ГИДРОХЛОРИД 3-(2-ДИПРОПИЛАМИНОЭТИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО-[6,5-B]ИНДОЛА, ЗАЩИЩАЮЩИЙ ПЕЧЕНЬ ОТ ОТРАВЛЕНИЯ ЧЕТЫРЕХХЛОРИСТЫМ УГЛЕРОДОМ Советский патент 1996 года по МПК C07D487/04 A61K31/53 C07D487/04 C07D253/65 C07D209/04 

Изобретение относится к новым производным 1,2,4-триазиноиндола, конкретно к новому соединению гидрохлориду 3-(2-дипропиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино(6,5-b)индола формулы I

защищающему печень от отравления четыреххлористым углеродом.

Известен рибоксин и оротат калия, защищающие печень от отравления четыреххлористым углеродом. Известен наиболее активный в этом отношении структурный аналог соединения I - гидрохлорид-8-амино-3(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино(5,6-b)индола (соединение II). Однако соединение II недостаточно активно по влиянию на уровень аланиновой трансферазы.

Целью изобретения является новое производное триазиноиндола, обладающее более высокой активностью в отношении защиты печени от отравления четыреххлористым углеродом.

П р и м е р. К раствору 5 г (24,75 ммоль) 2,3-дигидро-1,2,4-триазино[6,5-b] индол-3-тиона в 53 мл 1 н. едкого натра при интенсивном перемешивании постепенно прибавляют раствор 5,83 г (32,14 ммоль) гидрохлорида 2-дипропиламиноэтилхлорида в 15 мл воды, встряхивают и оставляют на ночь. Осадок отфильтровывают, промывают водой (5х10 мл) и сушат в вакууме над фосфорным ангидридом. Получают основание соединения I в виде кристаллов оливкового цвета, выход 6,65 г (81,6%). Вещество очищают перекристаллизацией из смеси бензола с гексаном 1: 1, 7,74 мл/г, выход при перекристаллизации 5,42 г (81,5% ). Для превращения в гидрохлорид полученное основание смешивают с 30 мл спирта, нагревают до кипения, прибавляют 1,57 мл концентрированной соляной кислоты и продолжают нагревание 2 мин. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 80 мл эфира и выдерживают в холодильнике при (-10)^oC в течение 2 ч. Фильтруют, осадок промывают эфиром (6х5 мл) и сушат вначале в вакууме над фосфорным ангидридом, а затем при 105^oC. Получают новое соединение в виде лимонно-желтых кристаллов, выход 4,2 г (70%) т.пл. 240^oC (вносят при 230^oC и нагревают со скоростью 3^oC/мин).

Соединение формулы I однородно по данным ТСХ на силуфоле, растворимо в воде. Состав и строение заявляемого соединения подтверждены данными элементного анализа, потенциометрическим титрованием щелочью в 70% водном спирте и УФ-спектром.

Найдено, C 55,69; H 6,96; N 19,05; S 8,43.

C₁₇H₂₃N₅S•HCl.

Вычислено, C 55,80; H 6,61; N 19,14; S 8,76.

УФ-спектр в спирте, λ_макс, нм (lg ε): 268 (4,51), 297 пл (3,85), 337 (3,91), 409,5 (3,21).

Исследование защитного действия соединения I при отравлении четыреххлористым углеродом
Опыты выполнены на крысах-самцах массой 170 -200 г. Четыреххлористый углерод вводили подкожно ежедневно в 50%-ном масляном растворе в течение 4 дней подряд в количестве 0,4 мл на 100 г массы. Одновременно с CCl₄ вводили соединение I в дозе 50 мг/кг. Эффект нового соединения I сравнивали с действием известных гепатопротекторов рибоксином и оротатом калия в дозах по 100 мг/кг и с аналогом в дозе 50 мг/кг. Из литературы известно, что клиническая картина отравления CCl₄ развивается медленно. Основные симптомы тяжелой интоксикации проявляются к концу 2 сут и через 4-7 сут приводят к летальному исходу. У всех больных наблюдается тяжелое поражение печени вплоть до жирового перерождения органа. Оценку защитного действия соединения I проводили, исследуя активность специфичной для печени аланиновой транс-феразы (АЛТ), билирубина и прирост массы животных. Изменение активности АЛТ и билирубина в сыворотке крови свидетельствует о повреждающем действии CCl₄ на клеточные мембраны, о нарушении процесса билирубинообразования. Прирост массы животных свидетельствует о нормализации обменных процессов в организме.

Результаты испытаний приведены в таблице.

Как видно из таблицы, новое соединение в 2,42 раза уменьшает уровень АЛТ, в 1,5 раза снижает содержание билирубина в сыворотке крови и увеличивает массу животных на уровне интактной группы. По совокупности показателей заявляемое соединение превосходит аналог II. Его существенное преимущество заключается в большем снижении активности АЛТ в сыворотке крови. Снижение содержания АЛТ в сыворотке крови является главным показателем защитного действия, так как в основе механизма интоксикации четыреххлористым углеродом лежит активация перекисного окисления липидов), что затем приводит к повышению проницаемости мембран и выхода ферментов в кровь.

Сущность изобретения: продукт: гидрохлорид 3-(2-дипропиламино-этилтио)-1,2,4-триазино[6,5-b] индола; БФ C₁₇H₂₃N₅S•CHl, выход 70%, т.пл. 240^oC. Реагент 1: 2,3-дигидро-1,2,4-триазино[6,5-b]-индол-3-тион; реагент 2: гидрохлорид 2-дипропиламиноэтилхлорид. Условия реакции: в среде 1н.NaOH. 1 табл.

Гидрохлорид 3-(2-дипропиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино(6,5-b)-индола

защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом.