Способ получения тетрагидро-бета-карболиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1988 года по МПК C07D471/04 

см

1138240

Изобретение относится к химии ге- тероциклическргх соединений, в частности к способу получения новых тет- рагидро-бета-карболиновых производных общей формулы I

(CHzlnOH

CSSR,

где R, - атом водорода, низшая ал- кильная группа, циклогек- сильная группа, фенильная группа или гилроксизамещен- ная finTii-iaH алкильная группа; К„-атом водорода, псразветнлен- }1ая алкильная группа или группа формулы - (CH)Y, где Y - гиенильная группа, фенильная группа или фенильная группа, рмеющая заместитель в положе}щи 4, выбран- 1)1)111 из группы, состоящей из мйтила, MeioKcn, хлора, амина, питро п.пи формиламино; m или п - пелое число, I или 2, или их фармацен ически приемлемых солей, который могут быть испо.пьзо- ваны н качеспве тергшевтического или профилактического агента гепатитных заболеваний.

Целью изобретения является создание на основе изместпых методов способа получения попр.к соединений, об- ладаюп }1х пеннрпи фармакологическими свойствами.

Пример 1. Нптрий-(3S)-3-OKcn15

20

25

30

35

30,3 г (35)-3-оксиметил-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболина растворяют в смеси 300 мл метанола с 80 мл воды, после чего в раствор добавляют 15,9 г триэтиламина и 11,9 г сероуглерода. Эту смесь перемешивают в течение 30 мин при 20°С, а затем в нее по каплям добавляют 22,35 г йодистого метила. Смесь перемешивают при 20-25°С в течение 1,5 ч и пе- р ;гоняют для удаления из нее растворителя. Остаток ратсовряют я этил-. гщетате и промывают 5%-ной соляной кислотой и водой, высушивают над сульфатом } атрия и перегоняют для удаления растворителя. Остаток перекрис- таллизовывают из водного раствора этанола с получением 42,0 г целев ого соединения (выход 90%) в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с

т.пл. 114-1 6 С, «3 1° +159,0°(с метанол).

ЯМР-спектр (CDC1 ) , f 3il, С„СНО.

Масс-спектр, т/е: ( ) .

П р и м е р 3. Метил-(ЗК)-З-окси- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо2,62 Сс., 292 (М); 244

лин-2-карбодитиоат.

Аналогично примеру 2, используя (3 )-3-оксиметил-I,2,3,4-тетрагидрометил-1 , 2 , 3 , 4-тетрагидро-бета-карбо- 40 бега-карболин (22,58г) 15,7 мл триэтиламина, 6,93 мл сероуглерода, 7,16 мл йодистого метила и 340 мл 70; -ного этанола получают 28,7 г (88%-ный выход) целевого соединения

лин-2-карбодитиоат.

Смесь 5,06 г (3S)-3-оксиметил- 1 ,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 2,0 г сероуглерода и 230 мл этанола по каплям доба и1Я1от в 25 мл 1 вора гидрата окиси атрия при ной температуре. Эту смесь перемешивают в течение 2ч, после чего в добавляют этанол. Выпавшие в осадок кристаллы собирают 1)п.пьтрова1П1ем и nepeKpncTa.4Jui3OHbmaK)T из смеси воды с этанолом ,и резул, са ге чего получают 5,3 г (выход 7 1 л) цс. леного соедипепия в В1зде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 209-210 С (с разложением) .

«I j 151, (с -i , метанол) .

Вычислено,%: С 49,06, 11 4,75; N 8,80; S 20,15

50

н.рас т-45 и виде бесцветных иглоподобных крис- комнат- таллов с т.пл. 106-108°С (после перекристаллизации из водного раствора этанола).

р - 158,6(,0, метанол) .

ЯМР-спектр (CDClj) 2,67 (с., ЗН, С,,СИ,),

Масс-спектр, т/е: 292 (М); 244 (Г- ).

П р и м е р 4. Метил-(ЗНЗ)-3-окси- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо- лин-2-карбодитиоат.

Аналогично примеру 2 используя 2,02 г (ЗКЗ)-З-оксиметил-1,2,3,4-те55

N

0

0

5

0

5

C,H,jNjOS,Na . 1/2Н50 Найдено;%: С 48,90; Н 4,92; 8,92;S 20,00. Масс-спектр, т/е; 244 (М - NaSH) П р и м е р 2. Метил-(33)-3-окси- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо- лин-2-карбодитиоат.

30,3 г (35)-3-оксиметил-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболина растворяют в смеси 300 мл метанола с 80 мл воды, после чего в раствор добавляют 15,9 г триэтиламина и 11,9 г сероуглерода. Эту смесь перемешивают в течение 30 мин при 20°С, а затем в нее по каплям добавляют 22,35 г йодистого метила. Смесь перемешивают при 20-25°С в течение 1,5 ч и пе- р ;гоняют для удаления из нее растворителя. Остаток ратсовряют я этил-. гщетате и промывают 5%-ной соляной кислотой и водой, высушивают над сульфатом } атрия и перегоняют для удаления растворителя. Остаток перекрис- таллизовывают из водного раствора этанола с получением 42,0 г целев ого соединения (выход 90%) в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с

т.пл. 114-1 6 С, «3 1° +159,0°(с метанол).

ЯМР-спектр (CDC1 ) , f 3il, С„СНО.

Масс-спектр, т/е: ( ) .

П р и м е р 3. Метил-(ЗК)-З-окси- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо2,62 Сс., 292 (М); 244

лин-2-карбодитиоат.

Аналогично примеру 2, используя (3 )-3-оксиметил-I,2,3,4-тетрагидротрагидро-бета-карболина, 1,4 мл три- этиламина, 0,68 мл сероуглерода, 0,68 мл йодистого метила и 30 мл 70%-ного этанола, получают 2,63 г (90%-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных призматических кристаллов с т.пл. 172-173°С (после перекристаллизации из водного раствора этанола).

ЯМР-спектр (CDC1,,) : 2,65 (с., ЗН; Cgs СН j),

Масс-спектр, т/е: 292 (М); 244 (М - CH,SH).

П р и м е р 5. Этил-(-35)-3-окси- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо- лин-2-карбодитиоат.

Аналогично примеру 2, используя 2,02 г (35)-3-оксиметил-I,2,3,4-тет- рагидро-бета-карболина, 1,52 г три- этиламина, 1,14 г сероуглерода, 2j34 г йодистого этила, 25 мл этанола и 5 мл воды, получают 2,0 г (65%- ный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 74-76 С (после перекристаллизации из этанола).

Со Зв +146,0° (с 1, метанол).

ЯМР-спектр (CDC1,,), 1,35 (т., J 7,5 Гц, ЗН, .CH,); 3,36 (к. ,5 Гц, 2Н, CsgCHjCH ,) .

Масс-спектр, га/е: 306 (М ); 244 (М - тиоэтанол) .

П р и м е р 6. н-Пропил-(35)-3-ок симетил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карб лин-2-карбодитиоат.

Аналогично примеру 2, используя 1,5 г (33)-3-оксиметил-1,2,3,4-тетра гидро-бета-карболина, 1,5 г тризтил- амина, 1,13 г с,ероуглерода, 2,52 г н-пропилиодида, I1 мл тетрагидрофу- рана и 2 мл воды, получают 1,50 г целевого соединения (63%-ный выход) в виде бесцветных призматических кристаллов с т.пл. 130-131°С (после переристаллизации из водного раствора этнола) .

+ 141,8° (, метанол).

ЯМР-спектр (CDCl,,)/: 1,00 (т., ,0 Гц, ЗН, С55СН СН).

Масс-спектр, т/е: 320 (М) ; 244 (М - н-тиопропанол).

П р и м е р 7. Бути-(38)-3-окси- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо- лин-2-карбодитиоат.

Аналогично примеру 2, используя 2,02 г (33)-3-оксиметил-1,2,3,4-те- трагидро-бета-карболина, 1,52 г три- этиламина, 1,14 г сероуглерода.

5

0

0

5

2,97 г н-бутилнодила, 25 мл метанола и 5 мл воды, получают 2,0 г целевого соединения ( ныход) в виде бесцветных иг лополоб ых кристаллов с т. пл. 60-63 С (после пефекрисгаллиза- ции из этанола),

Г J p + 133,6 ( ,0, метанол) .

IQ ЯМР-спектр (СОС1з), 0,93 (м., ЗН, С,,(СНг) ,СН,) .

Масс-спектр, т/е: 334 (М); 244 (М - н-тиобутанол).

П р и м е р 8. Бенэил-(ЗК)-З-окси- 5 метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо- лин-2-карбодитиоат.

1,01 г (ЗК)-3-оксиметил-1,2,3,4- тeтparидpo-бeтa-кapбoлинa растиоря- ют в 20 мл 70%-ного этанола и в раст- 0 вор по каплям добавляют 2,5 мл 2н.

раствора г-идрата окиги калия, а затем добанляют 0,30 мл сероуглерода. Смесь перемешивают при комнатной темпе1)атуре в течение 30 мин, а затем в нее 5 по каплям добавляют 0,86 г бромистого бензила. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем перегог{яют для удаления растворителя. Остаток растворяют в этил- Q ацетате и раствор промывают 10%-ной соляной кислотой и водой, высушивают над сульфатом натрия и перегоняют для удаления растпорителя. Остаток очищают хроматографической обработкой ; колонке с силикагелем (растворитель хлороформ - метанол и соотношении 10:1) с получением I,29 г (70%- ный выход) целевого соединения в виде белого порошка.

o j j, - 1 17,3° (с 0,99, мета- но л) .

ЯМР-спектр (CDCl,) 4,58 (S,

С ).

Масс-спектр, т/е: 368 (мМ 5 244 5 C HsCHjSH).

П р и м е р 9. 4-Хлорбеизил-(35)- 3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболШ1-2-карбодитиоат.

Аналогично примеру 8, используя 202 мг (ЗЗ)-З-оксиметил-,2,3,4-тет- рагидро-бета-карболина, 0,5 мл 2н. раствора гидрата окиси натрия, 0,06мл сероуглерода. О,16 г 4-хлорбензил- хлорида и 5 мл 70%-ного этанола, получают 270 мг (67%-ный выход) целевого соединения в виде иглоподобньк бесцветных кристаллов с т.пл.175 - 176 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с н-гексаном).

94,4° (,0, метанол).

ЯМР-спектр (CDCl,,-IIMC()-dfe) , d : 4,57 (с., 2Н, С,.2СН,С Н -п-хлор).

Масс-спектр, m/e: 402 (М); 244 (М, п-хлор-С 14СН 5Н).

П р и м е р 10. 4-Хлорбензил-(3R 3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета карболин-2-карбодитиоат.

Аналогично примеру 8, используя

1.01г (ЗК)-З-оксиметил-1,2,3,4-тет рагидро-бета-карболина, 2,5 мл 2н. раствора гидрата окиси калия, 0,3мл сероуглерода, 0,81 г 4-хлор-бензил- хлорида и 20 мд 70%-ного этанола, получают 1,34 г {67%-ный выход ) целвого соединения в виде белого порошка .

- 1 1 1 , ,0, метанол

ЯМР-спектр CDCL ,,-/ДМСО-а ) , J :

4,56 (с., 2Н, С,5СН„С Н -п-хлор) .

Масс-спектр, m/e: 402 (М); 244 (М - п-хлор-С Н СН Н).

П р и м е р 11. 2-Тенш1--(33)-3- оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-2-карбодитиоат.

Аналогично npitMepy 8, используя

2.02г (35)-3-оксиметил-1,2,3,4-тет рагидро-бета-карболина, 10 мл 2н. раствора гидрата окиси натрия, 1,5 сероуглерода, 2,65 г 2-тенилхлорида и 50 мл 80%-ного этанола, получают 1,86 г(35%-ный выход) целевого соединения в виде белого порошка.

+ 108,4°(,0 метанол Я1-1Р-спектр (CDC1,), г: 4,84 (с..

2Н,

CSSCH

-О

Масс-спектр, m/e: 374 (М ); 244

м --О-аЬ5н ь

П р и м е р 12. 2-Тенил- (3R)-3- оксиметил-1,2,3,4-тетраг1щро-бета- карболин-2-карбодитиоат.

- Аналогично примеру 8, используя 2,02 г (ЗК)-3-оксиметил-1,2,3,4-тет- рагидро-бета-карболина, 12,5 мл 2н. раствора гидрата окиси натрия, 1,9 г сероуглерода, 3,31 г 2-тенилхлорида и 50 мл 80%-ного этанола, полу1ают 1,68 г (45%-ный выход) целевого соединения в виде белого порошка.

ЯМР-спектр

-113,8° (,0, метанол). (СВСЦ), (f : 4,83 (с..

2Н. .-dj).

382401

Масс-спектр, m/e: 374 (М), 244

- -О(М - - -CH,SH).

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

П р и м е р 13. Метил-(13,35)-3- окснметил- -метил-1,2,3,4-тетрагид- ро-бета-карболин-2-карбодитиоат.

В смесь 30,5 г (IS, 35)-оксиме- тил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболина, 28,54 г триэтиламина, 800 мл этанола и 180 мл воды добавляют 21,47 г сероуглерода и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего в нее по каплям добавляют 40,04 г йодистого металла. Далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем перегоняют под пониженным давлением с целью удалить растворитель. Остаток растворяют в этилацетате и раствор промьшают водой, 5%-ной соляной кислотой и вновь водой, высушивают над сульфатом натрия и перегоняют для удаления из нее растворителя. Остаток растворяют в 100 мл этанола, а приготовленный раствор по каплям добавляют в 1,5 л воды. Выпавпше в осадок кристаллы собирают фильтрованием и высушивают с получением 37 г (86%-ный выход) целевого соединения в виде белого порошка.

+ 209, Г( ,0,метанол) .

ЯМР-спектр (СВСЦ),сГ: 1,68 (д., J 6,8 Гц, ЗН, С,- СН,); 2,72 (с., ЗН, CggCHj).

Масс-спектр, m/e: 306 (М); 258 (М - CH,,SH).

П р и м е р 14. Метил-(1К, 3R)-3- оксиметил-1-метил-1,2,3,4-тетрагид- ро-бета-карболин-2-карбод.итиоат.

Аналогично примеру 13, используя 4,32 г (1R, ЗR)-3-oкcимeтил-l-мeтил- 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 4,04 г триэтиламина, 3,04 г сероуглерода, 5,68 г йодистого метила и 150 мл 80%-ного этанола, получают 4,22 г (69%-ный выход) целевого соединения .

-205,4°(,0 метанол)..

ЯМР-спектр (CDC1 j), cJi : 1,66 (д., ,7 Гц, ЗН, C-CHj); 2,70 (с., ЗН, С ь5СН .j) .

Масс-спектр, m/e: 306 (М); 258 (М- - ).

Пример 15. Метил-(1Я, 3SR)- транс-3-оксиметил-1-метил-1,2,3,47

тетрагидро-6ета-карболин-2-карбоци- тиоат.

Аналогично примеру 13, используя 1,08 г (1RS, 35К)-транс-3-оксиметил- I-метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-кар- болина, 1,01 г триэтиламина, 760 мг сероуглерода, 1,42 г йодистого метила и 10 мл диметилсульфоксида, получают 1,22 г (выход 79,7%) целевое соединение в виде бесцветных игло- подобных кристаллов с т.пл.153-156°С (после перекристаллизации из водного раствора метанола).

ЯМР-спектр (CDClj), /: 2,60 (д., ,0 Гц, ЗН, С,-СН,); 2,68 (с., ЗН,

СдзСНэ).

Масс-спектр, т/е: 306 (М); 258 (М - CHjSH).

П р и м е р 16. Этил-(18, 3S)-3- оксиметил-I-метил-1,2,3,4-тетрагид- ро-бета-карбонил-2-карбодитиоат.

Аналогично примеру 13, используя 1,08 г (IS, 35)-3-оксиметил-1-метил- 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 1,01 г триэтиламина, 0,76 г сероуглерода, 1,56 г йодистого этила, 25 метанола и 2,5 мл воды, получают 1,25 г (78%-ный выход) целевого соединения в виде белого порошка.

+ 176,0°(, метанол).

ЯМР-спектр (CDClj), 1,38 (т., ,3 Гц, ЗН, CssCH CH,); 1,62 (д., ,8 Гц, ЗН, Ci-CHj).

Масс-спектр, т/е: 320 (М); 291 (М - этил); 258 (М - тиоэтил) .

П р и м е р 17. н-Пропил-(IS,ЗS)- 3-oкcимeтил-l-мeтил- 1,2,3,4-тетра- гидро-бета-карболин-карбодитиоат.

Аналогично примеру 13,используя 1,08 г (IS, ЗS)-3-oкcимeтшI-l-мeтил- 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 1,01 г триэтиламина, 0,76 г сероуглерода, 1,7 г н-пропилиодида, 20 м этанола и 4 мл воды, получают 1,26 г (76%-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 115-118°С (после перекристаллизации из этанола).

Го(д +184,4° (,0 метанол) .

ЯМР-спектр (CDCl3), 1,06 (т., ,0 Гц, ЗН, CssCHjCH-j-CH,); 1,65 (д., J 6,6Гц, ЗН, С,-СНз).

Масс-спектр, т/е: 334 (М ) ; 291 (М -н-пропил); 258 (М -н-тиопро- пил) .

824018

Пример 18. 4-Хлорбензил-(is, 35)-3-оксиметил-1-метил-1,2,3,4-тет- рагидро-бета-карбонил-2-карбодитиоат.

Аналогично примеру 13, используя 216 мг (18, 38)-3-оксиметил-1-метил- 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 1,5 мл 2н. раствора гидрата окиси натрия, 228 мг сероуглерода, 480 мг 10 4-хлорбензилхлорида и 5 мл 80%-ного этанола, получают 292 мг (70%-ный выход) целевого соединения в виде

белого лорошка.

fo(7 p« +136,4 (с О 1, 1 ме15

танол),

ЯМР-спектр (СОСЦ),/ : 1,63 (д., ,5 Гц, ЗН, CI-CH.,); 4,57 (S, 2Н, С,,с;СН.|-С Н4-п-хлор) .

Масс-спектр, га/е: 291 (М -СНj- 2Q С Н -п-хлор), 258 (М -п-хлор- C lU-CHjSH).

П р и м е р 19. Meтил-(lRS, 3RS)- цис-1-этил-3-оксиметил-1,2,3,4-тетра- гидро-бета-карболин-2-карбодитиоат. 5 Аналогично примеру 13 используя 1,04 г (1RS, ЗRS)-циc-l-этил-3-oкcи- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 2,73 г триэтиламина, 2,05 г сероуглерода, 3,84 г йодистого ме

тила, 30 мл метанола и 3 мл воды, получают 940 мг (65%-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных призматических кристаллов с т.пл. 177-180 С (после перекристаллизации из диэтилового эфира). МР-спектр (CDC1,,), сГ: 1,34 (т., ,0 Гц, ЗН, С -этил); 2,70 (с., JH, а/

Масс-спектр, т/е: 320 (М); 272 ( - тиометил).

П р и м е р 20. MeTHn-(lRS, 3RS)- транс-1-этил-3-оксиметил-I,2,3,4-тет- рагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.

Аналогично примеру 13, используя 300 мг (1RS, 38К)-транс-1-этил-3-ок- симетил-1,2,3,А-тетрагидро-бета-кар- болина, 330 мг триэтиламина, 250 мг сероуглерода, 460 мг йодистого метила и 3 мл диметилсульфоксида, получают 320 мг (77%-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 170-172 С (после перекристаллизации из водного этанола).

ЯМР-спектр (СОС1э),сУ : 0,85 (т., ,0 Гц, С,-этил); 2,68 (с., ЗН, CjeCH i).

Marc-спектр, m/e: 320 (М); 272 ( тиометил) .

П р и м е р 21. Метил-(1КЗ, 3RS)- цис-1-бутил-3-оксиметил-1,2, 3,4- тетрагидро-бета-карболин-2-карбоди- тиоат.

Аналогично примеру 13, используя 1,05 г (1RS, ЗК8)-цис-1-бутил-3-окси метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо- лина, 0,53 г триэтиламина, 0,50 г сероуглерода, 0,95 г йодистого ме- тила и 8 мл диметилсульфоксида, получают 0,85 г (61%-ный выход) целевого соединения в В1ще белого порошка.

ЯМР-спектр (CDClj) ,,96 (т., ,0 Гц, ЗН, С,-(СН 2)зСНз); 2,72 (с., ЗН, Cp-jCH,).

Масс-спектр, т/е: 348 (М) ; 300 ( тиометил).

П р и м е р 22. Метил-(1RS,3SR)- транс-1-бутил-З-окслметил-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболин-2-карбоди- тиоат.

Аналогично примеру 13, используя 1,0 г (1RS, 3SR)-транс-1-бутил-З- оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболина, 0,78 г триэтиламина, 0,59 г сероуглерода, 1,1 г йодистого метила и 8 мл диметилсульфоксида, получают 0,95 г (70%-ный выход) целевого соединения в виде белого порошка.

ЯМР-спектр (CDClj),o: 0,84 (т., ,0 Гц ЗН, С,-(СН,)зСН J ; 2,70 (с, ЗН, CgsCI}:,).

Масс-спектр, т/е: 348 (М) ; 300 (М - тиометил).

П р и м е р 23. Meтил-(lRS, 3SR)- цис-1,З-диоксиметил-1,2,3,4-тетра- гидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.

Аналогично примеру 13,используя 0,70 г (1RS, ЗRS)-циc-l,3,-диoкcимe- тил-1,2,3,4-те трагидро-бета-карболи- на, 0,84 мл триэтиламина, 0,36 мл сероуглерода, 0,37 мл йодистого метила и 6 мл диметилсульфоксида. получают 369 мг (38%-ный выход) целевого соединения в виде белого порошка.

ЯМР-спектр (CDCl,),d : 2,66 (с., ЗН, С 55 метил).

Масс-спектр, га/е: 322 (М- );304 (М - вода); 274 (М -тиометил) .

П р и м е р 24. Метил-СШЗ, 3SR)- транс-1,3-диоксиметил-1,2,3,4-тетра- гидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.

Аналогично примеру 13, используя 0,65 г (1RS, 3SR)-транс-1,3-диоксиметил- 1,2,3, 4-тетрагидро-бет а-карбо- лина, 0,79 мл триэтиламина, 0,34 мл

5

0

5

5

0

5

0

0

сероуглерода, 0,35 мл йодистого метила и 6 мЛ диметилсульфоксида, получают 350 мг (39%-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглопо- добных кристаллов с т.пл.179-180°С (после перекристаллизации иэ смеси воды с этанолом).

ЯМР-спектр (CDClj-flMCO-dfe),J : 2,66 (с., ЗН, С55 метш1).

Масс-спектр, т/е: 304 ( вода); 274 (М - тиометил).

П р и м е р 25. Метил-(1К8, 3RS)- цис-I-циклогексил-3-оксиметил-1,2,3, 4-тетрагидро-бета-карболин-2-карбо- дитиоат.

Аналогично примеру 13, используя 569 мг (1RS, ЗRS)-циc-l-циклогексил- 3-оксиметил- 1 ,2,3,4-тетрагидро-бета- карболина, 405 мг триэтиламина,304 мг сероуглерода ,568 мг йодистого метила и 5 мл диметилсульфоксида, получают 490 мг (65%-ный выход) целевого соединения в виде белого порошка.

ЯМР-спектр (CDClj),cA 2,63 (с., JHj )«

Масс-спектр, т/е: 375 (М); 326 ( тиометил) .

П р и м е р 26. Метил-(1RS, 3RS)- цис-З-оксиметил-1-фенил-1,2,3,4-те- трагидро-бета-карболин-2-карбодитио- ат.

Аналогично примеру 13, используя 300 мг (IRS, ЗRS)-циc-3-oкcимeтил-l- фенил-1,,4-тетрагидро-бета-кар- болина, 220 мг триэтиламина, 160 мг сероуглерода, 306 мг йодистого метила и 6 мл диметилсульфоксида, получают 310 мг (78%-ный выход) целевого соединения в виде белого порошка.

ЯМР-спектр (CDClj), сГ: 2,72 (с., ЗН, Сд -метил).

Масс-спектр, т/е: 368 (М); 320 (М - тиометил).

П р и м е р 27. 4-Xлopбeнзшl-(ЗR)- 3-(2-оксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидро- бета-карболин-2-карбодитиоат.

Аналогично примеру 13, используя 100 мг (ЗR)-3-(2-oкcимeтил)-l,2,3,4- тетрагидро-бета-карболина, 0,23 мл 2н. раствора гидрата окиси натрия, 0,028 мл сероуглерода, 82 мг 4-хлор- . бензилхлорида и 2,5 мл 70%-ного этанола, получают 66 мг (34%-ный выход) целевого соединения в виде белого порошка.

- 115,8 (с 1, этилаце- тат) .

Масс-спектр, m/e: 416 (М); 258 (М - п-хлор-С Н -СН,,ЗН).

П р и м е р 28. (ЗЗ)-З-Оксиметил 1,2,3,А-тетрагидро-бета-карболин-2- карбодитионовая кислота.

2,02 г (35)-3-оксиметил-1,2,3,4 тетрагидро-бета-карболина растворяю в 10 мл диметилсульфоксида и в этот раствор добавляют 1,67 мл триэтил- амина и 0,72 мл сероуглерода, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Далее реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и нейтрализуют добавлением 10%-ной соляной кислоты. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой, а затем перекристаллизовывают из метанола с получением 1,46 г (60%-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 225-227°С.

ИК-спектр, ( J Moiko вазелиновое масло), см- : 3480, 3340.

Масс-спектр, m/e: 278 (М); 244 (М - сероводород).

+170,0°(,0, метанол)

П р и м е р 29. н-Гексил-(38)-3- оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-2-карбодитиоат.

2,02 г (33)-3-оксиметил-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболина растворяют в 10 мл диметилсульфоксида и в раствор добавляют 1,67 мл триэтиламина и 0,72 мл сероводорода, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем в реакционную смесь по каплям добавля ют 1,98 г н-гексилбромида и смесь вновь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Далее реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и подвергают ее экстракционной обработке этилацетатом. Этил ацетатный слой промьшают водой, сушат над сульфатом натрия, а затем перегоняют с целью отогнать растворитель. Остаток кристаллизуют из смеси диэтилового эфира с н-гексаном, в результате чего получают 2,65 г (выход 73,2%) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. .

ЯМР-спектр (CDClj),cf: 0,90 (широкий, т., ЗН, -(СН ) 5-метил) .

Масс-спектр, m/e: 362 (

to( + 130,0 (с 1,0 метанол) .

5

П р и м е р 30. н-Децил-(35)-3- оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-2-карбодитиоат. Аналогично примеру 29, используя

2,02 г (35)-3-оксиметил-1,2,3,4-тет- раг1щро-бета-карболрша, 1,67 мл триэтиламина, 0,72 мл сероуглерода, 2,65 г н-дипилбромида и 10 мл диме- 10 тилсульфоксида, получают 2,48 г (59%- ный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 115-118 С (после перекристаллизации из смеси диэтилового эфи- 5 ра с н-гексаном).

+113,0(,0, мета- , нол) .

ЯМР-спектр (СВС1з),с/ : 0,85 (м., ЗН, метил).

0Масс-спектр,m/e: 418 (М); 244

(М - ,iSH).

П р и м е р 31. 4-(N-Фopмилaминo)- бензил-3-З-оксиметил-1,2,3,4-тетра- гидро-бета-карболин-2-карбодитиоат.

Аналогично примеру 29 ,используя 1,21 г (35)-3-оксиметил-1,2,3,4-те- трагидро-бета-карболина, 0,84 мл триэтиламина, 0,36 мл диметилсульфоксида, получают 1,43 г (58%-ный вы- 0 ход) целевого соединения в виде бледно-желтого порошка.

4.20,2°(,0, диметил- формамид).

ЯМР-спектр (ДМСО-а), : 3,54 (с.,

5 2Н, ).

Масс-спектр, m/e: 244 И-OHC JHXO)-CH2SH

0 П р и м е р 32. 4-Нитробензил(ЗК5)-3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро- бета-карболин-2-карбодитиоат.

Аналогично примеру 29, используя 1,01 г (ЗК5)-3-оксиметил-1,2,3,4-те- 5 трагидро-бета-карболина, 0,77 мл триэтиламина, 0,33 мл сероуглерода, 1,0 г 4-нитробензилхлорида и 20 мл 80%-ного метанола, получают 1,47 г (71%-ный выход) целевого соединения в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов с т.пл. 193-194 С (после перекристаллизации из водного раствора метанола).

ЯМР-спектр, (ДМСО-а), 4,79

5 (с., 2Н, .)- ). Масс-спектр, ш/е: 244 )-СНг5НЧ

0

13

П р и м е р 33. 4-Метоксибензил (ЗК8)-3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагид ро-бета-карболин-2-карбодитиоат.

Аналогично примеру 29, использу 1,01 г (ЗК5)-3-оксиметил-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболина, 0,7 мл триэтиламина, 0,3 мл сероуглерода, 1,0 г 4-метоксибензилхлорида и 5 м диметилсульфоксида, получают 1,41 (71%-ный выход)целевого соединения в виде белого порошка.

ЯМР-спектр (CDClj ji HMCO-d), (f 4.52 (с., 2Н, „

244

Масс-спектр, (м --СНзО- о)-СН25Н .

П р и м е р 34. Метил-(IRS, 3RS)- цис-З-оксиметил-1-метил-1,2,3,4-тет- рагидро-бета-карболин-2-карбодитиоат

4,326 г (1RS, ЗКЗ)-цис-3-оксиме- тил-1-метил-1 ,2, 3-,4-тетрагидро-бета- карболина растворяют в 20 мл диметилсульфоксида и в этот раствор добав- ляют 2,4 мл сероуглерода и 5,6 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при

комнатной температуре в течение 30 мин и затем в нее по каплям добавляют 2,5 мл йодистого метила, после чего смесь выливают в смесь воды со льдом и подвергают ее экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт про мьюают водой, 5%-ной соляной кислотой и вновь водой, сушат над сульфа- том натрия, а затем отгоняют растворитель. Остаток перекристаллизовыва- ют из водного раствора этанола, в результате чего получают 5,5 г (90%-ны выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. Гб4-166 С.

ЯМР-спектр (СПС1з), 1,68 (д., ,8 Гц, ЗН, ), 2,73 (с., ЗН, С 5sCH 3) .

Масс-спектр, т/е: 306 (М); 258 (М - тиометил).

П р и м е р 35. н-Бутил-(18,35)-3 оксиметил-1-метил-1,2,3,4-тетрагид- ро-бета-карболин-2-карбодитиоат.

Аналогично примеру 34, используя 1,08 г (IS, 35)-3-оксиметил-1-метил- 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 1,01 г триэтиламина, 0,76 г сероугле рода, 1,84 г н-бутилиодида и 8 мл диметилформамида, получают 1,3 г (75%-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных крис14

таллов с т.пл. 1I0-113°с.(после перекристаллизации из водного раствора этанола).

Го/3 -И81,8°(,0, метанол) .

ЯМР-спектр (CDClp.tf: 0,97 (м., ЗН, - (СН,),СН,).

Масс-спектр,т/е: 348 (М-); 258 (М - тиобутил) .

П р и м е р 36. 4-Метилбензил- (13,35)-3-оксиметил-1-метил-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболин-2-карбоди- тиоат.

Аналогично примеру 34, используя 1,08 г (1S,38)-3-оксиметил-1-метил- , 1,2,3,4-те трагидро-бета-карболина, 1,01 г триэтиламина, 0,76 г сероуглерода, 1,4 г 4-метилбенэилхло- рида и 10 мл диметилсульфоксида, получают 1,58 г (80%-ный выход) целевого соединения в виде белого порошка.

о : р+ 63,2°(,5, метанол).

ЯМР-спектр (CDC1 ,,),(: 2,31 (с.,

ЗН,

-СНп

СИ 5); 4,66 (с., 2Н, :о)Масс-спектр, т/е: 396 (М ) ; 258 (М -СНз- О)-СН25Н),

П р и м е р 37. 4-Метоксибензш1- (1RS, ЗЯ8)-цис-3-оксиметш1-1-метил- 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-2- карбодитиоат.

Аналогично примеру 34, используя 2,16 г (1RS, ЗК5)-цис-3-оксиметил-1- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, 1,4 мл триэтиламина, 0,60 мл сероуглерода, 2,01 г 4-метоксибензилхлорида и 10 мл диметилсульфоксида, получают 3,0 г (73%-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 152-153°С (после перекристаллизации из водного раствора этанола).

ЯМР-спектр (CDC1 ,),/ : 3,79 (с..

ОСНз 4,57 (с., 2Н, 258

-СН

. /

Масс-спектр, т/е: 412 (М);

(м-СНзО-(2)-СН25Н ).

Пример 38. 2-Фенилэтил-(1К8, ЗЯ8)-цис-3-оксиметил-1-метил-,2,3,4- тетрагидро-бета-карболин-2-карбоди- тиоат.

Аналогично примеру 34, используя 1,08 г (1RS, ЗЯ5)-цис-3-оксиметил-1- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо- лина, 0,7 мл триэтиламина, 0,3 мл сероуглероца, 0,93 г 2-фенилэтилбро- мида и 5 мл диметилсульфоксида, получают 1,88 г (85%-ный выход) целевого соединения, в виде бледно-желтого порошка.

ЯМР-спектр (СОС1з),сГ: 3,65 (Ь,, т., ,0 Гц, 2H,gg,.g .

Масс-спектр, т/е: 396 (М) ; 258

../oVcH cH sH .

П р и м е р 39. Этил-(1К8, 3RS)- транс-1-этил-З-оксиметил-1,2,3,4-тeт paгидpo-бeтa-кapбoлин-2-карбодитиоат

0,461 г (1RS, ЗКЗ)-транс-1-этил- З-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро бета- карболина растворяют в 2 мл ди 1етил сульфоксида и добавляют в раствор 0,27 мл сероуглерода и 0,61 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем в нее по каплям добавляют 0,38 мл йодистого этила, после чего смесь вновь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Далее реакционнуто смесь выливают в смесь воды со льдом и проводят экстракционную обработку зтилацетатом. Экстракт промьшают водой. c Tiiar над сульфатом натрия, а затем отгоняют растворитель. Остаток перекристал- лизовьшают в водном растворе этанола, в результате чего получают 0,477 г (71%-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподоб ных кристаллов с т.пл. 82-84°С.

ЯМР-спектр (CDCl,),: 1,0 (т., ,0 Гц, ЗН, CpsCH,CH 3) .

Масс-спектр, га/е: 334 (М ); 272 (М - CHo,CH5SH) .

П р и м е р 40. Метил-(1К5, 3RS)- цис-1-пропил-3-оксиметил-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболин-2-карбоди- тиоат.

Аналогично примеру 39, используя 1,0 г (1RS, ЗRS)-циc-l-пропил-3-оксиметил- 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо- лина, 0,83 г триэтиламина, 0,62 г сероуглерода, 1,16 г йодистого метила и 15 мл диметилсульфоксида ,получают 1,1 г (80%-ный выход) целевого соединения в виде белого порошка.

15

20

5

0

0

5

5

0

5

2,70 (с., (М), 286

ЯМР-спектр (CnClO, 2,72 (с., 3tl, С.СНз).

Масс-спектр, т/е: 334 () ; 286 г С - тиометил) .

П р и м е р 41. Meтил-(lRS, 3SR)- транс-1-пропил-3-оксиметил-1,2,3,4- 1етрагидро-бета-карболин-2-карбоди- тиоат.

10Аналог-ично примеру 39, используя

1,18 г (1RS, 3SR)-TpaHC-1-пропил-З- оксиметил- 1 ,2,3,4-тетрагидро-бета- карболина, 0,98 г триэтиламина, 0,7 j г сероуглерода, 1,37 г иодисто- I o метила и 23 мл диметилсульфоксида, получают 720 мг (44%-ный выход) целе- ного соединения в в(ще белого порошка,

ЯМГ-спектр (CDC1 ,), / , CssCllO.

Масс-спектр, т/е: 334 ( гнометнл).

П р им е р 42. Meтил-{ЗR)-3-(2- (зкси:.) ч ил) - ,2,3, 4-тРтрагидро-бета- карбопин-2-1 ;арбодитиоат.

94 мг (ЗR)-3-(2-oкcи этил)-l ,2,3,4- тf т paiидро-бе1а-карболина растворяют и 2,:- мл 80%-ного метанола и в этот liacTiiop добанляю 0,026 мл сероугле- 10да и 0,061 мл триэтиламина. Эту смес1з пер( мешиван)т при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего в нее по KaojiH.Ni добавляют 0,027мл ИОДИ1ЧОГО мети.ла и вновь перемешивают iijiH комнатной температуре в течение . ч. Затем нэ реакционной смеси оп инчют растворнтель, растворяют в этилацетате, раствор промы- . вакг: водой, сушат над сульфатом натрии, после чего вновь отгоняют раст- popi:TCjib. Остаток очищают тонко- споГшой хроматографией с использованием в качестве растворителя смеси этилядетата с н-гексаном в соотношении 2:3, в результате чего получают 51 мг (выход 38,3%) целевого сое- дине чия в виде бесцветных иглопо- добных кристаллов с т.пл. 166-167°С.

ЯМР-спектр (CDCI з), 2,72 (с., (ЗН, С.еСНз).

Масс-спектр, т/с: 306 (М), 258

- тиометил).

-178,0° (с 0,1, метанол) .

Пример 43, 4-аминобензил(ЗР;)-оксиметил-1 ,2, 3,4-тетрагидро- бета-карболин-2-карбодитиоат.

412 мг 4-1 1-формиламинобензил-( 3S)- З-оксиметил- 1,2, 3 , 4.-тетрагидро-бета1713

карболин-2-карбодитиоат растворяют в 10 МП диметнлформамида и в этот раствор добавляют 10 мл 6н. соляной кислоты, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Далее реакционную смесь разбавляют водой и рН доводят до 10 добавлением 10н. раствора гидрата окиси натрия. Выпавпий осадок собирают фильтрованием, промывают водой и затем супат, в результате чего получают 192 мг (50%-ный выход) целевого соединения в виде бледно-желтого порошка.

ЯМР-спектр (flM CO-d;). с/ : 4,40 (с., 2Н,

ИН

Масс-спектр, п/е: (М -NH

).

123,6 (с 0,5, диме- тилформамид) .

Пример 44 (сравнительный). А. Метил-(3S)-1,2,3,4-тетрагидро- бета-карболин-3-карбоксилат.

5,09 г гидрохлорида L-триптофан- метилового эфира растворяют в 60 мл метанола и в раствор добавляют 1,89 г 35%-ного раствора формальдегида, после чего смесь перемегшвают при комнатной температуре в течение ночи. После отгонки растворителя полученный остаток перекристаллизовывают из метанола, в результате чего получают 4,42 г (выход 82,9%) целевого соединения в фооме гидрохлорида в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 230-253 С.

Полученньп1 гидрохлорид растворяют в воде и обрабатывают водным раствором аммиака, в результате чего получают соответствующее свободное основание с т.пл. 168-170°С.

64,3° (с 1,1, метанол). В. (35)-3-Оксиметил-1 ,2., 3,4-тетра- гидро-бета-карболин.

Смесь 15 г метил-(38)-1,2,3,4-тет- рагидро-бета-карболин-З-карбоксилата, 6,99 г NaBH4 и 225 мл 80%-ного этанола перемешивают при комнатной температуре в течение 12ч, а затем кипятят в течение 1,5 ч с обратным холодильником. Нерастворимые материалы отфильтровывают и промывают горячим этанолом. Фильтрат и промывную жидкость объединяют и отгоняют из всей массы растворитель. К остатку добавляют 40 мл воды и раствор перемеишва18

0

5

0

5

0

5

0

5

ют в течение 40 мин. Выпавгиий осадок собирают фильтрованием, сушат и затем перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают 9,03 г (выход 79,4%) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 191-193°С.

Г д - 84,6° (с 1,0, метанол).

Аналогично изложенному в частях А и В данного примера с использованием D-триптофана или DL-триптофана получают следуювде соединения,

(3R)-3-Оксиметил-I,2,3,4-тетрагид- ро-бета-карболин в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 192- 194.

Ul

+ 82,9° (с 1,0, метанол). (3RS) -З-Оксиметил-1,2,3,4-тетра- гидро-бета-карболин в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 187-188°С.

Пример 45 (сравнительный).

А. Метил-(1К8, ЗК5)-цис-1-бутил- 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-З- карбоксилат и метил-(1KS, ЗЗК)-транс- 1-бутил-1,2,3,4,-тетрагидро-бета- карболин-3-карбоксилат.

Смесь 30,49 г гидрохлорида DL- триптофанметилового эфира, 12,4 г ва- леральдегида и 400 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч, а затем концентрируют приблизительно до 1/5 первоначального объема. После охлаждения осадок отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из метанола, в результате чего получают 20,5 г (53%-ный выход) метил-(1RS, ЗК5)-цис-1-бутил-1,2,3,4- бета-карболин-3-карбоксилатгидрохло- рида с т.пл. 218 С (с разложением). Полученный гидрохлорид обрабатывают водным раствором аммиака и перекристаллизовывают из смеси диизопропнло- вого эфира с изопропанолом, в результате чего получают соответствующее свободное основание с т.пл. 85-87 С.

Фильтрат, получаемый после фильтрования, концентрируют и к остатку добавляют воды. Водный раствор подщелачивают добавлением водного раствора аммиака, а затем подвергают экстракционной обработке хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель . Остаток очищают хроматографией в колонке с силикагелем, используя в качестве растворителя смесь хлороформа с метанолом в соотношении

500:1, а я;пчп nt: ps ii)H; r;i.inH ii :- i-nиз смеси И.ЯОП11О11ПЛп1;п (1 ). f Игексаном, в pi/sy;;i, -гге. .T i ;v-ia:8,6 г (/ 5%,-iii i;i lif.ixcv ri чети - PiS, 3RS)-транс- -г,уг11,л 1 , , i, -- : п. ро-бета-карбол1пг--3- 1. лрп М ,1:и1 1 с i .

пл. 102-103 с.

В. (IRS, 3RS)-ii,nr- |-1. ;.-;( ;:

МЙТИЛ 1 , 2 , 3, А-Т ; г р;-| П1 :;, . -Г; I|:.,;Г1.

ЛИН ,

Смесь 1 ,) I ;ie ni.;r-( J){S . iS j in 1-6утнл-1 , 2 , 3,; t- г етг)я i Hj i u-i, болин-3-к;1;: 5окс и la 1 л , ч П %,ii:;; ,, . 25 МЛ этаисита n I НчХ ;; j - .- ЮТ при комна I iSra ткмгri.-i - ; ;. ; Mi. Ш113 20 Ч, p за ; е;- no/- f : - ; .ilriliH/l рас ,. , ; , . 1.I. Li I:

.пяют мстаиг)Л и С -::;- ; . ; . i ,

Te lCli e 30 r-4iii , / ;:;| ,.., i .I м ;.... /i

вновь отгоняют, J-; ni/ivvi к;; . ьиводу и смесь ril JJiHf4n л ;.;Т i :- ной обработке lir;p - iiu;i--. ч;:, ir--;

npoMf-i)ai;i i i-Oju :t. t .; . , ;: . натрия и от I I ;:...., . I.

ТаТ Я( Нер01--ри - V;.J. I; :i,- :.;b , . i ..:.: ;

этанола с ;ic гм.ч- i ; у- . .

4ei о no/iy4:l i I., - :.: v -,,-,

i: (ЛЛеВСИ ; i : .:- } : :: , , . ИГЛС-НОЛл-- : Ь I M.

,

СИг ft т I ..:- .,; : . i

ijO JHh „

Смес/- 2 , -i ,:: ; i.4

транг:- 1 -б vT n i ,..- ;

та- карб.1:Я11 -3 ; |Т У - .: i i; 1 . t

КаВНд, -A ; .-л -..,;,,,.,, u i- - ,. -

рабатиь-li iT 1 .

npHMe;ia , iir.л VM;-;KOTi ijK iC Ht r; -Г ; .; r i ;i r : - .

этанола , . ij: ... . .

,HO r f ИОХ-НМИ т;:ЦХ,-,;, , -; . ;

виде 6c C.iu i i Hi. .- ,i г - г таллов с --.пл- 175 -17fi . ,

При м е р i (ср.ич .

Л, 1 тил- 1 RS , )-тр И 3ил-1-метил- 1 . 2 , 3 J -- ттт;- ;- - та-карболи -- 3- - ; MRS, ЗКК)-нис--2 -бе; - т -i 3, 4-TeTpai-iuip(-fi.Ta---rai Oi . окснлат.

ЗД ,48 I .Л)) rps тилоного Э(;: Ира п;к:тр рл -- ч - им иетанола и п расти(тр д,оГ)а лн 1 т 5,23 г ксл-сното альдочгл-), r;ccjit -: го смесь ni.i, ep /.:iTT ,ai iT п.м i ) С г ге- лсние 5 л. ,Чале(: i; )TV .-r-ii.U i- л/абагля ют 10,5 Г yK vcHoro -4jn.. ; rii;,;i и вь;-:Л1-1, ее лрп 50°С в течение ноч :aii N и H(;i С Тгоняют растворител .. ;ку добанляют воду и смесь |1ч,слачи ьч : г .ониентрироваиным ра ги;, аммония с посл |;и,1-- Л экстракционной обработкой :. iaiieiaTOM. Экстракт иром1чвают во , гл-лчлт )1ад cyjTj-фатом натрия и о t ai I ьс ригель, (Остаток очища||Г м, Г . -графией в колонке с силик л . i)(u; : М - ри Г ель х,1Ороформ) , i.y;ii.Ta i -e :eгo но.пучают метил- S . 1-,- .) 1 Р 1И 2-бе1гчил-1-метил- , j i -- i; ivn идро бета-карболин-З- :) :ii, :.iT, KCTop ii далее перекрис- i; г,Г л1 . ; и: -1ега)1ола, получая : I -I i . ill ;л лп.чод) продукта в

I- ; . у- к иглоиодобных кристал ,- -. J1,;. 1 А J- (i С, и дополни- .110 гн тучл1 Т 3jl5 I (9%-ный выход I i (Ib s, 35ИО-иис-2 бензил-1-ме- ; 2 . ., ч 1 с paj идp ,v-бeтa-кapбo- I- ..лт,: ,t виде норотка. ; . ; I ( ii::-;, 3SR)-транс- 1-метил , .i : j 1 р ,:;Г:1;;1)о-бета-карболин-3- г ,:. i г 1 .

, 1 -1-:г1,л .ЗSR)-тpaнc-2- : i ч-М : , 2 ,, Л-тетрагидро-бе ,: .-1 ., 11)(м- ччгилата растворя- .1 :ч :;Л.)Ч,1 И в раствор до- ; , lii/ |.;-,1 о лалладия на ч . ;.; Л . ,и- р ,;ю 1 каталити ;:,,, ,-,iii илеглчо ИОД атмосфер- 1 пнем . 1| Сле завершения реакции , ла..-и Л Фнл1 ; рованием и .- М .магЮ.лом. йил зтрат и про-

, I J / :.;:.( гJ:. 01УЬСД1 1НЯЮТ и ОТГОНЯ; .: ,. : :i:C;i растворитель, Оста- . : . .лизо;1ЫБангг из смеси ;: ; : ичпароииловым эфиром, в /л.;, - ., Л1ЛЛ1 лолучсчют 10,08 г 9Н,5/ иолепого соединения в бесцветных призматических крис-

..-.. с т,лл. . , MRS, ЗSR)-тpaнc-3-Oкcимeтил-l -1 ,2, 3,(-тетрагидро-бета-карбо, j суспендируют в аб- i;iic;;.i,;iiii:i -i тетрагидрофуране

:1|: ч i э V суспензию по каплям ) г prfCTBop м,15 г метил- , 3SK)-транс-l- icтил-1 ,2,3,4-тет- ;1 -;о бета-карболин--3-карбоксилата I ы.л абсолютированного тетрагидро- ;., при 0-5 С, носде чего смесь

; шляают при той же температуре Л -Иё 1,5 Ч , В эту реакционную 7. ;1С1пав.ияют водный тетрагидрофуран и фильтруют. Остаток промывают тетрагидрофураном. Фильтрат и промывную жидкость объединяют, а затем концентрируют. Остаток перекристал- лизовывают из смеси изопропилового спирта с метанолом, в результате чего получают 2,98 г (81%-ный выход) целевого соединения в виде бесцвет- Hbfx призматических кристаллов с т.пл. 197-198°С.

Пример 47 (сравнительный). А. Метил-(15, 38)-1-метил-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболин-3 карбокси- латгидрохлорид.

63,4 г (IS, 3S)-I метил-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболин-3-карбоно- вой кислоты суспендируют в 700 мл метанола и добавляют в эту суспензию по каплям 39,2 г хлористого тионила охлаждая смесь льдом. Далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч, после чего ее кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Из реакционной смеси отгоняют растворитель и остаток перекристалли- зовывают из метанола, в результате чего получают 68,1 г (88%-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 251-253°(:.

Со(3п - 89,4° (с 1,0,,метанол) В. (IS, ЗS)-3-Oкcимeтил-l-мeтил- 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин.

66,3 г метил-(IS,38)-1-метил-1,2, 3,4-тетрагидро-бета-карболин-З-карб- оксилатгидрохлорида растворяют в смеси 900 мл этанола со 100 мл воды, после чего в течение 20 мин в смесь добавляют 35,8 г NaBH. Смесь пере- мешивают при комнатной температуре в течение 1в ч, после чего в эту реакционную смесь добавляют 500 мл метанола, а затем смесь перемешивают в течение 2 ч. После отфильтрования нерастворивгшхся материалов фильтрат концентрируют. Остаток подвергают экстракционной обработке хлороформом экстракт сугаат над сульфатом натрия и отгоняют из него растворитель. Остаток перекристаллизовывают из мета- нола, в результате чего получают 30,5 г (60%-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 197-198°С.

V - 73,0 (с 1,0, метанол Аналогично в частях А и В данного примера с использованием (1RS, 3RS)- и (1RS, ЗКВ)-цис-1-метил-1,2,3,4

Q

..

5

5

тетрагидро-бета-карболин-3-карбоно- вой кислоты получают следующие соединения .

(1RS, ЗRS)-3-Oкcимeтил-l-мeтил-l, 2,3,4-тетрагидро-бета-карболин в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 198-200°С, + 72,4° (с 1,0, метанол).

(1RS, 3RS)-цис-3-Оксиметил-1-метил- I, ., 3,4-тетрагидро-бета-карболин, бесцветные кристаллы с т.пл.176-178.

Пример 48 (сравнительный).

A.(1RS, 3RS)-цис-1-Этил-3-оксиме- тил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин.

500 мг LiAlHi, суспендируют в аб- солютирюванном тетрагидрофуране (30 мл) и в эту суспензию добавляют по каплям раствор 2,45 г мeтил-(lRS, 3KS)-цис-1-этил-1,2,3,4-тетрагидро-Г бета-карболин-3-карбоксилата в 30 мл абсолютированного тетрагидрофуранапри 5-10 С. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение I ч и добавляют в нее водный тетрагидрофуран. Смесь фильтруют и остаток промывают тетрагидрофураном. Фильтрат и промывание жидкости объединяют, сугаат над сульфатом натрия и из общей массы жидкости отгоняют растворитель. Остаток перекристаллизовьшают из метанола, в результате чего получают 1,84 г (выход 84,4%) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 205-206°С.

B.(1RS, ЗSR)-тpaнc-l-этил-3-oк- симетил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин.

Аналогично изложенному в части В данного примера с использованием 3,58 г метил-(1RS,3SR)-транс-1- этил-1,2,3,4-тeтpaгидpo-бeтa-jcapбo- лин-3-карбоксилата, 500 мг LiAtH и 60мл абсолютированноготетрагидрофу- рана получают 1,96 г (выход 85,2%) целевого соединения в виде бесцветных призматических кристаллов с т.пл. 170,5-171, (после перекрис- таллкзацкя из метанола).

Пример 49 (сравнительный), А, (1RS, ЗSR)-циc-l,3-Дирксиметил- 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин.

1,3 г метил-(1RS, ЗRS)-циc-l-Oкcи- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин- З-карбоксилата растворяют в смеси 60 мл этанола и 25 мл воды и в этот раствор добавляют 0,76 г NaBHy,

Далее смесь перемеиивают в течение 20 ч при комнатной температуре, а зтем отгоняют из нее растворитель. Остаток ра.створяют в горячем этаноле и отфильтровывают нерастворив- шийся материал. Фильтрат выпаривают отгоняя растворитель, в результате чего получают 730 мг (63%-ный выход целевого соединения в виде белого порошкаi

Масс-спектр, т/е: 232 (М), 214 (М - вода).

В. (1RS, 3RS)-транс-1,3-Диокси- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо лин.

Аналогично изложенному в части А данного примера с использованием 1,3 метил-(1RS, 3SK)-транс-1-окси- метил-1,2,3,А-тетрагидро-бета-карбо лин-3-карбоксилата, 50 мл 80%-ного этанола и 0,76 г NaBH4 получают 870 мг (65%-ный выход) целевого соединения в виде белого порошка.

Масс-спектр, т/е: 232 (М), 214 (М - вода).

Пример 50 (сравнительный).

А, (ЗК)-2-бензилоксикарбонил-3- метоксикарбонилметил-1,2,3,4-тетра- гидро-бета-карболин.

В раствор 1,05 г (ЗЯ)-2-бензилок- сикарбонил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-- карболин-3-карбоновой кислоты в 50 мл абсолютированного тетрагидро- фурана добавляют 0,3 г N-метилморфоли на и 0,39 мл изобутилхлорформиата при -5°С. Смесь перемегшвают при -5° в течение 40 мин, после чего в нее по каплям добавляют раствор диазоме- тана в диэтиловом эфире, приготовленный с использованием 1,55 г N-метил- нитрозомочевины и 4,5 40%-ного гидрата окиси калия. Смесь перемешивают при -5 С в течение 4,5 ч, а затем из нее отгоняют раст воритель. Остаток растворяют в 40 мл метанола и в раствор по каплям добавляют раствор 90 мг бензоата серебра в 0,9 мл три- этиламина. Смесь перемешивают в течение 1 ч и фильтруют. Фильтрат растворяют в этилацетате и смесь промывают 10%-ной соляной кислотой, водой насыщенным водным раствором бикарбонат натрия и вновь водой, а затем сушат над сульфатом магния и отгоняют из раствора растворитель. Остаток очищают хроматографией в колонке с сили кагелем, в результате чего получают

.-

- а, ) «д

-

- о

25

С , , а -

30

35

40

50

55

345 мг (30%-ный выход) целевого соединения с т.пл. 173-174 С.

Масс-спектр, т/е: 378 (М).

В. (ЗК)-2-Нензилоксикарбонил-3- (2-оксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин.

580 мг (ЗК)-2-бензилоксикарбонил- 3-метоксикарбонилметил-1,2,3,4-тет- рагидро-бета-карболина растворяют в смеси 6 мл этанола, 12 мл тетрагид- рофурана и 4,5 мл воды. В смесь по каплям добавляют раствор 347 мг NaBH, в 5 мл 80%-ного этанола при охлаждении льдом. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают обычным путем, в результате чего получают 481 мг (90%-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл, 125-127°С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с н-гексаном).

С. (ЗК)-3-(2-Оксиэтш1)-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболин.

440 мг (3R)-2-бенэилоксикарбонил- 3-( 2-Оксиэтил)- ,2,3,4-тетрагидро- бета-карболина растворяют в 10 мл этанола и в этот раствор добавляют 20U мг 10%-ного палладия на угле , а затем эту смесь подвергают каталитическому восстановлению газообразным водородом, подаваемым под нор- мальным давлением. Реакционную смесь обрабатьгаают обычным путем, в результате чего получают 205 мг ( 75%-ный выход) целевого соединения в виде белого порошка.

Масс-спектр, т/е: 216(М ).

Пример 51 (сравнительный),

А. Meтил-(lRS, ЗRS)-циc-l-н-пpo- пил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин- 3-карбоксилат и мeтил-(IRS, 3SR) транс-1-н-пропил-I,2,3,4-тетрагид- ро-бета-карболин-3-карбоксилат.

Смесь 33 г гидрохлорида DL-трип- тофанметилового эфира, 21,0 г н-мас- ляного альдегида и 450 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. После заверщения реакции реакционную смесь концентрируют приблизительно до 1/3 первоначального объема и оставляют стоять, Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и перекристалли- зовьшают из метанола, в результате чего получают 1Ь,4 г (выход 38,4%)

гидрохлорида метил-(IRS, ЗКЗ)-цис- I-н-пролил-1,2,3,А-тетрагидро-бета-. карболин-3-карбоксилата в виде бесцветных призматических кристаллов с т.пл. 205-207 С.

Получаемый маточный раствор концентрируют и остаток растворяют в воде, раствор подщелачивают водным раствором аммиака и подвергают экст- рационной обработке хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, сушат, а затем из него отгоняют ра- Iстворитель. Остаток очищают хроматографией в колонке (растворитель - смесь хлороформа с метанолом в объемном соотноиюнии 300:1), в результате чего получают следующие соединения.

Me тип-(1 RS, 3113)-цис-1-н-прйпил- 1,2,3,4-тетрагидро-бетакарболин-З- карбоксилат (2,5-г 7%-ный выход) в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 98-1 (после перекристаллизации из смеси изопропилово го эфира с изопропанолом).

Метил-(1RS, 3RS)-транс-1-н-про- пил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин З-карбоксилат (8,2 г, 23%-ный выход) в виде бесциетных призматических кристаллов с т . пл . 1 1 6-1 1 8 С (после перекристаллизации из изопропилового эфира ).

B.(1RS, ЗК5)-цис-3-Оксиметил-1-н npont Ji-1 ,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо лин.

Смесь 3,4 г метил-(1RS,3RS)-цис- 1-н-пропил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-3-карбоксилата, 1,2 г ЫаВНф и 40 мл 90%-ного этанола перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и удаляют из нее фильтрованием неорганические материалы. .Фильтрат концентрируют и в остаток добавляют небольшой объем воды. Затем смесь подвергают экстракционной обработке, экстракт промывают водой и сушат над сульфатом натрия, после чего из него отгоняют раство.- ритель. Остаток нерекристаллизовы- вают из водного раствора метанола, в результате чего получают 2,3 г (75%-ный выход ) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл. 218-219°С.

C.(1RS, ЗК;т)-транс-3-ОксиметилI -Н пропил-1,2,3,4-тетраг1одро-бета- карбопин.

Смесь 2,0 г метил-(т5, 3SR)- транс-1-н-пропил-1,2,3,А-тетрагидро-бета-карболин-3-карбоксилата, 0,73 г NaBH4 и 31 мл 90%-ного этанола используют для проведения реакили аналогично изложенному в части А данного примера, в результате чего получают 1,18 г (б4%-ный выход) целевого соединения в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т.пл.

170,5-171 С (после перекристаллизации из водного метанола).

Известны различные причинные факторы, вызывающие токсическое поражение печени, гепатиты и ее ожирение.

Г1ревалирую1цие причины таких заболеваний - некроз клеток печени, мезен- хемальная реакция и накопление липи- да. Степень некроза зависит от при- чгиного фактора; он может быть классифицирован как центрилобулярный,

перипорта.пьный или дискретный лобуляр- ный некроз.

В экспериментах центрилобулярный некроз вызывают четыреххлористым

углеродом, причем степень поражения пс:чени определяют путем 1- змерения веса печени и по изменению цвета печени .

Псрипоргальный некроз и дискретный лобулярный некроз, связанные с мс зенхемальной реакцией, вызывают соответственно аллиловым спиртом и В--гелактозамином, 1 ричем степень пораження печени определяют путем из- мё рения а1стивности глутаминовой пиро- виноградной тра}1сминазы ПТ и глута- МИНО1Ю1 ишвелевоуксуснои тпансмина- 311 (ГЩТ) в плазме крови.

Соединения 1 обладают эффективным действием при лечении (включая профилактику и ослабление заболевания) различных Полезней печени, в

особенности связанных с центрило- булярным, с перипортальным и с дискретным лобелярным некрозом и мезен- химальной реакцией, ожирением печени, гепатопатией, вызванной действием лекарств,застойным гепатитом.

Таким образом, соединения Г могут быть использованы в качестве терапевтического или профилактического агента генатитных заболеваний у животных, включая человека, поэтому их применяют, например, при лечении и профилактике различных заболеваний, в частности вирусного гепатита, гепатопатии, вызванной действием лекарств, спиртового гепатита, ожирения печени, желтухи, а так же гепатоцирроза. Кроме того, соединения формулы I демонстрируют стимлирование функций печени с низкой токсичностью и, следовательно, с высокой степенью безвреднойти.

Так, например, когда предлагаемы соединения, т.е. метил-(35)-3-окси- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-кар- болин-2-карбодитиоат, метил-(3R)- З-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-бета карболин-2-карбодитиоат, метил-(IR, ЗК)-3 окси-метил-1-метил-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболин-2-карбо- дитиоат и метил-(1R,3R)-3-оксиметил I-метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-кар болин-2-карбодитиоат, вводили мышам через рот в дозировке 1500 мг/кг, в течение 7 дней наблюдений после введения не погибла ни одна из мышей, Кроме того, соединения I подавляют нежелательное продуцирование перекисей липида. Содержание перекисей липида в тканях млекопитающих с возрастом повьшается и вызывает гибель клеток и/или поражение с последующим изменением клеточной проницаемости. Кроме того, предполагается, что, перекиси липида являются первичным этиологическим фактором в .систолическом генезисе.

Таким образом, соединения I могут быть использованы для улучшения (снижения ) содержания перекисей липида в тканях пожилых пациентов.

Соединения формулы I и их фармакологически приемлемые соли можно вводить в организм как пероральным, так и парентеральным путем (например, внутривенно, внутримьшечно и подкожно). Дозировка соединений Г и их солей может изменяться в зависимости от возраста, веса и состояния пациента, серьезности заболеваний и т.п., однако обычно она равна приблизительно 0,01-250 мг/кг/ден предпочтительнее 0,1-50 мг/кг/день, наиболее предпочтительно в случае введения через рот 0,1-250 мг/кг/ /день или 0,5-50 мг/кг/день.

Соединения I или их соли могут быть использованы в форме обычных фармацевтических препаратов в смеси с обычными фармацевтическими носителями (наполнителями) или разбавителя ми, которые широко применяют в произ10

5

0

5

0

5

0

5

0

5

водстве пероральных и парентеральных препаратов. Такие носители (наполнители ) включают, например, желатину, лактозу, глюкозу, хлористый натрий, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла. Готовые фармацевтические препараты могут представлять собой твердые препараты, в частности таблетки, пилюли, капсулы, или жидкие препараты, в частности растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут быть стерилизованными. Кроме того, в состав препаратов могут быть введены различные вспомогательные вещества, в частности стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы или любые другие добавки.

Защита от острой гепатотоксичности, вызьшаемой четьфеххлористым углеродом.

Методика. Испытьшаемые соединения суспендируют в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы и через рот самцам мышей разновидности ddl (возраст 5-6 недель, вес 25-30 г, в каждой группе по 3 особи ) вводят суспензию испытываемого соединения в дозировке 100мг/10 мл/кг,после чего животных не кормят. Спустя 3 ч животным дают через рот раствор четыреххлорис- того углерода в оливковом масле в дозе 50 мкл/5мл оливкового масла/кг. Спустя еще 3 ч испытываемые соединения вновь вводят в организм животных через рот в той же дозировке. По истечении 24 ч после введения четырех- хлористого углерода измеряют вес животных, после чего их убивают. Непосредственно после умерщвления животного извлекают его печень, взвешивают и подвергают макроскопическому исследованию. В нормальных контрольных экспериментах используют 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы и оливковое масло,которые дают животным через рот вместо суспензии испытьшаемого соединения и раствора четыреххлорис- того углерода. Кроме того, СС14 конт- рольной группе животных дают раствор четыреххлористого углерода и 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы.

Терапевтическое действие соединений 1 оценивают на основании степени подавления (в процентах) прироста веса печени, рассчитываемого с помощью уравнения, представленного

ниже, а также на основании результатов макроскопического исследования печени, как это показано в табл.1 (термин относительный вес печени

Средний относительный вес печени у животных группы, которым дают испытываемые соединения

означает вес (в граммах) печени на 100 г веса тела).

Степень подавления (в процентах ) прироста веса печени

Средний относительный вес печени у животных нормальной контрольной группы.

Средний относительный вес печени у животных СС14-контрольной группы

Результаты исследований различных соединений формулы I представлены в табл.2 (оценка по табл.1)

Защита от острого гепатитного поражения, вызванного аллиловым спиртом.

Методика. Испытываемые соединения суспендировали в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы и через рот самцам мышей разновидности ddl (возраст 6 Недель, вес 23-31 г, в каждой группе по 6 особей) вводили суспензию испытываемого соединения в дозе 300 мг/10 мл/кг, после чего животных не кормили. Спустя 3 ч животным давали через рот раствор аллилового спирта в оливковом масле в дозе 50 мкл/5мл оливкового масла/кг. Спустя еще 3 ч испытьшаемые соединения вновь вводили в организм животных через рот в той же дозе, По истечении 24 ч после введения аллилового спирта путем перерезания сонной артерии у животных собирали кровь и подвергали ее центрифугированию с целью отделения плазмы кро- ви. Измеряли активность ГПТ (глу- таминовой пировиноградной трансами- назы } и Г1ЦТ (глутаминовой щавелево- уксусной трансаминазы ) в плазме крови и полученные данные выразили в единицах Кармена /ЕК/.

В нормальных контрольных экспериментах использовали 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы и оливковое масло, которые давали животным вмес- то суспензии испытываемого соединения и раствора аллилового спирта. Кроме того, аллиловый спирт-контрольной группе животных давали раствор аллилового спирта и 0,5%-ный раст- вор карбоксиметилцеллюлозы.

Результаты экспериментов приведены в табл.3.

Средний относительный вес печени у животных нормальной контрольной группы

Действие против острого гепатитного заболевания, вызванного галакто- замином.

Методика.Испытываемые соединения суспендировали в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы и через рот самцам крыс разновидности Уистар (возраст 9 недель, вес 190-220 г, по 5 особей в группе) вводили суспензию испытываемого соединения в дозе 200 мг/10 мл/кг, после чего животных не кормили. По истечении 3 ч животны внутрибрюшинно вводили раствор D-ra- лактозамина в физиологическом солевом растворе в дозе 250 мг/5 мп солевого раствора/кГо Спустя 3 ч через рот животным давали испытываемое соединение в той же дозировке, что и указанная выше. По истечении 24 ч после введения П-галактозамина животных убили, собрав у них кровь через осевую вену о Непосредственно после умерщвления каждого животного у него удаляли печень Плазму отделяли от : крови и измеряли активность ГПТ и ПЦТ в плазме о Кроме того, с помощью органического растворителя из печени экстрагировали липиды и измеряли количества триглицеридов /ТГ/, фос- фолипидов /ФЛ/ и общее количество холестерина /Ох/о

Б нормальных контрольных экспериментах использовали 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы и физиологический солевой раствор, которые да- вгши животным вместо суспензии испытываемого соединения и раствора D-ra- лактозамина. Кроме того, D-галакто- замин-контрольной группе животных давали 0,3%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы и D-галактозаминовый раствор.

Результаты испытаний сведены в табл с 4.

Терапевтическое действие против подострого гепатитного заболевания, вызванного четьфеххлористым углеродом.

Методика. Смесь четыреххлористого углерода с оливковым маслом (1:1) подкожно вводили самцам крыс разновидности Уистар (возраст 10 недель, вес 200-230 г, по 5 животных в груп пе) в дозе 1 мп/кг, т.е. 0,5 мг/кг четыреххлористого углерода. Введение проводили по одному разу в день постоянно в течение 4 дней. Спустя 24 ч после последней процедуры введения четьфеххлористого углерода через от животным давали суспензию испытываемого соединения в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы в озе 100 мг/10 мл/кг по одному разу в день в течение 4 дней По истечении 24 ч после завершения последней процедуры введения через рот испытываемого соединения с целью умерщвления животных из полости нижней вены собирали кровь. Непосредственно посе этого у животных удаляли печень. Плазму отделяли от крови и измеряли в ней активность ГПТ и ПЦТ„ Кроме того, аналогично описанному измеряли количества ТГ, ФЛ и Ох в печени.

В контрольных нормальных экспериментах животным давали оливковое масло в дозе 0,5 мл/кг вместо смеси четьфеххлористого углерода с оливковым маслом, а вместо суспензии испытываемого соединения в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы в той же дозировке им давали 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы. Кро- ме того, животным СС1 -контрольной группы давали раствор четыреххлористого углерода и 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы .

Результаты испытаний сведены в табл о 5 о

Профилактическое действие на процесс образования перекиси липида,

0,1 мл диметилсульфоксидного раствора, содержащего испытываемого соединения, добавили в смесь 2,4 мл 0,067 М калийфосфатного буферного раствора (рН 7,4) с 0,5 мл 10%-ного гомогената крысиного мозгового гомогената. После инкубирования смеси в течение 1 ч при в нее добавили 1 мл 20%-ной трихлоруксусной кислоты и по колориметрическому MeToy ду с использованием тиобарбитуровой

кислоты определили образование перекиси липида. Степень подавления процесса образования перекиси липида испытываемым соединением рассчитали в соответствии со следующим уравнением о

Степень ингибирования процесса образования перекиси липида, %

10

1- где СП

л ОПис

и ОП юхтр.

100,

ИСП

- оптическая плотность ис

пытуемого соединения; контр оптическая плотность диме тил сул ьфо к сид а о йОЕ рассчитали как разность между оптической плотностью, измеренной при 532 нм и оптической плотностью, измеренной при 600 нм.

Полученные результаты сведены в таблоб.

Формула изобретения

Способ получения тетрагидро-бета- карболиновых производных общей .(

,

CSSR.

где R, - атом водорода, низшая ал- кильная группа, циклогек- сильная группа, фенильная группа или гидроксизамещен- ная низшая алкильная группа;

R - атом водорода, неразветвленная алкильная группа или

группа формулы -(СН) Y,

где Y - 2-тиенильная группа, фенильная группа или фенильная группа, имеющая заместитель в положении 4,выбранный из группы, состоящей из метила, метокси, хлора, амино, нитро и формиламино;

m или п - целое число, 1 или 2, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

55

(CH lnOH .NH

R

1

где R и п имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с сероуглеродом или с сероуглеродом и соединением общей формулы III

Кэ - X,

где R, - неразветвленная алкильная группа или группа формулы -(СИ,) tn Y, где Y и m имеют указанные значения, X - атом галогена.

Почти то же, что и у нормальной контрольной группы животных

Заметное улучшение в сравнении с СС1 -контрольной группой животных

Окраска или внешний вид аналогичны таковым у животных СС1 -контрольной группы

АА - заметно эффективный. А, В и С а D - неэффективный.

Соединение

Натрий-(35)-3-оксиметил-1,2,3, А-тетрагидро-бета-карболин-2- карбодитиоат

Метил-(3R)-оксиметил-1,2,3,4- тетрагидро-бета-карболин-2- карбодитиоат

Метил-(35)-3-оксиметил-1,2,3, 4-тетрагидро-бета-карболин- 2-карбодитиоат

Бензил-(ЗR)-3-oкcимeтил-l,2,3, 4-тетрагидро-бета-карболин- 2-карбодитиоат

4-Хлорбензил-(38)-3-оксиметил- 1 ,2 ,3,4-тетрагидро-бета-карбо- лин-2-карбодитиоат

и когда RI - группа формулы - (СН,)У

и Y - за1цищенная аминофенильная группа, если необходимо,удаляют оттуда защитную группу, и когда R атом водорода при необходимости превращают полученное соединение общей формулы в его фармацевтически приемлемую соль.

Таблица I

АА

D

эффективный,

Таблица2

Оценка

АА

АА

АА

АА

АА

62-Тенил- (ЗК)-3-окснметил-1 ,2, 3,4-тетрагидро-6ета-карболин- 2-карбодитиоат

72-Тенил-(33)-3-оксиметил-1,2, 3,4-тетрагидро-бета-карб.олин- 2-карбодитиоат

8Метил-(1Е,ЗК)-3-оксиметил-1- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-2-карбодитиоат

9Метил-(15,38)-3-оксиметил-1- метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-2-карбодитиоат

10Метил-(1К8,35К)-транс-1-метил- 3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидро бета-карболин-2-карбодитиоат

11Метил-(1R,3RS)-цис-1-этил-3-ок метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-2-карбодитиоат

12Метил-(1RS,3SR)-транс-1-этил- З-оксиметил-1,2,3,4-тeтpaгидpo бeтa-кapбoлин-2-кapбoдитиoaт

13Метил-(lRS,ЗRS)-циc-l,3-диокси тил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-ка лин-2-карбодитиоат

14Метил-(1RS,3SR)-TpaHc-l,3-диок метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-2-карбодитиоат

I 5 Meтил-(ЗRS) -З-оксиметил-1 ,2,3, 4-тетрагидро-бета-карболин- 2-карбодитиоат

16Этил-(35)-3-оксиметил-1,2,3, 4-тетрагидро-бе а-карболин- 2-карбодитиоат

17н-Пропил-(35)-З-оксиметил-1 ,2, 3,4-тетрагидро-бета-карболин- 2-карбодитиоат

18н-Пропил-(18,33)-3-оксиметил- 1-метил-1,2,3,4-тетрагидро- бета-карболин-2-карбодитиоат

19Этил-(IS,3S)-3-оксиметил-I-метил- 1 ,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-2-карбодитиоат

АА

АА

АА

АА

АА

ДА

АА

АА

АА

АА

АА

АА АА

АА

20(38)-3-Оксиметил-1,2,3,4-тeт- paгидpo-бeтa-кapбoлин-2-кap- бoдитиoкиcлoтa

214-Метоксибензил-(ЗЕ5)-3-оксиме- тил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-кар- болин-2-карбодитиоат

22Метил-(1RS,3RS)-цис-3-оксиметил- 1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-2-карбодитиоат

23н-Бутил-(1,38)-3-оксиметил-1- метил-I,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-2-карбодитиоат

24Этил-(1RS,3SR)-транс-3-оксиметил 1-этил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-2-карбодитиоат

25Meтил-(ЗR)-3-(2-oкcиэтил)-l,2,

3,4-тетрагидро-бета-карболин-2- карбодитиоат

Таблица 3

Транс-Группа животных, получавшихАллиловыйНормальная

аминаэаиспытываемые соединения спирт-конт-контрольная

рольнаягруппа жи12группа жи-вотных

вотных

ГПТ.ЕК235,2+75,9366,64112,01027,8il06,8 20,8+2,8

ПЦТ.ЕК- 80S,l-t:255,5 1084,5+349,32542,6+381,1 107,9+3,7

-j

Испытываемое соединение I - метил-(ЗБ)-З-рксиметил-),2,3,4- тетрагидро-бета-карболин-2-карбодитноат; соединение 2 - метил- (15, 38)-оксиметил-1 -метил-1 ,2,3,4-тетрагидро-бета-карбо- лин-2-карбодитиоат,

Таблица4

Группа животных,D-галактозамин-Нормальная

Показателиполучающих испы-контрольнаяконтрольная

тываемое соедине-группа животныхгруппа ние f

1234

ГПТ, ЕК ГЩТ, ЕК

317,1+108,3 629,1+129,0

Продолжение табл.2

АА

АА

АА

АА

АА

АА

956,2+267,6 1746,3+424,2

34,0+4,6 126,2+20,1

Метил-(1S,3S)-3-оксиметил-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- карболин-2-карбодитиоато

ТаблицаЗ

Метил-(IS,3S)-3-оксиметил-1- карболин-2-карбодитиоат.

Соединение

1

т

6

7

9

11

12

17

18

19

метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета- Таблицаб

Степень подавления процесса образования перекиси липида,%

94,4 93,7 93,6 96,8 91,9 90,2 93,1 95,9 94,1

Al138240142

Продолжение табл.6

2194,8

2396,2

2495,6

Испытываемые соединения приведены, в табл.2

Таким образом, предложенный способ позволяет получать соединения общей формулы 1, обладающие ценными фармакологическими свойствами о