Способ получения кристаллического торасемида Советский патент 1989 года по МПК C07D213/74 

1

Изобретение относится к способам получения кристаллического торасеми- да.

Торасемид (1-изопропил-3- (4-т- толуидино-3-пирид ил) сульфонил -мочевина) является известным соединением, обладающим, в частности сильным мочегонным действием вода и ионы натрия выделяются относительно сильнее, чем ионьг калия,

Цель изобретения -получение химически чистой и устойчивой модификации торасемида. 18-89

Пример 1. 10 кг торасемида, очищенного переосаждением из раствора бикарбоната натрия и С02, суспендируют в 10-кратном количестве воды и добавляют 100 г торасемида модификации I. Суспензию нагревают до 90°С, перемешивают в течение 6 ч при этой температуре, охлаждают до комнатной температуры и снова перемешивают в течение 30 мин. После этого отсасывают кристаллизлт, промывают 40 л ,воды и сушат в вакуумном шкафу„ Получают 9,91 кг торасемида модификации.

Ль

00

о 1

3d 3d

О

С учетом применяемого для затравки торасемида модификации Т чистый выход составляет 9,81 кг (98,1%),

Рентгеновская структурная диаграм- ма соответствует чистой модификации исследование чистоты при помощи HPLC соответствует исходному веществу.

Зародыш кристаллов модификации 1 можно получить при необходимости по известному способу,

П р и м е р 2. 900 г торасемида модификации II суспендируют в 10 л воды и в присутствии 10 г торасемида модификации I перемешивают при комнатной температуре. Через 8 дней взятая проба не имеет следов торасемида модификации IIJ Продукт отфильтв ак уумно-с ужиль

ровывают и сушат в

ном шкафу при 50 С, в результате чего получают 875 г торасемида модификации I. С учетом применяемого для затравки торасемида 1 чистый выход составляет 865 г (96,1%),

Для сравнения аналогичный состав, но без добавки торасемида модификации I перемешивают в течение 10 дней при комнатной температуре. Перегруппировка в модификацию I не имеет места,

ПримерЗ. 10 кг сырого торасемида суспендируют в 100 л воды и смешивают с 30 л IN натрового щелока После обработки 500 г активирование- го угля и отфильтровывания образуется прозрачный желтоватый раствор, из которого посредством добавления Ш серной кислоты при комнатной температуре при достижении величины рН 765 снова торасемид (расход около 20 л)в В эту суспензию добавляют 100 г торасемида модификации I и раствор в течение 6 ч нагревают до 90 С В течение этого времени про- исходит перегруппировка модификации. Охлаждают при комнатной температуре и центрифугируют кристаллизат, Крис- таллизат промывают 50 л воды и затем сушат в вакуумном шкафу при 50 С,

Получают 9,82 кг чистого торасемида модификации I С учетом применяемой затравки выход составляет 97,2%,

Этот пример показывает, что перегруппировка согласно изобретению мо- жет осуществляться также в присутствии посторонних солей, имеющихся при нормальном осаждении торасемида.

10

25

30

80766

Превращение модификации II в модификацию I теоретически протекает

количественно. Маточные растворы дополнительно не обрабатываются путем испарения, поэтому в примерах 1-3 в зависимости от обстоятельств возникают потери, которые соответствуют растворимости торасемида в воде.При промышленном получении продукта либо дополнительно обрабатывают маточный раствор, либо избегают потери за счет повторного применения маточного раствора.

Пример, Торасемид модификации I, когда он тонко распределен в фармацевтической таблетке, более или менее быстро перегруппируется в модификацию I, вследствие чего могут значительно изменяться размер кристаллов и скорость растворения активного вещества при введении таблетки в в воду. Скорость растворения представляет собой один из важных параметров фармацевтически применяемой формы и не должна отличаться у разных таблеток с целью воспроизводства до15

20

зировки, Высокая в свежеприготовленных таблетках растворимость торасемида модификации II уже спустя 6 недель хранения падает на 30%,в то время как кривая растворимости для торасемида модификации I полностью не изменяется.

Поэтому нужно исходить из того, что таблетки торасемида модификации II после некоторого хранения позволяют осуществлять только частичное высвобождение биологически активного вещества в течение времени, когда таблетка находится в желудке и переднем интервале кишечника, так что биологически активное вещество только соответственно в более незначительной дозировке может ресорбироваться, в результате возникает значительная опасность при дозировке .

Торасемидные таблетки с содержанием 20 мг торасемида на таблетку готовят из смеси 0,25 кг торасемида, 6,05кг лактозы, 1,6 кг кукурузного крахмала, 60 г диоксида кремния, 40 г стеа- рата магния путем влажного гранулирования и прессования высушенного гра- нулята в таблетки весом по 630 мг,

Один из наполнителей готовят с торасемидом модификации I ситового анализа

100% 150|цм

95% 96(г,м

70% 48|мм

5% Ю (цм

и второй наполнитель готовят с тора- семидом модификации II ситового, анализа ;

100% :150ц,м

95% 96щм

65% 48 щи

49% lO.jUM

6 таблеток исследуют в л воды, рН 0,5, согласно Paddle -тексту/ /USP XXI. . - .

На чертеже,.приведен график скорости растворения обоих наполнителей.. сразу после получения и спустя 6 недель хранения при 30°С и относительной влажности воздуха 84%.

Кривые скорости растворения торасе- мида-модификации I сразу после получения и после хранения идентичны и воспроизводят образованную кружками линию.

Кривая растворимости торасемида модификации II после получения соответствует прямой линии, после хранения- штриховой линии. Эксперимент показывает, что переходящая в раствор

фармакологического применения. Рецептуры таблеток с торасемидом моди фикации I остаются полностью неиэме с ными и таким образом позволяют осуществлять воспроизводимое применение биологически активного вещества.

Формула изобретения

10

1.Способ получения кристаллического торасемида в химически чистой модификации I, кристаллизующейся мо«

. ноклинно в пространственной группе 15 в температурой плавления 169 С отличающийся тем, что торасемид в виде модификации II, кристаллизующийся моноклинно в пространственной группе Р21/п с темпе- 20 ратурой плавления 162°С с примесью модификации I суспендируют в воде с добавлением каталитического количества химически чистого торасемида модификации Т при температуре от ком 25 натной до 90 С и времени от 6 ч до 8 дней с последующим охлаждением сме ей и отделением целевого продукта.

2,Способ поп.1, о тличаю- щ и и с я тем, что модификацию II

несколько быстрее прежде всего на ос- 30 с примесью модификации Г торасемида новании своей лучшей растворимостиприменяют в виде нейтрального солемодификация II при хранении перехо-содержащего раствора, образующегося

дит в состояние, при котором она суще- при выделении из щелочного раствора ственно медленнее растворяется, так торасемида в процессе получения почто такие рецептуры непригодны для 35 с-теднего.

14807666

фармакологического применения. Рецептуры таблеток с торасемидом модификации I остаются полностью неиэмен с ными и таким образом позволяют осуществлять воспроизводимое применение биологически активного вещества.

Формула изобретения

10

1.Способ получения кристаллического торасемида в химически чистой модификации I, кристаллизующейся мо«ноклинно в пространственной группе в температурой плавления 169 С, отличающийся тем, что торасемид в виде модификации II, кристаллизующийся моноклинно в пространственной группе Р21/п с темпе- ратурой плавления 162°С с примесью модификации I суспендируют в воде с добавлением каталитического количества химически чистого торасемида модификации Т при температуре от ком- натной до 90 С и времени от 6 ч до 8 дней с последующим охлаждением смелей и отделением целевого продукта.

2,Способ поп.1, о тличаю- щ и и с я тем, что модификацию II

Степень растворимости

100

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к получению кристаллического торасемида (1-изопропил-3-[(4-M-толуидино-3-пиридил)сульфонил] мочевина), который используют как мочегонное средство. Цель - разработка способа получения кристаллического торасемида в химически чистой модификации 1, кристаллизующейся моноклинно в пространственной группе P_2I/C с т.пл. 169°С. Торасемид в виде модификации П, кристаллизующийся моноклинно в пространственной группе P_2I/N с т.пл. 162°С с примесью модификации 1 суспендируют в воде с добавлением каталитического количества химически чистого торасемида модификации 1 при температуре от комнатной до 90°С и времени от 6 ч до 8 дней с последующим охлаждением смеси и отделением целевого продукта. Предпочтительно модификацию П с примесью модификации 1 торасемида применяют в виде нейтрального солесодержащего раствора, образующегося при выделении из щелочного раствора торасемида в процессе получения последнего. 1 з.п. ф-лы, 1 ил.

80 .

60

W

20

О

10 20 30 40 50 60 бремя, мин

Редактор А.Огар

Техред Л.Сердюкова Корректор Н„Король

Заказ 2564/58

Тираж 352

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

,ооо«

Подписное