Способ получения производных азиридина Советский патент 1979 года по МПК C07D203/12 A61K31/396 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЗИРИДИНА

1

Изобретение относится к способу получения новых производных азиридина, обладающих биологической активностью, которые могут найти применение в медицине,

В патентной литературе описаны производные 2-цианазиридина, например бис-(2-циано)-этиленмОчевина, обЛсщаюадие цитостатической активностью которые получают взаимодействием 3,3-пентаметиленоксазиридина с 2-цианазиридином и фосгеном. 1.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Цель достигается описываемым способом получения производных азиридйна общей формулы

С sir

Ь«-л-« 1.

(I)

BI Rj

где R - нитрил или карбамоил;

R и R2 - одинаковые или различные и обозначают водород, алкильную группу с 10, преимущественно с б атомами углерода, которая может быть с

прямой цепью,с разветвленной цепью, циклической, насыщенной или ненасыщенной и в случае необходимости Может быть замещена гидрокси, алкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкоксикарбонилрм, цианогруппой, 1-3 атомами галогена, циклоалкилом, фенилом, фенокси-, нитрил-, карбоксил-, алкилокси-, карбонил- или в случае

0 необходимости гидрированную моноциклическую гетерил- или фенилгруппу, которые в случае необходимости могут быть замещены алкил-, алкокси-, гидрокси-, алкоксикарбонил-, дигшкилами5НО-, алкилмеркапто-, трифторметил-, :нитро-, карбамоил-, нитрил-, сульфон(амидо-, гидрокси алкил-, метилендиоксигруппами или галогеном, причем R,иН также вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать насыщенный или ненасыщенный цикл с 8 циклическими звеньями,которяля может быть прерван также O,S,SO,SOj,NH, N-алкилом, N-ацилом, N-алкоксикарСонилал к ил ом, замещен г1лкил-,сшкокси-,гиярокси, алкилендиокси-, алкоксикарбонил-, гйдроксиалкил-, алкоксикарбонил алкил-, диалкиламино-, оксо- и 2-цианазиридиногруппами, аннеЛйрован посредством 1-2 бензольных.колец клн перекрыт алкилеиовыми группаки: с 1-3 атомами углерода. Под. алкилом. в таких группках, как алкокси и алкйлен, подразумевают, если не упоминают ничего другого, группы с 1-6, преимущественно с 1-3 атомами углерода, особенно метил и этил, Под циклоалкилом понимают группы с 3-10 атомс1Ми углерода, преимущест венйтэ циклопропил, циклопентил и циклогексил. Нена1СЫ1ченным, моноциклическим гётёрилом являются, в частности, тирфен-, фуран-, пиррол-, алкилпирр пиридин-, пиридин-N-oKHCfi7 имидазол пиразол-, пиримидин-, изроксазол- и пиразингруппы. В Качестве гидрирова ннъго или ненасыщенного гётерила используют преимущественно дигидро n%1p aW-7 тё рйтадаупиран-, пирролиди игмидазолидин-, имидазолин-, пиридаЗЬлин- пиперидин-, пипёразин-, мор фолин-, тетрагидрофуран- и тетрагидаОтйофёнгруппы. Карбоциклами, которые образуются из Rf , Rj и атома углерода, являютс Преимущественно циклопентан, циклогёксан, циклогептан и циклооктан. В качестве ненасыщенного цикла используют преимущественно циклотексе Циклические системы, ацелированные бензолом, представляют собой преиму адественно флуорен, :индан и тетрагидронафталин, перекрытые алкилено ЦйклйчёскИё. системы - адамантан и бицикло- 2,2 ,1 -гептан. Гетероциклами, которые образуютс из R.., R и атома углерода, являются преимущественно тетрагидропиран, тётрагидротиопиран, пиперидин; гете роЦиклы, аннелированныё бензолом, представляют собой преимущественно ди бензоксепин; ксантен и хроман. ЦиклйЧеская сИстема, перекрытая алкиленом, представляет собой преим щественно Ы-метил-9-азабицикло- 3,3,1 -нонан, Под галогеном понимают фтор, хло и бром, предпочтительнофтор и хлор Ацил пр ёдставл яёт преймущёствённо алкилкарбонйльн ую группу, однако он должен включать остальные обычные остатки кислот, например арома тических и ар алифатических ка1эбоновых кислот, особенно бензойной кислоты. Способ заключается в том, что карбонильное соединение общей формулыО:..-....:.,, ..... ,.;:...: -.....и где R f И Кг йМезот вышеуказанные эна -чёнйЯ, или его производнре прдвефгают взаимодействию с 2-цианазиридином и 2-ка 1бамоилазирилином в йолярнрм соотнаиении .10:3-100:0-10 и целевой продукт либо выделяют, либо затем дегидратируют. Способ согласно изобретению можно осуществлять в инертном органическом растворителе, например в уксусном эфире, дизтиловом эфире, толуоле, диоксане, этиленгликольдиметиловом эфире или ацетонитриле, однако во многих случаях можно работать без добавки растворителей, так как введенное карбонильное соединение также может служить растворителем. При превращениях реакцию ускоряет добавка органических и неорганических оснований; таких, как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, днизопропйлэтиламин, диазабициклооктан, безводный карбонат калия, карбонат магния, окись магния или основная Окись алюминия. Пригодна также добавка небольших количеств кислых катализаторов, которые обычно ускоряют образование аминала, например, неорганических или органических кислот, хлоранГИДРИДОВ кислоты, фенолов или солей аммония. Способ обычно проводят при температуре от О до , преимущественно при 40-6О С. Скорость реакции тем меньше,чем ниже температура реакции, с другой стороны, при низкой температуре образуется меньше побочных про/1уктов и продуктов разложения. Благоприятным является мРлярное соотношение между карбонильным соединением, 2-цианазиридином и 2-карбамоилазиридином 10:3 - lOOiO-lO, предпочтительно молярное соотношение 10:15-20:0 при использовании нормальных карбонильных соединениях или 10:10-15:10 при использо- . вании реактивных карбонильных соединений. Для получения соединен15й, где R-ниtpил, пр едпочтительно соотноше- ние мёжДу карбонильными соединениями и 2-цианазиридином от 10:30 до 10:100, причем наиболее предпочтительно соотнсяиение 10:50-100 и применение вместо карбонильного соединения,появляющёгРся в качестве промежуточйого продукта соединения формулы (1), где R-карбамоил. ПРд реактивными производными карбонильных соединений формулы (II) понимают такие соединения, как кетали, ацетали, дигапоидныё соединения. Реакцию этих реактивных производных с 2-цйайазирйдйном можно катализировать добавлением средств, связывающих кислоту. в качестве последних можно применять орга нйчёскйё и неорнанические Рсйованйя, например диизопропилэтйламий, твёрдую гидроокись калия, гидроокисЬ бария, карбонат калия, окись ма.гния или карбонат серебра. Кай ;рёагёнти для :дегидратации карбаибильной ГРУППЫиспользуют, например, хлоргэГ гидрид мстансульфо(., кислоты, хлоран1идрид бензолсульфокислоты, хлорангидрид толуолсульфокислоты, этиловый сложный эфир хлор муравьиной кислоты, N,N-бициклогексилкарбодиимид, хлорокись фосфора, пентахлорид фосфора или трифени фосфин/четыреххлористый углерод. . Пример 1. 2- 2-Цианаэиридинил- (I) -2- 2-карбамОилазиридинил -(I)-пропан. Смесь 68,0 г 2-цианазиридина, 116 г ацетона и 36,5 г триэтиламина выдерживают 10-12 дней при комнатно температуре. Образовавшиеся кристал лы отсасывают, дополнительно прозывают небольшим количеством смеси ук сусный эфир-эфир (1:1) и перекри.ста лизовывают из уксусного эфира или ацетона при добавлении активированного угля. Получают 28,0 ( 29%) це левого продукта 156-158с. При м ,е р 2. 2- 2-Цианазириди НИЛ-(I)-2- 2-карбамоилазиридинил-(1)1-пропан. Смесь 34,0 г 2-цианазиридина, 58,0 г ацетона и 18,0 г триэтиламин нагревают 100-120 ч до 40С. После переработки аналогично примеру 1 по лучают 14,0 г (29%) целевого продукта, т.пл. 156-158с. Пример 3. 2- 2-Цианазириди нил-(I)-2- 2-карбамоилазиридинил-(I)-пропан, Маточный раствор полученного по примеру 1 или 2 сырого кристаллизата выпаривают в вакууме. 25 г остат ка после выпаривания, цвет которого от желтого, как мед, до коричневого хроматографируют- на окиси алюминия (, основание, степень активнос .ти III) с уксусным эфиром. Чистые фракции выпаривают в вакууме, а час тично кристаллизующийся остаток Растирают с эфиром и отсасывают (10,3г После перекристаллизации приблизительно из 20-25 мл уксусного эфира получают 8,2 г 2- 2-циaнaзиpидинил- (I) -2- 2-карбамоилазиридинил-(I) -пропана, т.пл. 96-98С. Так как это вещество имеет такой же состав, выражаемый брутто-формулой, и такую же структурную формулу, как полученное по примеру 1 или 2 соединение, зна.чит получена стереоизомерная форма этого соединения. Пример 4. 2- 2-Циана13иридинил-(1) -i2- 2-кapбaмoилaзиpИЯИHил- (I) -пропан. Раствор 3,4 г 2-цианазиридина, 4,3 г 2-карбамоилазиридина и 11,6 г ацетона нагревают 100-120 ч до 40С, выпаривают в вакууме и коричневый остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира при добавлении активированного угля. Получают 1,36.г (v 14%) целевого продукта, т.пл.154- . Пример 5. 2- 2-Цианазиридинил-(I)-2- 2-карбамоилазиридинил-(I)-1-фторпропан. 7 Смесь 6,8 г 2-цианазиридина и 7,6 г фторацетона смешийают при охлаждении до 10-12 С с 0,6 мл триэтиламина. После двухдневной выдержки при комнатной.температуре осуществляют хроматографию на основной оки- . си алюминия (степень активности III, растворители последовательно: гептан, простой эфир, уксусный эфир). Маслянистый снача та остаток от выпаривания содержащих вещество фракций кристаллизуют при растирании со смесью эфируксусный эфир. Получают 0,9 г 2- 2-цианазиридинил-(I)-2- 2-карбамоилазиридинил- (I)-1-фторпропана, т.пл. 136-137 с. Аналогично получают из: 2-цианазиридина и хЛорацетона в присутствии триэтиламина 2- 2-цианазиридин-(I))-2- 2-кapбaмoил- (I) -1-хлорпропан, т.пл. 145С (с разл.); 2-цианазиридина и трифторацетона в присутствии триэтиламина 2- 2-цианазиридинил-(I)-2- 2-карбамоилазиридинил- (I)-,,1-трифторпропан;2-цианазиридина и 1-метоксиацетона в присутствии триэтила «1ина 2- 2-цианаэиридинил-(I)2- 2-карбамоилазиридинил- (I)-1-метоксипропан как бесцветный сироп; 2-цианазиридина и 1,-диметиламиноацетона в присутствии триэтиламина 2- 2-цианазиридинил-(I)-2- 2карбамоилазиридинил-(I)-1-диме- тиламиногтропан; 2-цИаназйридина и 1,3-диоксиацетона в присутствии триэтиламина 2- 2-цианазиридинил-(I))-2- 2карбамоилазиридинил-(I)}-1, 3-диоксипропан. Пример 6. Сложный этиловый эфир д( - 2-цианазиридинил-(I) -в - 2-карбамоилазиридинил-(I)-пропионовой кислоты. Растворы 3,4 г 2-цианазиридина и 2,9 г сложного этилового эфира пировиноградной кислоты в 5 мл эфира каждый осторожно смешивают при охлаждении приблизительно до 10°С. Затем при дальнейшем охлаждении к смеси обавляют по каплям 1,5 мл триэтил- амина.После выдержки приблизительно в течение 1-2 ч при комнатной темературе смесь выпаривают в вакууме остаток хроматографируют на основой окиси алюминия (степень активости III, растворители последоваельно: гептан, эфир, уксусный эфир), ыпарив фракции, содержащие вещесто, получают 3,6 г целевого продука в виде слегка желтоватого сиропа. Аналогично получают из 2-цианаиридина и сложного этилового эфира езоксалевой кислоты сложный диэтиовый эфир X - 2-циaнaзиpидинил(1 ) -ai- 2-карбамоилазиридинил-(I)малоновой кислоты.

Пример 7. 2- 2-ЦианазиридиНИЛ-(I) -2- 2-карбамоилаэиридинил- ; - (I)-п-гексан.СмесБ.6,8 г 2-цианазиридина, , 10,0 г гексанона-2 и 2,5 мл триэтиламина выдерживают 28 дней при комнатной температуре, затем выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на основной окиси алюминия (степень активности III, р аствбритёпй йоШёдовательно: гептан, уксусный эфир от 9:1 до 6:4), Полученный после выпа- Ю ривания содержащих вещество фракций сироп цвета от бесцветного дЬ cnerka желтоватого частично кристаллизуют после продолжительной выдержки. После растирания с эфиром получают 1,5г 15 целевого продукта, т.пл, 129-131 с.

Примера. 3- 2-Циа;назиридинил-(I)-3- 2-карбамоилазиридинил-(1)-пентан.

Смесь 6,8 г 2-цианазиридина,8,6 г 20 диэт11лкетона и 5 мл триэтиламина выдерживают 28 дней при комнатной температуре, после чего выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на основной окиси с,люминия (степень „с активности III, растворители: сначала эфир с увеличивающимся количеством уксусного эфира, затем уксусный эфир). Полученный после выпаривания содержащих вещество фракций твердый остаток перекристаллизовывают из небольшого количества уксусного эфира при добавлении эфира. Получают 2,1 г целевого соединения, т .пл. 108- 112с.

Аналогично получают из:35

2-цианазиридина и бутанона-2 в присутствии триэтиламина 2- 2-цианазиридинил-(1)-2- 2-карбамоилазиридинил-(I)-бутан в вй-. де желтоватого сирбпа цвета от 40 бёЩвётного до черного; 2-цианазиридина и гептанона-4 в присутствии триэтиламина 4- 2цианазиридинил-(I)-4- 2-карбамоилазиридинил-(1)-п-гептан в 45 виде желтоватого сиропа; 2-цианазйридина и этилового эфира левулиновой кислоты в присутствии триэтиламина, т.всп. 146-150С, сложный этиловый эфир i- - 2-„J

-цианазиридинил-(1) - - 2-карбамоилазиридинил-(I)-валериановой кислоты.

Пример 9. ,ианазиридинил-(1)-1- 2-карбамоилазиридинил-(I)-1-циклопропилэтан.

Смесь 3,4 г 2-цианазиридина,4,2 г циклопропилметилкетона и 2,5 мл три/этиламина выдерживают 36 ч при комнатной температуре, после чего выпаривают в вакууме и остаток хромато- 60 графируют на основной окиси алюминия (степень активности ill, растворители последовательно: гептан, эфир и уксусный эфи). Полученный после выпаривания содержащих вещество фрак- 55

673167

ций кристаллический остаток перекристаллизовывают из не&ольшого количества уксусного эфира при добавлении эфира. Получают 3,1 г целевого продукта, т.пл. lOS-llO C. Аналогично получают из: 2-цианазиридина и метилциклопентилкетона в присутствии триэтиламина 1- 2-цианазиридинил-(I)-1- 2-карбамоилазиридинил-(I)-1-циклопентилэтан; 2-цианазиридина и этилциклогексилкетона в присутствии триэтиламина 1- 2-цианазиридинил-(I)-1-(2карбамоилазиридинил-(I)j-1-циклогексилпропан;

2-цианазиридина и этилциклогексил. метилкетона в присутствии триэтиламина 2- 2-цианазиридинил-{I)-2- 2-карбамоилазиридинил-(1)-1- циклогексилбутан 2-цианазиридина и дициклогексилкетона в присутствии триэтиламина 2-цианазиридинил-(1)- 2-карбамоилазиридинил- (I)-дициклогексилметан;.

2-цианазиридина и дициклогексилметилкетона в присутствии триэтиламина 2- 2-цианазиридинил-(I)-2- 2-карбамоилазиридинил-(1)-l , 3-дициклогексилпропан . П р и м е р 10. 1- 2-Дианазиридинил- (I) -1- 2-карбамоилазИридинил-(I)-циклогексан.

П р и м е р il. 1- 2-Цианазиридинил- (I)-1- 2-карбамоилазиридинил-(I)-циклогексан.

5,0 г смеси по примеру 10 нагревают около 40 ч до , Кашу из кристсшловцвета меда растирают с эфиром, отсасывают и остаток перекристсшлизовывают из небольшого количества метанола. Получают 1,1 г целевого продукта, т. пл. 190-192с.

Используемую в примерах 10 и 11 смесь из 2-цианазиридина и циклогексана получают согласно заявке ФРГ 2309529 при реакции пентаметиленоксазиридина с акрилонитрилом,

Пример 12. 1- 2-Цианазиридинил- (1) -1- 2-карбамоилазиридинил-(I)-циклогексан.

Смесь 3,4 г 2-цианазиридина и 2,45 г циклргексана нагревают 40ч до , После переработки аналогично примеру 11 получают 0,9 г (15,5%) 1- 2-цианазиридинил-(I)-1- 2-карбамоилаэиридинил-(1)-циклогексана, т.пл. 189-191 С, Пример 13. 1- 2-Цианазиридинйл-(1)-1- 2-кар6амоилаэиридннил -(1))-циклогексан, Раствор 0,68 г 2-цианаэиридина, 0,86 г 2-кар6амоилазиридина и 0,98 циклогексана в 25 мл ацетонитрила нагревают около 100 до 60°С, после чего выпаривают, коричневатый остаток растирают с эфиром и отсасывают После перекристаллизации из небольшого количества метанола получают 0,28 г (12%) 1- 2-цианазиридинил-(1)-1- 2-карбамоилазиридинил-(1) -циклогексана,т .гш. 188-190 С. Пример 14. 1- 2-Цианазиридинил-(1)-1- 2-карбамоилазиридинил - (1)-циклогексан. 0,34 г 2-цианазиридина и 0,245 г циклогексан.она после добавления око ло 3-4 мг фенола сначала выдерживаю 5 дней при комнатной температуре, а затем нагревают 20 ч до . Вязкий при охлаждении остаток цвета меда растирают с эфиром и небольшим коли чеством изопропанола. Осажденный.жел товатый осадок отсасывают и перекрис таллизовывают из небольшого,количес ва метанола. Получают 0,143 г (24%) 1-t2-цианазиридинил-(1)-1- 2-карбамоилазиридинил-(1)-циклогексана, т.пл. 190-192С. Анешогично протекает превращение при испо тьзовании каталитических количеств сщетилхлорида или хлорангидрида триметилуксусной кислоты или соляной кислоты. Пример 15. 1- 2-Цианазиридинил- (1) .-1- 2-карбамоилазиридинил-(1)-циклогексан . 68,0 г 2-цианазиридина, 98,0 г циклогексанона и 64 мл триэтиламина осторожно смешивают, причем температуру повышают приблизительно до Смесь выдерживают около 6 дней при комнатной температуре и затем отсасывают осажденные кристаллы. Сырой кристаллизат растворяют в 700 мл смеси хлороформ-метанол (1:1) , раствор фильтруют и сгущают в вакууме до объема около 200 мл. Раствор оставля ют на ночь для кристаллизации и после отсасывания и сушки палучсшзт 31,7 г целевого продукта, т.пл. 186188С. Пример 16. 1- 2-Цианазиридинил- () 2-карбамо.илазиридинил-(1)-циклогексан . Маточный раствор полученного в примере 15 чистого кристаллизата выпаривают в вакууме. Часть сиропйого остатка (25 г) кристаллизуется через несколько дней. Ее растирают с лигро ином при добавлении небольшого количества уксусного эфира, отсасывают и сушат. Получают 5,1 г целевого соединения, т.пл. 86-87°С; при перекристаллизации пробы из циклогексана т.пл. до 88-89°с. Так как целевой продукт имеет такой же состав, выражаемый бруттоформулой, и такую же структурную формулу, как и вещества, полученные в предыдуишх примерах, значит, получена стереоизомерная форма. Пример 17. 1- 2-Цианазиридинил-(1)-1- 2-карбамоилазиридинил-(1)-циклбпентан. В выдерживаемую при комнатной температуре сМесь 3,4 г 2-цианазиридина и 4,1 г циклопентанона добавляют с интервалом окало 3-4 дней соответственно 2-4 капли триэтиламина. Приблизительно через 15 дней хроматографируют на основной окиси алюминия (степень активности III, растворители последовательно: гептан, эфир, уксусный эфир). Полученный после выпаривания содержащих вещество фракций остаток в виде сиропа через некоторое время частично кристаллизуется. После растирания с неболыяим количеством смеси эфир-уксусный эфир получают 0,9 г 1- 2-цианазиридинил-(1)-1- 2-карбамоилазиридинил-(1)-циклопентана, т.пл. 132-134 с. Пример Т8. l-(2-Циaнaзиpидинил- (1)-1- 2-кгфбамоилазиридинил-(1)-циклопентан, Маточный растЁор крйсталлизата из примера 17 выпаривается в вакууме и остаток суспендируют в эфире. Образовавшиеся после выдержки .в тёчение ночи кристаллы отсасывают. Получают 1,7 г целевого продукта,т.пл.9294с. Значит, речь идет о стереоизомерной форме соединения, полученного в примере 17. Пример 19. 1- 2-ЦианазиридИнил-(1)-1-t2-кapбaмoилaзиpидинил- ( 1 ) -4-метилциклогексан . Смесь 6,8 г 2-цианазиридина, 5,6 г 4-метилциклогексанона и 5 мл триэтиламина выдерживают 6 дней при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы после добавления небольшого количества эфира отделяют и дважды перекристаллизовывают приблизительно из 50 мл уксусногоэфира. Получают 1,6 г целевого проукта, т.пл. 150-151°С. Пример 20. 1- 2-Цианазиридинил-Ц) 1-1- 2-карбамоилазиридинил-(1) J-4-метоксикарбонилциклогексан. К смеси 6,8 г 2-цианазиридина и 7,8 г 4-метоксикарбонилциклогексанона добавляют при охлаждении до комнатной температуры 2,5 мл триэтиламина. После двухдневной выдержки при комнатной температуре хроматографируют на основной окиси алюминия (степень активности III, растворители: сначала гептан, гептануксусный эфир, 95:5-80:20). Выпарив содержащие вещество фракции, полу-

11

чают 5,6 г целевого продукта в виде слегка желтоватохо сиропа.

Аналогично получают из 2 цианазиридина и:

4-оксициклогексанона 1- 2-цианазиридинил-(1)-1- 2 карбамоилазиридинил-(1)-4-оксициклогексан (почти бесцветный сироп);

4-метоксициклогексансна 1- 2-цианаз иридинил- (1) -1- 2-карбамоилазиридинил-(1)-4-метоксициклогексан;

4-этилендиоксициклогексанона 1- 2-цианазиридивил-(1)-1- 2-карба моилазиридинил-(1)-4-этилендиоксициклОг-ексан;

4-окоиметилциклогексанона 1-(2-цианазиридинил-(1)-1- 2-карбамоилазиридинил-(1)-4-оксиметилциклогексан;

2-этоксикарбонилметилциклогексанона 1- 2-цианазиридинил-(1)-1- 2-карбамоилазиридинил-(1)-2-этоксикарбонилметилциклогексан;

2-диметиламиноциклогексанона 1- 2-цианазиридинил- (1) -1- 2-карбамоилазиридинил-(1)-2-диметиламиноциклогексан;

циклогептанона 1- 2-цианазнридиН.ИЛ- (1) }-1- 2-карбамоилазиридинил-(1)1-циклогептан;,циклооктана 1- 2-цианазиридинил- (1) -1- 2-карбамоилазиридинил- (1) -циклооктан;

адамантанона-2 2- 2-цианазириди-г НИЛ-(1)-2- 2-карбамоилазиридинил-(1) -адамантан .

Пример 21. 1,3-Бис- 2-циан азиридинил-(1) 2-карбамоилазири динил-(1)-циклогексан.

Смесь 4,8 г 2-циклогексен-1-она, 3,4 г 2-цианазиридина и 3,5 мл триэтиламина перемешивают при комнатной температуре 4 дня. При этом прозрачный вначале раствор мутнеет. Верхнюю фазу триэтиламина отделяют и остаток масла перемешивают сначала несколько раз с эфиром, который сливают, затемс бутилшдетатом. Бутила1-,етатный экст ракт разбавляют эфирс 1, причем получают 1,25 г бежевых кристаллов с нечеткой точкой плавления. Далее очи-щают хроматографией на колонне с основной окисью алюминия (степень активности III, растворители: хлороформ-метанол, 9:1). Таким образом получгиот 0,56 г белого 1,3-бис-12-цианазиридинил- (1) -1- 2-карбамоилазиридинил-(1)-циклогексана, т.пл. текучести 74-Sl C (образование пузырей) .

Аналогично получают из 2-цианазиридина и 2-бензалтиофена 2-цианазиридинил- (1)- 2-карбамоилазиридинил-(1)-фенил-(2-тиенил)-метан,

т.пл. 159-164с.

Пример 22. Сложный метиловый эфир «i - 2-цианазиридинил-(1) 3- - 2-карбамоилазиридинил-(1))-фенилуксусной кислоты..

712

Смесь 8,2 г сложного метилового эфира фенилглиоксило вой кислоты,3,4 г 2-цианаз,иридина и 3,5 1лл триэтиламина переманивают 10 мин На бан те -1пературой . После охлаждения смесь перемешивают несколько раз с эфиром, который сливают, не растворимый в эфире остаток растворяют в хлороформе, фильтруют с углем и фильтрат разбавляют лигроином. Осажденный продукт при помощи эфира кристаллизую. Получают 4,9 г сложного метилового эфира ot - 2-циaнaзиpидинил- (1) -d - 2-карбамоилазиридинил-(1)-фенилуксусной кислоты. Далее очищают переосаждением со смесью уксусный эфир-эфир. После этого продукт плавится при и вспенивается при .

Аналогично получают из 2-цианазиридина и:

фенилацетона 2- 2-цианазиридинил-(1) -2- 2-карбамоилазиридинил-(1)-1 фенилпропан, т.пл. 112-118°С;

п-метоксиацетофенона 1- 2-цианазиридинил- (1)-1- 2-карбамоилазиридинил- (1)-1-п-метоксифенилэтан;

п-(метоксикарбонил) -ацетофенона в присутствии карбоната калия 1- 2цианазиридинил-(1)-1- 2-карбамоилазиридинил- (1)-1-(п-метоксикарбоиил)-фенилэтан;

2-бензоилфурана 2-цианазиридинил-(1)- 2-карбамоилазиридинил-(1)-фенил-(2-фурил)-метан, точка екучести 58-62 С.

Прим ер 23. 1- 2-Цианазиридинил-(1)-1- 2-карбамоилазиридинил-(1)-1-фенилэтан.

Суспензию 0,3 г карбоната калия в 2,4 г ацетофенона и 2,7 г 2-цианазиридина переманивают при комнатной температуре. Через 3 дня ее несколько раз переманивают с эфиром, нерастворимый остаток растворяют в в уксусном эфире, фильтруют, сманивают с лигроином, причем кристаллизация не наступает, и, наконец, растворитель удаляют в вакууме. Таким пуТем получают 1,5 г маслянистого целевого продукта.

Пример 24. 1- 2-Цианазиридинил-(1)-1- 2-карбамоилазиридинил-(1) -1-фенилпропан.

Суспензию 2 г основной окиси алюминия в 5,4 г пропиофенона и 2,7 г 2-цианаэиридина перемешивают при комнатной температуре. Через неделю ее разбавляют метанолом, фильтруют и выпаривают в вакууме. После многократной обработки смесью эфир-лигроин остаток освобождают в высоком вакуум от растворителей и получают 0,95 г маслянистого целевого соединения.

Аналогично получают из 2-цианазиридина и:

феноксиацетона 2- 2-цианазиридинил- (1)-2- 2-карбамоилазиридинил1 -(1)-1-фекоксипропан, который медленно разлагается при 50С; п-хлорацетофенона 1- 2-цианазиридннил-(1)1-1- 2-клрбамоилаэирйдинил-(1) -1--(п-хлорфенуь)-этан в виде маслянистого продукта; п-метилацетофенона 1-12-цианазири динил-(1)-1- 2-карбамоилазиридинил-(1)1-1-п-толилэтан в виде маслянистого продукта; циклопропилфенилкетона 2-цианазиридинил-(-1) - 2-карбамоилазиридинил-(1)-циклопропилфенилметан. Пример 25. 9- 2-Цианазиридинил-(1)-9- 2-карбам6илазиридинил-(1)1-флуорен. Суспензию 1,8 г флуорен-9-она в 2 мл 2-цианазиридина и О,7 мл триэтиламина перемешивают 1 ч при 50°с причем происходит растворение. Через 2 дня раствор многократно перемешивают при комнатной температуре с эфиром, оставшуюся смазку поглощают хлороформом, экстракт промывают водой, сушат и сгущают. Остаток кри Тсшлизуют с эфиром. Таким путем получают 0,4 г целевого продукта, точ ка, текучести ;i40°C. Пример 26.с/ -Цианазири динил-(1) -of - 2-кapбaмoилaзиpидинил -{1) -дифенйлметан , Аналогично превращают бензоФенон с 2-цианазиридином в присутствии триэтиламина и получает после очист ки хроматографией-на колонне высоко плавкую фракцию {точка текучести 171-174 с) и низкоплавкую фракцию (образование пузьлрей, начиная от ) 4 - 2-цианазиридинил-(1) -с - 2-карбамоилазиридинил-(1) - дифенилметана. Пример 27. 1- 2-Цианазиридинил-(1)-1- 2-карбамоилазиридинил -(1))-этан. К раствору 8,2 г 2-цианазиридина и 2,8 мл триэтиламина в 15 мл этило вого эфира уксусной кислоты добавляют 2,6 г ацетсшьдегида и образующуюся реакционную смесь переманивают затем при кбмнатной температу ре в течение 24 ч. За ходом реакции наблюдают методом тонкослойной хроматографии (МЕРСК ДС - готовые плас тинки силикагеля 60 Г 254; растйори тели: ацетонитрил-хлороформ-циклогексан 5;5:1; р а: с пыл и тельный реактив-0,5%-ный раствор п-диметиламино бензальдегида в смеси п-бутанолэтанол-концентрированная соляная кислота, 6:1:0,1). Затем осажденную кашу из кристаллов отделяют фильтро -ванием, промывают небольшим количес ве уксусного эфира или эфира и пер кристаллизовывают из спирта. Получают 3,4 г целевого продукта, точка текучести 170-172 С. Аналогично получают из 2-цианази ридина и: изомасляного альдегида 1- 2-циан азиридинил-(1)-1-12-карбамоилазири динил-(1)-2-метилпропан, точка текучести 196-197С; формальдегида 1- 2-цианаэиридинил-(1))-i- 2-карбамоилазиридйнил-(1)метан, точка текучести 132-135С; триметилацетальдегида 1- 2-цианазиридинил-(1)-1- 2-карбамоилазиридинил- (1)-2,2-диметилпропан, точка текучести 164-ISe C; пропионового альдегида 1- 2-Цианазиридинил-(1)-1 - 2-карбамоилазиридинил-(1) -пропан, точка текучести 168-169С; масляного альдегида 1- 2-цианазиридинил- (1) -1- 2-карбамоилазири-динил-(1)}-бутан, точка текучести 167-169°С; 2-этилмасляного альдегида 1- 2цианазиридинил-(1)-1- 2-карбамоилазиридинил- (1) -2- этилбутан; метоксиацетальдегида 1- 2-цианазиридинил-(1)-1- 2-карбамоилазиридинил- ( 1) -2-метоксиэтан, точка текучести 192-193С; 3-метоксипропионового альдегида 1- 2-цианазиридинил-(1))-1- 2-карбамоилазиридинил-(1)-2-метоксипропан, точка текучести 148-150с. Пример 28. 3- 2-Цианазиридинил-(1)-3- 2-карбамоилазиридинил-(1)-тетрагидротиапиран. К раствору 6,8 г 2-цианазиридина и 1,7 мл триэтиламина в 12 мл этилацетата добавляют 5,8 г тетрагидротиапирона-(3) и образующуюся реакционную смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре. За ходом реакции наблюдают методом тонкослойной хроматографии (ср.пример 27). Затем осажденную кашу из кристаллов отсасывс1ют и основательно промывают несколько раз этилацетатом и сушат. Получают 4,3 г целевого продукта, точка текучести 178-180 с. Аналогично получают из 2-цианазиридина и: тетрагидропиранона-(4) 4- 2-цианазиридинил- (1)-4- 2-карбамоилазирйдинил-(1)-тетрагидропиран, точка текучести 162-165°С; циклогексанкарбоксальдегида 2цианазиридинил-(1)- 2-карбамоилазиридинил- (1) -циклогексилметан, точка текучести 214-215С; индинона-(2) 2- 2-циaнaзиpидинил-(l) 1 -2- .2-карбамоилазиридинил- (1) индан;тетралона-(1) 1-12-цианазиридинил-(1)- - 2-карбамоилазиридинил-(1)-1,2,3,4-тетрагидронафталин; циклогександиона- 1,4) 1- 2-цианазиридинил-(1)-1- 2-карбамоилазиридинил- (1)-циклогексанон-(4), точка текучести .Юв-ЮЭ С; окиси тётрагидротиапирана-(4)-1 ркись 4- 2-цианазиридинил-(1)-4- 2-карбамоилазиридинил-(1)-тетрагидрогиапирана-ljдвуокиси тетрагидротиапирона-(4)-1,1 двуокись 4- 2-цианазиридинил-(1)-4- 2-карбамоилазиридинил-(1))-тетрагидротиапирана-1,1;

N-метилпиперидона-(3) 3- 2-цианазиридинил-(1)-3- 2-карбамоилаэиридинил-(1)-1-метилпиперидин; N-aцeтилпипepидoнa- (3) 3- 2-цианазиридинил-(1)-3- 2-карбамойлаэиридинил-(1)-1-ацетилпиперидин

3-оксО-9-аза-9-метилбицикло ,3,1 -нонана 3- 2-цианазиридинил-(1)-3- 2-карбамоилазиридинил-(1) 9-аза-9-метилбицикло-(3,)-нонан циклргексилтиенил-(2)-кетона 2-цианазиридинил-(1)- 2-карбамоилазиридинил- () -циклогексилтиенил-(2)метан.

Пример 29. 2-Цианазириди НИЛ-(1)- 2-карбамоилазиридинил-(1)-фенилметан.

Смесь 3,4 г 2-цианазиридина,2,б г бензальдегида и 1 млтриэтиламина выдерживают 10 ч при . После охлаждения застывшую в твердую кристаллическую массу реакционную емесь промывают этилацетатом или эфиром, тв.ердое вещество отделяют фильтрованием и сушат. После перекристаллизации из этилацетата получают 2,2 г 2-цианазиридинил-(1)- 2-карбаМоилазиридинил-(1)-фенилметана, точка текучести 158-160 С.

Аналогично получают из 2-цианазиридина и:.

циклогексанкарбоксальдегида 2-цианазиридинил-(1)- 2-карбамоилазйридинил-(1)-циклогексилметан, точка текучести 213-г21бС;

4-хлорбензальдегида 2-цианазиридинил-.(1) - 2-кapбaмoилaзиp.идинил- (1) - (4-хлорфенил)-метан, точка текучести 189-192°С;

4-диметиламинобей3альдегида 2-цианазиридинил-(1)- 2-карбамоилазиридинил- (1)-(диметиламинофенил)-метан,точка текучести 204-20бС;

фурфурола 2-цианазиридинил-(1)- 2-карбамрилазиридинил-(1)- фурил-(2)-метан, точка текучести 171-

тиофен-(2)-альдегида 2-цианазиридинил- (1)- 2-карбамоилазиридинил-(1)-тиенил-(2)-метан, точка текучести 182-185 С

3-нитробензальдегида 2-цианазиридинил-(1)- 2-карбамоилазиридинил-(1)-(3-нитрофенил)-метан, точка текучести 180-183 С.

Пример 30. 2-цианазиридинил- (Г)- 2-карбамоилазирида1нил-(1)-(3-нитрофенил)-метан.

К раствору 10,2 г 2-цианазиридииа и 3 мл триэтиламина в 30 мл этилацетата добавляют 11,3 г 3- нитробензальдегида, после чего реакционную смесь перемешивают 80 ч при комнатной температуре . Затем кристаллический осадок отсасывают, промывают эфиром и ;перекристаллизовивают из этилацетата. Получают 6,7 г 2-цианазиридинил-()- 2-карбамоилазиридинил-(1) -(3-нитрофенил)-метана, точка текучести 181-183 С,

Аналогично получают из 2-цианазиридина и:

о-толилальдегида 2-цианазиридинил- (1)- 2-карбамоилазиридинил-(1)-(2-метилфенил)-метан, точка текучести ISB-lGl C;

3-метоксибензальдегида 2-цианазиридинил- (1) - 2-ка1эбамоилазиридинил-(1) - {3-метоксифенил) -метан, трчка текучести 1б1-1бЗ°С;

4-оксибензальдегида 2-цианаоИрилинил-(1)- 2-карбамоилазиридинил-(1)-(4-оксифенил)-метан, точка текучести 161-1бЗС;

п-метоксикарбонилбензальдегида 2-цианазиридинил-(1)- 2-карбамоилазиридинил- (1)-(4-метоксикарбонилфенил)-метан, точка текучести 182185 С;

2,5-диметилбендальдегида 2-цианазиридинил- (1)- 2-карбамоилазиридинил- (1) - (2 , 5-диметилфенил)-метан, точка текучести 1б5-1б8°С;

пиперонала 2-цианазиридинил-(1) - 2-карбамоилазиридинил-(1)-. {3, 4-метилендиоксифенил -метан, точка текучести 207-209С;

2,4-дихлорбензальдегида 2-цианазиридинил- (1)- 2-карбамоилазиридинил- (1)-(2,4-дихлорфенил)-метан;

4-цианбензальдегида 2-цианазиридинил- (1) - 2-карбамоилазиридинил-{)-(4-цианфенил)-метан;

4-метилтиобензальдегида 2-цианазиридинил- (1)- 2-карбамоилазиридинил- (1)-(4-метилтиофенил)-метан;

3-трифторметилбензальдегида 2-цианазиридинил-(1)- 2-карбамоилазиридинил- (1) ) - (3-трифторметилфенил-метан;

4-карбамоилбензальдегида 2-цианазиридинил- (1) карбамоилазиридинил-{1)-(4-карбамоилфенил)-метан;

4-сульфамоилбензальдегида 2-цианазиридинил-(1)- 2-карбамоилазиридинил- ( 1)-(4-сульфамоилфенил)метан.

Пример 31. 3- 2-Цианазиридинил-(1)-3- 2-карбамоилазиридинил-(1)-1-фенилпропен-(1) .

6,6 г коричного альдегида и 6,8 г 2 цианазиридина при добавлении 2,SNOT триэтиламина выде{зживают 72 ч при комнатной температуре. Застывшую в твердую кристаллическую массу реакционную o-iecb суспендируют с уксусным эфиром, твердое вещество отсасывают и перекристаллизовывают из спирта. Получают 4,6 г целевого продукта точка текучести 166-168с.

Аналогично получгдат из 2-цианазиридина и:

N-метилпиррап-(2)-альдегида 2-{ 2-цианазиридинил-(1) - 2-Katбамоилазиридинил-(1))-метил} -1-метилпиррол

фурфурола 2- цианазиридинил-(1) - 2-карбамсв€лазиридинил- (1) -фурил