Производные тиазолидин-4S-карбоновой кислоты, обладающие способностью защищать печень Советский патент 1989 года по МПК C07D277/06 A61K31/427 A61P1/16 

Изобретение относится к органической химии, а именно к новым производным тиазолидин-48-карбоновой кислоты, обладающим способностью защищать печень, что позволяет предполагать возможность использования производных тиазолидин-45-карбоновой кислоты в медицине.

Цель изобретения - создание новых соединений ряда тиазолидинкарбоновой кислотыс более высоким гепатозащит- ным действием и меньшей токсичностью.

Пример 1. 5,5-Диметил-3-(5- нитрофурил-2)тиазолидин-43-карбоно- вая кислота (соединение 1).

Растворяют 15 г (0,1 моль) D-пени- цилламина (В-Ј,р-диметилцистеин) при перемешивании в 190 мл свободной от присутствия ионов воды, после чего полученный раствор при перемешивании смешивают по каплям в течение 10 - 12 мин с раствором 12,5 г (0,1 моль) 5-нитрофурфурола в 60 мл метиловб го спирта. Реакционную смесь дополнительно перемешивают примерно в течение 1 ч, причем в осадок выделяется окрашенный в песчаный цвет продукт. Кристаллическую 5,5-диметил-2-(5-нит- рофурил-2)тиозолиднн-43-карбоновук1 кислоту отфильтровывают, промывают

ч|

сл

со о сл

20 мл свободной от присутствия ионов воды, а затем сушат на воздухе. В результате получают 23,9 г (87,7%) неочищенного продукта, который раст- воряют при нагревании в 26 мл метилового спирта, раствор отфильтровывают после чего фильтрат смешивают по каплям с 8-10 мл свободной от присутствия ионов воды до начала кристалли- эации. Кристаллизующуюся смесь помещают в холодильник. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают 15 мл 50%-ного метилового спирта и сушат при 55°С. В результате получа- ют 19,7 г (72,3%) соединения 1,т.пл, 147 148°С, UJ в° 159(С 0,829 диметилсульфоксид).

Найдено, %: N 10,14; S 11,78. Вычислено,- %: N 10,29; S 11,78, ИК-спектр,см- : 3304 (NH), 1725 (СО), 2480.

Спектр ПМР, м.д. i ,1,34 и 1,65 (С-метил, цис), 1,40 и 1,69 (С-метил транс), 5,77 (Н-2) и 3,64 (Н-4) цис- изомера и 5,71 (Н-2) и 3,70 (Н-4) транс-изомера.

П. р им е р 2, 5),5-Диметшг-3-(фу рил-2) тиазолидин 48-карбо новая кислота (соединение 2).

Смесь, состоящую из 4,27 г ницилламина и 2,48 мл фурфурола в 90 мл 30%-ного метилового спирта, перемешивают 8 ч. Непосредственно после этого раствор упаривают досуха. Образовавшийся полукристаллический продукт перекристаллиэовывают посредством растирания с диэтиловым эфиром. Температура плавления сколо 141-143°С, СоП if +103°(С 0,602, яиметилсульфоксид),

Найдено, %: N 5,91; S 13,69, Вычислено, %: N 6916; S 14,10. ИК-спектр: 1621 см 1(СО), Спектр ПМР, м.д.: 1,22 и 1,53 С-метил, транс), 1,28-1,56 (С-метил цис), 3,58 (Н-4) и 5,70 (Н-2) цис- изомера и 3,60 (Н-4) и 5,66 (Н--2) транс-изомера,

П р и м е р 3, 5,5-Диметил 2-(5- инданил)тиазолидин-48-карбоновая кислота (соединение 3),

Растворяют 1,5 г D-пеницилламина при комнатной температуре в 100 мл метилового спирта, после чего к приготовленному раствору прибавляют 1,44 г (10 моль) 5-формшшндана. Через 48 ч реакционную смесь упаривают. Полученный остаток растворяют в

5

0

0

диэтиловом эфире, раствор сушат, обесцвечивают активированным углем, а затем фильтруют. Выделяют продукт, прибавлением петролейного эфира к фильтрату. Неочищенный продукт растворяют в кипящем этиловом спирте, раствор обесцвечивают активированным углем, фильтруют, а затем по куплям смешивают с водой до наступления помутнения. При охлаждении раствора выделяют соединение 3. Получают 1j37 г (57,1%) продукта с т.пл. 140- 142 °С, Со(Ј +18° (С 0,551, ци- метилсульфоксид).

Найдено, %: S 11 ,75.

Вычислено, %: S 1 1 ,65.

ИК-спектр: 1722 (СО),

Пример4. Изучение острой токсичности соединений 1-3.

Для огоеггепения or грой токсичности соединения 1-3 растворяли в водном растворе углекислого натрия, после чего приготовленные растворы вводили подопытным животным (CFPL - мыши, самки возрастом 40 сут) внутри- брюшинно (i,p.) или внутривенно (i. v. ). Среднесмертельная доза (LD j0) составляет для соединения 1 (i. v, ) 2191, для соединения 2 (i.p.) 1237, и для соединения 3 (1„р,) 707 мг/кг,

П р и м е р 5. Изучение защищающего печень действия соединений 1-3,

Для исследования защищающего печень действия соединения 1-3 вводили самцам CFV-крыс массой 200-240 г, которым в течение 18 ч не давали корма, Поражение печени вызывали экспериментально четыреххлористым углеродом, аллиловым спиртом или галактозамином. При этом определяли активность шлутамат - оксальацетат - трансами- назы (GOT) в сыворотке, содержание триглицеридов в печени, а также на-° блюдали гистологическую картину печени.

Не получавшим корма животным вводили поражающее печень вещество (1,5 г/кг четыреххлористого углерода, P.O., 0,75 г/кг галактозамина, i.p.; 20 г/кг ашшпового спирта, i.p.), a спустя 6 ч животным вводили внутри- брюшиино исследуемое соединение в дозе 100 мг/кг.

Результаты представлены в табл.1.

В обработанной только четыреххлористым углеродом группе в результате поражения ткани печени концентрации

GO - трансаминазы в сыворотке увеличивалась в 3,3 раза, причем это можно объяснить тем, что в сыворотке появлялась внутриклеточная-GOT. Содержание изменения соответствует степени некротических измерений, которые могут быть обнаружены ка гистологическом срезе.

Действие примененных в тесте соединений при отравлении , вызванном аллиловым спиртом.

Через 24 ч животных умерщвляли, после чего определяли активность глутамат-пируват-трансаминазы (GPT) в сыворотке. После введения аллило- вого спирта уровень GPT в сыворотке повышался с 1,8 + 0,43 до 4,16 ± + 1,63 мкмоль/мл-ч. Этот уровень понижался благодаря введению 100 мг/ кг соединения 1 до 2,84+0,97 мкмоль/ /мл.ч.

Действие примененных в тесте соединений при отравлении, вызванном галактозамином.

Галактозамином в печени могут быть вызваны сопровождающиеся воспалительными явлениями некроз и симптомы жировой дегенерации ткани. Подвер

0

о

5

5

6 ч после отравления галактозамином. Благодаря соединениям 1 и 2 уменьшается количество паренхиматозных некрозов и тяжесть изменений, характерных для галактозаминового гепатита.

Гепатозащитное действие соединений 1-3 сравнивали также с действием тиазолидинкарбоновой кислоты по изменению электрофоретических данных для альбумина и глобулинов.

Данные приведены в табл. t и 2.

Таким образом, соединения 1-3 по способности Зсчщищать печень превосходят известные аналоги и делают перспективным поиск новых гепатопроекто- ров в ряду производных тиазолидин- 43-карбоновых кислот. Формула изобретения

Производные тиазолидин-48-карбоно- вой кислоты формулы

СН

н. .S-г

13

, R 3 оон

где R - 5-нитрофурил-2, фурил 2- или инданил-5,

Изобретение касается производных 2-R-тиазолидин-4S-карбоновой кислоты ,в частности, соединений, где: а) R-нитрофурил-2, б) R-фурил-2, в) R-инданил-5, которые обладают гепатозащитными свойствами и могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут из D-пеницилламина и соответствующего альдегида. Выход, %, т.пл. °С

[α]²° (концентрация в диметилсульфоксиде): а) 72,3, 147-148, (-159)° (0,829)

б) 141-143, +103° (0,602)

в) 57,1, 140-142, +18°(0,551). Новые соединения в дозе 100 мг/кг проявляют лучшее гепатозащитное действие в сравнении с тиазолидин-4S-карбоновой кислоты при токсичности, ЛД₅₀, мг/кг: а) 2191, б) 1237, в) 707. 2 табл.

гаемые исследованию соединения вво- зо обладающие способностью с щищать пе- дили внутрибрюшинно животным через чень.

Таблица 1 Защищающее печень действие соединений 1-3

Таблица 2 Гепатозащитное действие соединений 1-3

СС1 + ТАС (защитное действие 52%) СС1 + соединение 1 (защитное действие ) СС1 + соединение 2 (защитное действие 85,7%) СС1 + соединение 3 (защитное действие 73,5%)

38,5 14,5 11,0 21,0 14,7

40,2 . 10,9 11,6 20,4 16,9

40,4 11,4 12,7 19,3 6S2

38,7 11,7 13,1 19,1 16,4

.-.. . „.„.„. о

Примечание. Защитное действие (%) 7тл к - штТ-

где WVK значение отравленного контроля; WT - значение обработанных животных; WNT значение необработанных животных.

TAG - тиазолидинкарбоновая кислота (сравнение).