъединенные органические фазы лромывают одним рассолом и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителей остато-к перекристаллизовыеают; диаминонропинилэстра-2,5 (10) -днсн17р-ол .плавится 170-175° С.

б.3-Метокси-11р-метал-17а-К,К-диметиламинопрапи1нилэстра-2,5(10)-диен-17р-ол - метилиодид.

К раствору 2,5 г 3-;Метокси-11р-метил-17аN,N - диметила минопронш-галэстра - 2,5(10)диеи-17р-ола в 60 мл ацетона прибавляют 15 мл метилйодида. Раствор выдерживают в течение 18 час при 5° С, причем образуется кристаллический осадок. Его отфильтровывают и перекристаллизовывают из . ацетона. Полученный таким образом 3-метокси - Пр - метил - 17а - N,N - диметиламинопрапи1нилэстра-2,5(10) -диен-17р-ол метилйодид плавится между 255-260° С (с разложением).

в.З-Метокси-11|3-метил - 17а-пропадиенилэстра-2,5(10) -диен-17р-ол.

К суспензии 3,1 г З-метокси- Ip-.мeтил17a-N,N димeтилaминoпpoнинилэcтpa -2,5(10)диен-17р-ол метилйодида в 100 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют лри охлаждении льдо:м 3 мл 70%-iHoro раствора алюмогидрида диметоюсиэтоксинатрия в бензоле, который разбавлен 10 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь оставляют стоять до повышения темиературы до комнатной и потом перемешивают в течение 2 час. При этом все растворяется. Прибавлением воды избыток алюмогидрида разлагают и тетрагидрофуран перегоняют при уменьшенном давлении. Водный остаток экстрагируют метиленхлоридом и оолученный экстракт сущ-ат над сульфатом натрия.После удаления растворителя остаток перекристаллизовывают из диэтилового эфира/геюсана (1 : 2), причем 1получают 3- метокси-1 lp-метил-17а-1пропадиенилэстр а-2,5 (10) ,диан-;17р-ол, т. ил. 135° С.

г.17:р-окси-11р-гметил-17а-пропадиенилэстра-5(10)-ен-3-он.

1 г Знметокси- lp-мeтил-17a пpoпlaдиeнилэcтpa-2,5(10)-диeн-17p-oлa суспендируют в смеси 20 мл ледяной уксусной кислоты и 2,4 мл воды. Суспензию перемещивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа, причем она растворяется. Этот раствор разбавляют ледяной водой и к нему осторожно прибавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до тех inop, пока реакционная смесь не ноказывает кислую реакцию. Смесь затем экстрагируют диэтиловым эфиpOiM и полученный, раствор сущат над сульфатом натрия. После упаривания эфира .получают остаток, который лерекристаллизовывают из эфира/гексана (1:2). Полученный таким образом 17р-01кси-1:1р-;метил-17а-пропадиенилэстра-5(10)-ен-3-он плавится .при 104- 105° С.

д.17р-окси-11р-метил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-3-о)1.

К раствору 800 мг 17р-окси-11р-метил-17анропаднен1илэстра-5(10)-ен-3-она в 10 мл метанола прибавляют 5 капель концентрированного раствора хлористого водорода и полученную смесь выдерживают в течение 1,5 час при комлатоюй температуре. Затем разбавляют ледяной водой и прибавляют медленно по ка.плям .насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, пока смесь больше не покажет кислую реакцию. Затем экстрагируют

эфиром, полученный экстракт сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекр.исталлизовывают из эфира/гексана (I .-2). Полученный таким образом 17р-окси-11 3-метил-17а-пропадиен1Илэстра-4-ен-3-он плавится при 137-139° С. При применении описанном; в при-мере I способа и соответствующих исходных .соединений получают 17р-метоюси-1 IPметил-17а-Лрападивнилэстра-4-ен-3-он.

Пример 2. 17р-окси-11р-метил-17а-1ПропадиенилЭ:Стра-4-ен-3-он.

К раствору I г }7р-окси-11р-метил-17апропадие1НИЛЭстра-5 (10)-ен-3-она в 10 мл метаиола пр1ибавля от 10 мл водного 0,1 н. раствора гидроокиси калия и .полученную смесь нагревают в течение I часа до .кипения. Смесь выливают в воду и образуюЩ:ИЙ€Я осадок отфильтровывают. Остаток на фильтре промывают водой до нейтральной реакции и затем сушат. После перекристаллизации из хлористого метилена/эф.ира получают 17р-окси-11рметил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-3-он с т. пл. 137-139° С.

(Пример 3. 17р-Ацетокои-1 Ip-мeтил-17aпpoпaдиeнилэ.cтpa-4-eн-3-aн.

Смесь 0,05 г гидрида кальция и 5 мл уксусного ангидр.ида .нагревают в течение 1 час до кипения. Зате.м прибавляют 0,5 г 17р-окси17а-;пропад1иенилэстра-11 р-метил-4-ен-З-он и кипятят еще 3 час. Смесь охлал-сдают и выли.вают .на лед. Полученную смесь экстрагируют метиленхлоридом, экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя получают 17р-анетокси-11р-мет.ил-17апрападиенилэстра-4-ен-З-он.

Пример 4. 7р-Ацетоацетокси-11р--Л1етил17а-пропадиенилэстра-4-еи-3-он.

К раствору 1 г 17(3-окси-11р-метил-17а-:пропадиенилэстра-4-ен-З-она s смеси 18,5 мл бензола, 9,25 мл толуола и 0,23 мл ниридина

б

прибавляют по каплям при 0°С раствор 1,8 .мл дпкето-на в 9 мл бензола. Смесь выдерживают теченпе 3 час при 25° С и зате.м про.мывают ледяным водным 0,1 н. раствором сульфата натрия. По вынар.ивании смеси досуха остается 17р-ац.етоацетокси-11р-метил17а- Пропадиенилэстра-4-ен-3-он.

Предмет изобретения

Способ получения производных Ир-метилстероидов общей формулы 1

OR,

R

сн

3-f у

гд-е R означает метильную, этильную или н-пропильную группу;

RI - атом водорода, метильная, ацетоацегильная группа или алканоильная группа с 2-4 атомами углерода,

отличающийся тем, что соединение общей формулы 2

R R

СН

г--СН С СН,

где R и RI имеют зказанное значение, Подвергают перегруппировке в кислой или основной среде, после чего целевой продукт выделяют и затем в пол ченные соединения формулы 1, где RI - водород, при необходимости В.ВОДЯТ ал.каноильную группу с 2-4 атома1ми углерода или ацетоа-цетильную группу «з.Бестными -приемами.