Изобретение относится к способу получения З-(З-пиридил-)1Н,ЗН-пиррол- - 1,2-с}-7-тиазолкарбоновой кислоты, используемой в качестве промежуточного продукта при приготовлении лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний, в которых физиологическую роль играет PAF-acether, а именно для лечения аллергий, воспаления и предотвращения агрегации тромбоцитов крови.
Целью изобретения является увеличение выхода целевого продукта.
Поставленная цель достигается тем, что сложный эфир 2-хлоракриловой кислоты, непосредственно или полученньй
ин ситу из соответствующего сложного эфира 1,2-дихлорпропионовой кислоты под действием триэтиламина подвергают взаимодействию с органической солью 3-формил-2-(3-пиридил)-4-тиазо- лидинкарбоновой кислоты в присутствии хлорангидрида кислоты и триэтиламина с последующим омылением полученного сложного эфира 3-(3-пиридил)-1Н, ЗН- -пиррол-р, 2-е -7-тиазолилкарбоновой кислоты водно-спиртовым раствором гидроокиси калия при 25-40°С.
Пример 1 .
а) Получение слокного эфира формулы IV (R-C2H5) в присутствии тозил- хлорида.
СП
со
4ь
О5
со
ы
В реактор емкостью 100 л загружают 8169 г тозилхлорида, 16,5 л дихлорме-( тана и 7731 г этил 2,3-дихлорпропиона- та. Доводят эту смесь до кипения с обратным холодильником (40-42°С), затем добавляют в течение 1 ч 45 мин предварительно приготовленный раствор 9350 г цис-диастереоизомера 3-формил- -2- (3-пиридил)-4-тиазолидинкарбоновой кислоты в 13,8л дихлорметана и 4375 г триэтиламина. После дополнительного перемешивания в течение 20 мин в течение 1 ч 15 мин добавляют 12326 г триэтиламина. Продолжают перемешивать при температуре кипения с обратным холодильником (40-42°С) в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до и обрабатывают 12 л дистиллированной воды. Органическую фазу де каптируют, промывают 3 раза дистиллированной водой (в целом 20 л), затем сушат над 6 кг сульфата натрия. После фильтрации и выпаривания растворителя получают 14030 г сырой смеси, содержащей 8135 г (количественный анализ CLHP - жидкостная -хроматография высокого давления, титр 58%) этил 3-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол-Ј1 ,2-с }-7-тиазол- карбоксилата, выход 75,6% в расчете на взятый тиазолидин.
Энантиомерная чистота полученного продукта выше 99,4% для d - энантио- мера (CLHP-анализ на хиральной колонке Pirkle тип 1-А, элюент гексан/изо- пропанол 9/10, дебит 0,3 мл/мин, давление 4 бара).
б) Получение кислоты формулы Т.. 84,35 г полученного ранее сырого сложного эфира растворяют в 134 см этанола и при 25°С в течение 20 мин добавляют раствор, содержа щий 35,3 г гидроксида калия в таблетках и 214 см воды. Смесь доводят до 40°С и выдерживают при этой температуре в течение 18 ч. Затем добавляют 8,34 г расти-- тельной сажи и продолжают нагревание при 40°С в течение дополнительных 2 ч, фильтруют горячим в присутствии диатомовой земли. После охлаждения до 20ВС фильтрат доводят до рН 4 добавлением 40 см концентрированной соляной кислоты. Появившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают три раза водой, после чего высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 20°С. Получают 41,9 г (выход 95,3%) 3-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол l ,2-с -7-тиазолкарбоновой
,. ,
5
кислоты (титр 93%) в виде кристаллов охрового цвета, плавящейся при 214°С и имеющей вращательную способность 1 +151°(с 2, 1н. NaOH). Общий выход составляет 70% по отношению к используемой З-формил-2-(3-пиридил)- -4-тиазолидинкарбоновой кислоте.
Н-ЯМР-анализ в присутствии 1 (-)ai- -метилбензиламина позволяет только % наблюдать соль энантиомера d описанной кислоты (энантиомерная чистота более 95%).
П р и м е р 2.
а)Получение сложного эфира (формулы VI () в присутствии п-то- луолсульфонилхлорида.
В реактор емкостью 100 л загружают 9562 г п-толуолсульфонилхлррида, 20 л дихлорметана и 9108 г этил-2,3- -дихлор-пропионата 95%-ной чистоты. Смесь нагревают с обратным холодильником до температуры кипения дихлорметана (40°С), затем в течение 1 ч при этой температуре добавляют предварительно полученную смесь 10990 г цис-З-формил-2-(3-пиридил)-4-тиазолидинкарбоновой кислоты, 5120 г триэтиламина и 16,2 л дихлорметана. Оставляют при перемешивании еще в течение 15 мин, затем в течение 1,5 ч добавляют 21,306 л триэтиламина при температуре кипения дихлорметана. Реакцию продолжают еще в течение 1 ч при этой температуре. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь обрабатывают 15 л воды, органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют 2 раза 6 л дихлорметана. Органические экстракты объединяют, затем промывают 3 раза в целом 24 л воды. После выпаривания растворителя получают „15028 г масла коричневого цвета, которое при стоянии кристаллизуется. Анализ с помощью жидкостной хроматографии высокого давления этого продукта позволяет дозировать 10670 г этил-3-(3- -пиридил)-1Н, ЗН-пиррол- р,2-с -тиа- золкарбоксилата, т.е. выход составляет 84,6% по отношению к взятой кислоте.
б)Очистка полученного сложного эфира.
114 г полученного ранее сырого сложного эфира растворяют в 470 мл этанола. Смесь доводят до температуры кипения с обратным холодильником,
1
затем добавляют 10 г растительной
сажи. Продолжают перемешивать в течение 1,5 ч при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температурь фильт- руют через диатомовую землю. Растворитель выпаривают и остаток обрабатывают 275 г диоксида кремния (0,063- 0,2 мм) в присутствии 600 мл дихлор- метана. После выпаривания растворителя остаток перемешивают в присутствии 100 мл пентана. Осаждается продукт, Таким образом получают 69,3 г этил-3- -(3-пиридил)1Н, ЗН-пиррол р , золкарбоксилата в виде порошка светло-желтого цвета, т.пл. 64° С (титр по CL HP 95,5%).
в) Получение кислоты формулы I.
К раствору 40 г очищенного сложного эфира в 110 мл этанола в течение 10 мин добавляют раствор 29 г гидрок- сида калия в 175 мл дистиллированной воды. Смесь нагревают при 40°С в течение 17 ч, затем добавляют 4 г растительной сажи. После дополнительных 2 ч нагрева при 40° С охлаждают до 20 С, после чего фильтруют через диатомовую землю. Смесь доводят до рН 4 добавлением 30 см концентрированной (37%-ной) соляной кислоты. Появившие- ся кристаллы отфильтровывают, промывают три раза водой, затем высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) при 20°С. Получают 31,4 г 3-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол JJ , -тиазолкарбоиовой кислоты в виде кристаллов кремового цвета, т.пл. 215°С.
Н-ЯМР-анализ полученного продукта в присутствии 1(-)-с1-метилбензиламина позволяет наблюдать только соль d- энантиомера описанной кислоты (энан- тиомерная чистота более 95%). Выход 88% по отношению к взятому сложному эфиру, т.е. общий выход 63,6% по отношению к З-формил-4-тиазолидинкарбо- новой кислоте.
П р и м е р 3.
а) Получение сложного эфира формулы IV (R-CЈHj) в присутствии ме- тансульфонилхлорида,
К перемешиваемому раствору 3,54 мл метансульфонилхлорида в 47 мл дихлорметана в течение 1 ч при температуре, близкой к 20°С, добавляют раствор, содержащий 10 г цис-диастереоизомера 3-формил-2-(3-пиридил)-4-тчазолидин- карбоновой кислоты, 6,45 мл триэтил- амина и 38,5 мл дихлорметана. Перемешивают в течение 15 мин, затем в тече
10
15
20
25 30 .
5
0
5
0
ние 35 мин при 20°С добавляют раствор, содержащий 6,21 г этил-2-хлоракрила- та, 13 мл триэтиламина и 21 мл дихлорметана. Перемешивают в течение 30 мин, затем кипятят с обратным холодильни- |ком в течение 30 мин (40°С) . -Затем реакционную смесь охлаждают до 20°С и обрабатывают 100 мл дистиллированной воды. Водную фазу экстрагируют 25 мл дихлорметана, органический слой промывают полунасыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом натрия, фильтрации и выпаривания растворителя получают 10,75 г сырого продукта. Последний очишают жидкостной хроматографией на колонке диаметром 50 мм, содержащей 100 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), элюируя этилацетатом. Получают 7 г чистого этил-3-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пир- рол |j 5 - с -7-тиазолкарбоксилата в виде желтого масла, которое при стоянии кристаллизуется (выход 60,8% по отношению к взятой кислоте).
б) Получение кислоты формулы I. К раствору 6,13 г полученного раннее сложного эфира в 17 см этанопа добавляют в течение 10 мин раствор, содер/кащий 4,43 г гидроксида калия и 27 смр дистиллированной воды. Смесь нагревают при 40 С в течение 18 ч, затем добавляют 0,617 г-растительной сажи. После выдерживания в течение 1 ч при 40°С охлаждают до 20°С, затем фильтруют. Смесь доводят до рН 4 добавлением концентрированной солянсй кислоты. Появившиеся кристаллы отфильтровывают, затем промывают три раза водой и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 20°С. Таким образом получают 4,55 г 3-(3-пириднл)-1Н, ЗН-пиррол j , 2-е -7-тиазолкарбоковой кислоты р виде кристаллов кремового цвета, т.пл. 214°С вращательная способность + 158°(, 1н. NaOH), общий выход 50,3% по отношению к использованной З-формил-2-(3-пиридил)-4-тиазолидин- карбоновой- кислоте. Прим ер 4,
а) Получение сложного эфира формулы IV (R-C2H5) в присутствии оксалил- хлорида.
В четырехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой, термометром и связанным с газометром холодильником, загружают 10 г цис-диастереоизомера З-формил-2-(3-пиридил)-4-гиазо- лидинкарбоновой кислоты и 63,5 мл дихлорметана. Затем в течение 14 мин при комнатной температуре прикапывают 6,45 мл триэтиламина. Среда становится гомогенной после перемешивания в течение 10 мин. Затем добавляют в течение 48 мин при 24° С раствор 5,90 г оксалилхлорида в 22 мл дихлор- метана. В процессе добавления среда становится гетерогенной, желто-оранжевого цвета, выделяются газы: монооксид и диоксид углерода. Перемешивают еще 15 мин при комнатной температу ре, затем в течение 34 мин добавляют раствор, содержащий 6,20 г этил-2- -хлоракрилата, 9,44 г триэтиламина и 21 мл дихлорметана. Снова наблюдают выделение диоксида углерода, среда становится постепенно гомогенной, каштанового цвета. Затем реакционную смесь греют при 40°С в течение 30 мин охлаждают до 20°С и обрабатывают 100 мл воды. Органическую фазу декан- тируют, а водную фазу экстрагируют 100 смэ дихлорметана и органические экстракты высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 20°С, получают 11 г сырого продукта. Последний очищают жидкостной хроматографией на колонке диаметром 50 мм, содержащей 100 г диоксида кремния (0,063 - 0,2 мм), элюируя этилацетатом. Получают 5,78 г чистого этил-3-(3-пири- дил)-1Н,ЗН-пиррол j ,2-е -7-тиаэолкар- боксилата в виде желтого масла, которое при стоянии кристаллизуется (вы- ход 50,2% по отношению к взятой кислоте) .
б) Получение кислоты формулы I.
К раствору 5,26 г полученного ра- нее сложного эфира в 14,Ь мл этанола в течение 10 мин добавляют раствор, содержащий 3,8 г гидроксида калия и 25 мл дистиллированной воды. Смесь нагревают при 40°С в течение 18 ч. Затем добавляют 0,526 г растительной сажи. После дополнительного нагревания при 40°С в течение 1 ч охлаждают до , затем фильтруют. После этого смесь доводят до рН 4 добавлением кон центрированной соляной кислоты. Появившиеся кристаллы отфильтровывают, затем промывают 3 раза водой и высушивают при пониженном давлении
(20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 20°С. Получают 4,32 г 3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пиррол J , 2-cJ -7-тиазолкарбоновой кислоты в виде кристаллов кремового цвета, т.пл. 215 С, вращательная способность +159,7° (, 1н. NaOH), общий выход составляет 45,9% по отношению к используемой З-формил-2-(3-пиридил)-4- тиазолидинкарбоновой кислоте.
Таким образом, по сравнению с известным способом получения соединения формулы I предлагаемый способ позволяет проводить весь процесс в мягких не рацемизирующих, условиях, при этом выход целевого продукта увеличивается с 10 до 45,9-70%.
Формула изобретения 1. Способ получения правовращающей 3-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол- Ј1,2-сГ|-7- -тиазолкарбоновой кислоты формулы I
соон
N-л
отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, алкил-2-хлоракрилат общей формулы II
CHr C-COOR С1
где R - С,-С4-алкил,
непосредственно или полученный ин ситу из соответствующего алкил 2,3-дихлор- пропионата общей формулы III
CI-CH-CH-COOR
CI
где R - С,-С4-алкил, под действием триэтиламина подвергают взаимодействию с органической солью З-формил-2- -(3-пиридил)-4-тиазолидин карбоновой кислоты цис-формы формулы IV
N oxyCQOH1
(2)- -N-CHO
в присутствии хлорангидрида кислоты и триэтиламина и полученный сложный эфир общей формулы V
CQOR
N
где R - С С4-алкил,
омыляют водно-спиртовым раствором гид15с выделенироокиси калия при 25-40°С ем целевого продукта.
2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве хлор- ангидрида кислоты используется пара,толуолсульфонил хлорид.
3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве хлор- ангидрида кислоты используется метил- сульфонилхлорид.
4.Способ по п. отличающийся тем, что в качестве хлор10
3
ангидрида кислоты используется окса- лил хлорид.
5.Способ по п. отличающийся тем, что основанием, используемым для получения органическо соли кислоты формулы IV, является триэтиламин.
6.Способ по п. отличающийся тем, что сложным эфиром 2-хлоракршювой кислоты является этил 2-хлоракрилат.
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению правовращающей 3-(3-пиридил)-1H, 3H-пиррол-[1,2-C]-7-тиазолкарбоновой кислоты, используемой при получении лекарственных средств. Цель - увеличение выхода целевого продукта. Получение ведут реакцией алкил 2-хлоракрилата общей ф-лы CH 2=C(CL)-COOR, где R-C 1 - C 4-алкил, непосредственно или полученного ин ситу из соответствующего алкил 2,3-дихлорпропионата общей ф-лы CL-CH-CH(CL)-COOR, где R - C 1-C 4-алкил, под действием триэтиламина с органической солью 3-формил-2-(3-пиридил)-4-тиазолидин карбоновой кислоты цис-формы в присутствии хлорангидрида кислоты и триэтиламина. Полученный сложный эфир омыляют водно-спиртовым раствором гидроокиси калия при 25 - 40°С с выделением целевого продукта. Выход до 45,9 - 70%. 5 з.п. ф-лы.
Редактор М. Недолуженко Техред Л.Олийнык
Заказ 1925Тираж 327Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101
Корректор М. Ыевкун
| Нелинейные функциональные блоки, например блок перемножения или функциональный нелинейный преобразователь | 1955 |
|
SU115979A1 |
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
