Способ получения оптически-активного карнитиннитрилхлорида Советский патент 1989 года по МПК C07C229/22 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения оптически-активного карнитиннитрил- хлорида, нестероидного средства, который находит применение в фармакологии.

Цель изобретения - упрощение процесса.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение ) -З-хлор-2-окси-пропилтриметиламмо- (+)-тартрата.

К 18,75 г (125 ммоль) L-(+)-винной кислоты, растворенной в 30 мл воды, с перемешиванием в течение 10 мин по каплям добавляют 39 мл (259 ммоль) триметиламина (45% в

воде), причем температуру вьщержи- вают при 30°С. Значение рН раствора 7. Затем раствор охлаждают до 15. С и с перемешиванием по каплям добавляют 23,15 г (250 ммоль) эпихлоргидрина. Температуру реакции выдерживают при и продолжают перемешивать массу до тех пор, пока получаемая смесь не будет содержать исключительно жидкую фазу.

По завершении реакции под вакуумом (в ротационном испарителе) при 40°С упаривают воду. Получают 59,5 г вязкого масла.

Остаток растворяют в 40 мл горячего метанола, после чего медленно добавляют 135 мл ацетона до помутнения раствора. Раствор отстаивают 3 сут

;о

оо

00

1C

см

при комнатной температуре, после чего отливают маточный раствор, а кристаллы промывают ацетоном-метанолом (4:1) и высупгивают в вакууме. Получают 4,75 г пластинчатых кристаллов (выход 16,8% от теории). Т.пл. 150-1524. (oJlp -8,Г(с - 1 в воде).

Пример 2. Получение ди- -(-)-3-хлор-2-окси-пропилтриметил- аммонийП-Ь-(+)-тартрата.

150 г (1 моль) Ь-(+)-винной кис- 200 г мзтанола.

лоты взвешивают в При 20°С в течение 1 ч добавляют 106,2 (1,8 моль) триметиламина и 250 г этанола. Температуру выдержи- ,вают при 20 С, Винная кислота растворяется с образованием ди-триметил аммоний-Ь-(+)-тартрата. Затем добавляют 166,5 г (1,8 моль) эпихлор- гидрина и вьщерживают температуру при 20°С. Выдерживая эту температуру, массу перемешивают еще 2 сут. Выпавшие кристаллы бтфильтровывают, промьшают ацетоном - метанолом (4:1) и высушивают в вакууме.

Продукт (176,4) г, полученный с выходом 38,9% (77,8%, от теории), имеет Т.пл. 157-158 с. («1) -9,1 (с - 1 в воде).

Пример 3. Получение (-)-З- -хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний- -хлорида.

К 18,35 г (40,5 ммоль) тетрата по примеру 1 в 65 мл воды с прокачиванием сосуда по каплям добавляют 4,50 г (40,5 ммоль) хлористого кальция, растворенного в 15 мл воды. Тар трат кальция выпадает немедленно в виде кристаллов. Через 5 мин взвесь охлаждают на ледяной бане (раствор имеет значение рН 7), а тартрат кальция фильтруют на нутче. После промывки метанолом и сушки на воздухе он весит 10,08 г (теоретический вес тeтpa идpaтa 10,54 г, выход 95,6%).

Фильтрат (и промывной матанол) выпаривают на ротационном испарителе при температуре бани 50°С. Твер

дый остаток весит 17,0 г (15,24 г от теории). Его дигерируют 25 мл абсолютного этанола при 70 С. Взвесь охлаждают на ледяной бане, а кристаллы фильтруют на нутче. После промывки этанолом - ацетоном (1:1) и ацетоном осуществляют сушку на воздухе. Выход 10,24 г бесцветных кристаллов (67,2% от теории), т.пл.

2144.. (Ы.} - -28,76° (с - 0,97 в воде).

Пример 4. Получение (-)- глицидилтриметиламмоний-хлорида- (-)-N,N,N-тpимeтил-oкcиpaнмeтaн- амина).

К 9,5 г (50 ммоль) (-)-З-хлор- 2-окси-пропилтрИ1 етиламмоний-хло- рида (99,1%), (Ю -29,5 С (с - 1, H,jO), т.пл. 2 |2-214 с), растворенного в 35 мл метанола, при комнатной температуре с перемешиванием по каплям добавляют раствор 2,05 г едкого натра (98%, 50 ммоль) в 45 метанола. Затем полученную смесь перемешивают в течение 3 ч, после чего фильтруют выпавший хлористый натрий

0

5

0

, Q

5

0

(2,6 г, 89%) и два раза промьшают 5 мл метанола. Наконец выпаривают фильтрат и промывной этанол.

Неочищенный продукт (8,95 г, 117%) помещают в 50 мл хлороформа, в котором он после встряхивания постепенно растворяется, причем остается незначительное количество нерастворенного NaCl. Нерастворенный NaCl (0,60 г, 20%) отфильтровывают.

После упаривания СНСЦ получают 7,6 г (99,3% (-)-глицидилтриметил- аммоНИИ-хлорида.

Продукт не содержит исходного материала (по данным ТСХ) т.пл. 121- 123,5°С. (с) -27°,О (с - 1 в воде).

ИК (КЬг): 3440s; 3030w, 2980w, 2940w; 1630m,- 1485s; 1420w; 1270w; 1150w; 1100w; 980m; 935s; 900m; 870m; 805w; 770w.

Н-ЯМР (300 МГЦ, d DMCO):

2,.69 (дд, 1H, и 3 Гц, Н-С(З),

2,93 (дд, 1Н, и 5 Гц, Н-С(З),

3.22(дд, 1Н, и8 Гц, Н-С(1),

3.23(с, 9Н, -N(CH,),),

3,57 (дддд, 1Н, (5)3 иЗ Гц,

Н-С(2),

4,04 (дд, 1Н, иЗ Гц, Н-С(1). .

Пример 5. Получение (-)-гли- цидилтриметиламмоний-хлорида ((-)- -Ы,Ы,Ы-триметил-оксиранметанамина).

К 9,5 г (50 ммоль) (-)-3-хлор-2- -окси-пропилтриметиламмоний-хлорида

5

(99,1%, W

24.

-29,5(с - UHjO),

т.пл. 212-214 С), растворенного в 35 МП метанола, с перемешиванием при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 5,8 г KOtBu (97%, 50 ммоль) в 20 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 3 ч, выпавiiinii KC l (,)S r, ) ( гфильтрс рь - вают и промывают два раза 3 мл этанола. Фильтрат и пром1 1пиой этанол затем упаривают. Неочищенный продук (9,15 г, 119;) смешивают с 50 мл хлороформа. Путем встряхивания постепенно можно растворить пр.одукт за исключением незначительного количества (0,05 г) нерастворимого КС1, который отделяют фильтрацией.

В результате упаривания CHClj получают 7,5 г (98%) (-)-глицидил- триметиламмоний-хлорида.

Продукт по данным ТСХ не содержит исходного материала. Т.пл. 119- 121°С. (Ы) -27, Г (с - 1 в воде

Пример 6. Получение L-кар- нитиннитрилхлорида.

К 10 мл МеОН добавляют 4,35 г ац тонциангидрина (98%, 50 ммоль и 7, 9 г (50 ммоль) (-)-глицидилтриметилам- моний-хлорида. Полученную смесь перемешивают при 20-25 С до полного растворения компонентов. Затем полученный раствор в течение получаса нагревают до 45°С и продолжают перемешивать в течение 4 ч при этой же температуре (с проверкой хода реакции на основе данных ТСХ), причем через полчаса при 50 С начинает выпадать целевой продукт. Полученную смесь охлаждают до 20 С, после чего образова.вшиеся белые кристаллы отсасывают на путче, три раза промывают ацетоном (по 6 мл) и наконец их высушивают.

Выход 7,5 г (81,6% от теории). Т.пл. 246°С (с разл.). (oi) -25,6° (с - 1 в воде).

Полученный продукт на основе данных БЖХ оказывается 97,3%-ным и содержит еще 2,4% (-)-глицидилтриметил аммоний-хлорида.

В результате перекристаллизации из этанола (95%) получают длинные, иглы. Т.пл. -25,8

Пример 7. Получение ди-(-) -З-хлор-2-окси-пропилтриметиламмо- (+)-тартрата.

К 18,75 г (125 ммоль) Ь-(+)-вин- ной кислоты, растворенной в 30 мп воды, с перемешиванием в течение 10 мин по каплям добавляют 35,2 мп (250 ммоль) триметиламина, причем температуру выдерживают при . Значение рН раствора 7. Затем охлаждают раствор до 20°С и с переме256°С (с разл.). (o)J, (с - 1 в воде).

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

1326

шивгТнием по каплям добавляют 23,15 i (250 ммоль) -чпихлорг идрина. Через 14 ч при 20 С добавляют 60 мл изо- фопанола. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном- метанолом (4:1) и высушивают в вакууме .

Продукт (16,3 г), полученный с BbixojioM 28,8% (57,6% от теорет.), имеет Т.пл. 152-154 с. ((х )р -9,6 (с - 1 в воде) .

Пример 8. Получение ди-(-)- -3-хлор-2-окси-пропилтриметилам- моний-L-(+)-тартрата.

К 18,75 г (125 ммоль) Ь-(+)-вин- ной кислоты, растворенной в 10 мл воды и 60 мл изопропанола, с перемешиванием в течение 10 мин по каплям добавляют 35,2 мл (250 ммоль) триметиламина (45% в воде), причем температуру вьщерживают до 30 С. Значение рН раствора 7. Затем раствор нагревают до 40°С и с перемешиванием по каплям добавляют 23, 15 г (250 ммоль) эпихлоргидрина. Температуру реакции выдерживают при 40°С и продолжают перемешивать массу. Через 6 ч при 40°С охлаждают раствор до 20 С и добавляют 60 мл изопропанола. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном - ментанолом (4:1)и высушивают в вакууме.

Продукт (17,1 г), полученный с выходом 30,2% (60,4% от теории), имеет Т.пл. 152-154°С. М -7,б (с - 1 в воде) .

Пример 9. Получение (-)- -З-хлор-2-окси-пропилтриметиламмо- ний1-Ь-(+)-тартрата.

150 г (1 моль) L-винной кислоты

взвешивают в 200 г метанола. ,

20°С в течение 1 ч добавляют 118,2 г (2,0 моль) триметиламина и 200 г изопропанола. Температуру ыдержйва- ют при . Винная кислота растворяется с образованием ди-триметил- аммоний-Ь-(+)-тартрата. Затем добавляют 185,0 г (2,0 моль) эпихлоргидрина и вьщерживают температуру при 20° С. Выдерживая эту температуру , массу перемешивают еще 2 сут, Выпавшие кристаллы отфильтровывают, про- мьшают ацетоном - метанолом (4:1) и высушивают в вакууме.

Продукт (170,5 г), полученный с выходом 37,6% (75,2% от теории),

4-24 п тв

имеет Т.пл. 154-155 С. (с - 1 в воде).

(oi);

-9,7

Пример 10. Получение ди- - (-)-3-хлор- -окси-пропилтриметил- аммоний Ь- ( )-тартрата.

150 г (1 моль) L-винной кислоты взвешивают в 200 г метанола. При 20°С в течение 1 ч добавляют 118,2 г (2,0 моль) триметиламина и 280 г этанола. Устанавливают температуру 35 С. Винная кислота растворяется с образованием дитриметиламмоний- -Ь-(-ь)-тартрата. Затем добавляют 185,0 г (2,0 моль) эпихлоргидрина и вьиерживают темпетатуру при 35 С. Вьщерживая температуру 25°С, массу перемешивают еще 2 сут. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промьгаа- ют ацетоном - метанолом (4:1) и высушивают в вакууме.

Продукт (153,7 г), полученный с выходом 33,9% (67,8% от теории), имеет т.пл. 157-158° С. (о) -8,2 (с - 1 в воде).

Пример 11. Получение ди - -{(-)-3-хлор-2-окси-пропилтриметил- аммоний -L-(+)-тартрата.

150 г (1 моль)Ь-(+)-винной кислоты взвешивают 9 200 г метанола. При 20 с в течение 1 ч добавляют 118,2 г (2,0 моль) триметиламина и 280 г этанола. Устанавливают температуру . Винная кислота растворяется с образованием дитриметил- аммоний-Ь-(+)-тартрата. Затем добавляют 185,0 г (2,0 моль).эпихлоргидрина и.выдерживают температуру при . Вьщерживая эту температуру, массу перемешивают еще 2 сут. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, про- мьшают ацетоном - метанолом (4:1) и высушивают в вакууме.

Продукт (175,5 г), полученный с вькодом 38,7% (77,4% от теории), имеет т.пл. 155-15б с. (oi)p -9,5 (с - 1 в воде).

Пример 12. Получение ди (-З-хлор-2-окси-пропилтриметиламмо-ний -L-(+)-тартра та.

К 18,75 г (125 ммоль) L-(+)-BHH- ной кислоты, растворенной в 10 мл .воды и 60 мл изопропанола, с перемешиванием в течение 10 мин по каплям добавляют 13,3 г (225 нмоль) триметиламина и 18 мл , причем температуру выдерживают при 30 С. Значение рН раствора 7. Затем раствор охлаждают до 25°С и с перемешиванием по каплям добавляют 20,8 г (225 ммоль) япихлоргидрина. Темпе0

5

0

5

ратуру реакции, вьдерживают при и продолжают перемешивать массу. Через 6 ч при 25 С раствор охлаждают до 15 С и добавляют 60 мл изопропанола. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном - метанолом (4:1) и высушивают в вакууме.

Продукт (16,2 г), полученный с выходом 28,6% (57,2% от теории), имеет т.пл. 150-151°С. (о) -6,4 (с - 1 в воде).

Пример 13. Получение дй- - (-)-3-хлор-2-окси-пропилтриметил- аммоний -L-(+)-тартрата.

К 18,75 г (125 ммоль) Ь-(+)-вин- ной кислоты, растворенной в 10 мл воды и 60 мл изопропанола, с перемешиванием в течение 10 мин по каплям добавляют 13,3 г (225 ммоль) триметиламина и 18 мл , причем температуру выдерживают при 30 С. Значение рН раствора 7. Затем раствор охлаждают до 25 С и с перемешиванием по каплям добавляют 23,8 г (275 ммоль) эпихлоргидрина. Температуру реакции вьщерживают при 25 С и продолжают перемешивать массу. Через 6 ч при 25 С раствор охлаждают до и добавляют 60 мл изопропанола. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном - метанолом (4:1) и высушивают в вакууме.

Продукт (160,5 г), полученный с выходом 35,4% (70,8% от теории), имеет т.пл. 152-153°С. (оС), -7,1 (с - 1 в воде).

Пример 14. Получение ди- -(-)-3-хлор-2-окси-пропилт4)иметил- аммоний -L-(+)-тартрата.

150 г (1 моль) L-()-винной кислоты взвешивают в 200 г метанола. При 20 С в течение 1 ч добавляют 130,0 г (2,2 моль) триметиламина и 280 г этанола. Устанавливают температуру 20 С, Винная кислота растворяется с образованием дитриметил- аммоний-Ь-(+)-тартрата. Затем добавляют 203,6 (2,2 моль) эпихлоргидрина и выдерживают температуру при . Вьщерживая эту температуру, массу перемешивают еще 2 сут. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном - метанолом (4:1) и высушивают в вакууме.

Продукт (160,5 г), полученный с выходом 35,4% (70,8% от террет.),

имееТт.пл. 152-1514:. (fti) -7,1 (с - 1 в воде).

Пример 15. Получение (-)- -З-хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний хлорида.

228,3 г (0,5 ммоль) ди-(-)-3- -хлор-2-окси-пропилметиламмоний -Ь- -(+)-тартрата при комнатной температуре растворяют в смеси, содержащей 315 мл и 135 мл этанола. В течение 2 мин к смешанному раствору добавляют 38,2 г (0,5 моль) твердого КС1., КС1 растворяется в течение 2- 3 мин, К этому раствору в течение I10 мин добавляют 49,4 г НС1 (37% в НлО) 0,5 моль). При добавке выпадает К,Н-тартрат, а значение рН понижается до 3,2.

Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, охлаждают до и отсасывают К,Н-тартат на нутче, промывают спиртом - водой и высушивают на воздухе.

Выход 94,2 г (100,1%), (oi)° 31,5° (с - 1,1 М NaOH).

Фильтрат ( и промывной растворитель) выпаривают на ротационном испарителе при температуре бани 50 С, пока не вьщелится (-)-3-хлор-2-ок- си-пропилтриметиламмоний-хлорид. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры. Кристаллы (-)-3-хлор-2- -окси-пропилтриметиламмоний-хлорида отсасывают на нутче, промывают эта НОЛОМ - ацетоном и высушивают. Выход 88,5 г (47,0%), (ot)|, -29,/ (с - 1, ),

Маточный раствор и промьшной растворитель выпаривают досуха.

Остаток дигерируют 160 мл абсолютного этанола при 70°С, Взвесь охлаждают в ледяной бане. Кристаллы (-)-3-хлор-2-окси -пропилтриметил- аммоний-хлорида отсасывают на нутче, промьтают этанолом - ацетоном и высушивают.

Выход 83,6 г (44,5%), (od)p -29,3 (с - 1 ).

Пример 16, Получение (-)- -З-хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний хлорида,

228,3 г (0,5 моль) ди-(-)-3-xлop -2-oкcи-пpoпилтpимeтил-aммoний |-L- -(-)-тapтpaтa при комнатной температуре растворяют в смеси, содержащей 315 МП и 135 мл этанола, В течение 8 мин к смешанному раствору по каплям добавляют 88,9 г НС1 (37% .

5

0

5

с

0

5

0

5

0

5

в 1 лО, 0,9 моль), а зятем в течение 10 мин смесь, содержащую 28,1 г КОП (0,5 моль) в 30 мл поле, К,Н-тлр- трат немедленно выпадает в виде кристаллов. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, охлаждают до 4°С и отсасывают К,П-тартрат на нутче, про- мывают этанолом - и высу1 1ивают на воздухе.

I Выход 94,6 г (100,8%) (Ы) +31,3° (с - 1,1 М NaOH). (-)-3- -хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний- -хлорид выделяют по примеру 15.

Пример 17, Получение (-)- -З-хлор-2-окси-пропилтриметиламмоний- -хлорида,

К,Н-тартрат получают по примеру 15 из 228,3 г (0,5 моль) ди-(-)- -З-хлор-2-окси-пропилтриметиламмо- (+)-тартрата и фильтруют.

Затем фильтрат и промывной растворитель выпаривают на ротационном испарителе до веса 350 г. Затем добавляют 600 мл толуола и азеотропно отгоняют остаток воды.

После дистилляции приблизительно 150 г воды выпадает (-)-З-хлор- -2-окси-пропилтриметиламмоний-хлорид в виде кристаллов. Гетерогенную смесь охлаждают до комнатной температуры и отсасывают на нутче, Кристаллы два -раза промывают 25 мп этанола - ацетона (1:1) и высушивают.

Выход 17,65 г (93,6%) (-)-З-хлор- -2-окси-пропилтриметиламмоний-хло- рида, (oi) -29,8 (с - 1, Н.О),

Пример 18, Получение (-)- -глицидилтриметиламмоний-хлорида (-)-Ы,Ы,К,-триметил-оксиранметан- амина) ,

К 9,5 г (50 ммоль) (-)-З-хлор- -2-окси-пропилтриметиламмоний-хло- рида (99,1%), (oi) -29,5° (с -1, HjO), т,ш1, 212-214°С), растворенного в 35 мл метанола, при комнатной температуре с перемешиванием по каплям добавляют раствор 2,7 г Na-метанолата (50 ммоль) в 45 метанола. Затем полученную смесь перемешивают в течение 3 ч, после чего фильтруют выпавший хлористый натрий (2,7 г, 92,4%) и два раза промывают 5 мл метанола. Наконец выпаривают фильтрат и промывной этанол. Неочищенный продукт (8,75 г, 115%) помещают в 50 МП хлороформа, в котором он после встряхивания постепенно растворяется, причем остается 1К|чиач11- тёльиое количество нераствореишч .. NnCl. Нерастворенный NaCi (0,2) г, 8,5%) отфильтровывают.

После упаривания CHClj получают 7,6 г (99,9%) (-)-глицндилтриметил- аммоний-хлорида.

Продукт не содержит исходного материала (по данным тех), т.пл. 121- 123,5°С. (с) -27,0 (с - 1 в воде).

Пример 19. Получение (-)- -глицидилтриметиламмоНИИ-хлорида (-)-N,N, Ы,-триметил-оксиранметан- амина) .

К 9,5 г (50 ммоль) (-)-З-хлор- -2-окси-пропилтриметиламмоний-хло- рида (99,1%), U} -29,5° (с - 1, Н,0), т.пл. 212-21А°С), растворенного в 35 мл метанола, при комнатной температуре с перемешиванием по каплям добавляют раствор 3,25 г КОН (86%, 50 ммоль) в 45 мл метанола. Затем полученную смесь перемешивают в течение 3 ч, после чего фильтруют выпавший КС1 (3,55 г, 96%) и два раза промьшают 5-мл этанола. Наконец выпаривают фильтрат и промьшной этанол. Неочищенный продукт (8,28 г, 109%) помещают в 50 мл хлороформа, в котором он после встряхивания постепенно растворяется, причем остается незначительное количество нерастворенного КГЛ . Нерастворимый КС1 (0,20 г, 5%) отфильтровывают После упаривания CHClj получают 7,55 г (99,4%) (-)-глицидилтриметил- аммоний-хлорида.

Продулт не содержит исходного материала (по данным ТСХ), т.пл. 12 123,5°С. ( -26,8 (с - 1 в воде) .

Пример 20. Получение (-)- -карнитиннитрила.

15,2 г (0,1 моль) (-)-глицидил- триметиламмоний-хлорида (99,4%, (oi) -27,0° (с - 1, HjO), т.пл. 121-123 С), растворяют в 16 мл воде а затем охлаждают до 10°С. Затем в течение полчаса добавляют 50%-ный водный раствор цианистоводородной кислоты (HCN, О,1 моль) и перемешивают массу в течение 3 ч при 20-25 С. Реакционную смесь выпаривают на ротационном испарителе и перекристалли зовывают из метанола.

Получают 15,5 г L-карнитиннитрила (86,8%) в виде бесцветных кристаллов

с т.пл. 253°с (с разл.). (Ы) н:9,4° (с - 1 в воде) .

Пример 21. Получение D-кар- митиннитрила.

а). Получение ди-( +)-3-xлop-2- -oкcи-пpoпилтpимeтилaммoний l-D-(-)- -тартрата.

15,0 г (0,1 моль)В-(-)-винной кислоты взвешивают в 20 мл метанола. При 20 С в течение 1 ч добавляют 11,8 г (0,2 моль) триметиламина и 28 мл этанола. Температуру выдерживают при 20 С. Винная кислота растворяется с образованием ди-триметил- аммоний-D-(-)-тартрата. Затем добавляют 18,5 г (0,2 моль) эпихлоргидри- на и выдерживают температуру при 20 С. Выдерживая эту температуру, массу перемешивают еще 2 сут. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном - метанолом (4:1) и высушивают в вакууме.

Продукт (14,8 г), полученный с выходом 32,3% (64,6% от теорет.), имеет т.пл. 153-155°С. (ci) +9,4° (с - 1 в воде).

б). Получение (+)-3-хлор-2-окси- -пропилтриметиламмоНИИ-хлорида.

К 18,35 г (40,5 ммоль) тартрата по примеру 21а в 65 мл воды с покачиванием сосуда по каплям добавляют 4,50 г (40,5 ммоль) хлористого кальция, растворенного в 15 мл воды. Тартрат кальция немедленно выпадает в виде кристаллов. Через 5 мин взвесь охлаждают на ледяной бане (раствор имеет значение рН 7), а тартрат кальция фильтруют на нутче. После промывки метанолом и сушки на воздухе он весит 10,40 г (теоретический вес тетрагидрата 10,54 г, выход 98,7%).

Фильтрат (и промывной метанол) выпаривают на ротационном испарителе при температуре бани 50 с.Твердый остаток весит 16,4 г (1 5, 24 г от теории) .Его дигерируют 25 мл абсолютного этанола при 70°С. Взвесь охлаждают на ледяной бане, а кристаллы фильтруют на нутче. После промьшки этанолом-ацетоном (1:1) и ацетоном осуществляют сушку на воздухе.

Выход 10,5 г бесцветных кристаллов (68,9% от теории), т.пл. 211- 212,5°С. (ei) -1-29, 1 (с - 1 в воде) .

в). Получение (+)-глицндилтри- метиламмоний-хлорида (+)-N,N,N-три- метилокснранметанамиил).

К 9,5 г (50 ммоль) (+)-3-хлор-2- -окси- пропилтриметнламмоний-хлорид (99, U. Coij-p -29,1° (с - 1, т.пл. 212-214,5 С), растворенного в 35 мл метанола, с перемешиванием при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 3,25 г КОН (86%, 50 ммоль) в 45 мл метанола. Смесь перемешивают в течепие 3 ч, выпав- щий КС1 (3,6 г,36,6%) отфильтровывают промьшают два раза 5 мл этанола. Фильтрат и промывной этанол затем выпаривают.

Неочищенный продукт (8,35 г,110% смешивают с 50 мл хлороформа. Путем встряхивания постепенно можно рас- творить продукт за исключением незначительного количества КС1 (0,15 г 4%),который oт eляют фильтрацией.

В результате упаривания СИСЦ получают 7,6 г (99,9%) (+)-глицидил- триметиламмоний-хлорида.

Продукт по данным ТСХ не содержит исходного материала. Т.пл. 122- 123,5 С, (ci)J +27,1° (с - 1 в воде).

г). Получение (+)-карнитиннитрил- хлорида.

К 10 мл метанола добавляют 4,35 г ацетонциангидрина (98%, 50 ммоль) и 7,9 г (50 ммоль) (+)-глицидилтри- метиламмоний-хлорида. Полученную смесь перемешивают при 20-25 С до полного растворения компонентов. Затем полученный раствор в течение получаса нагревают до 45 С и про- должают перемешивать в течение 4 ч при этой же температуре (с проверкой хода реакции на основе данных ТСХ), причем через полчаса при 50°С начинает выпадать целевой продукт. Полученную смесь охлаждают до 20 С, после чего образовавшиеся белые кристаллы отсасьшают на нутче, три раза промьшают ацетоном (по 6 мл) и наконец их высушивают.

Выход 7,35 г (82,3% от теории), т.пл. 249°С (с разл.). (oi) д +25,4 (с - 1 в воде).

Полученный продукт на основе данных БЖХ оказывается 97,9%-ным и содержит еще 1,4% (+)-глицидилтpимeтил aммoний-xлopидa . В результате перекристаллизации из этанола (95%) получают длинные иглы с т.пл. 256 С

5

0

5

0

, о 5

0

5

(с разл.). W) +25,9 (с - 1 в воде) .

Пример 22. Получение ди-(+)- -З-хлор-2-окси-пропилтриметиламмо- ний)-В-(-)-тартрата.

Способ осуществляют аналогично примеру 8 с тем исключением, что применяют 0-(-)-винную кислоту. Продукт (15,6 г), полученный с выходом 22,5% (55.0% от теории), имеет т.пл. 154- 155° С. (oi)J +9,5 (с - 1, Ш NaOH).

Способ осуществляют аналогично примеру 11, с тем исключением, что применяют В-(-)-винную кислоту. Продукт (171,9 г), полученный с выходом 37,9% (75,8% от теории), имеет т.пл. 155-156°С. (с) +9,5° (с - 1, Н,0).

Способ осуществляют аналогично примеру 12, с тем исключением, что применяют D-(-)-винную кислоту.

Продукт (14,0 г), полученный с выходом 27,4% (54,8% от теории), имеет т.пл. 151-151,5°С. (ci) +7,2° (с - 1, HjO).

б). Получение ( + )-;3-хлор-2-окси- -пропилтриметиламмоний-хлорида.

Способ осуществляют аналогично примеру 15, с тем исключением, что применяют тартрат согласно примерам 22а. К,Н-тартрат (93,8 г) получают с выходом 99,7%. (oi)° -31,4 (, 1 М NaOH.

Целевой продукт (86,9 г) получают с выходом 46,2%, (oi) р +29,6° (с - 1, Н 0).

Способ осуществляют аналогично примеру 16, с тем исключением, что применяют тартрат согласно примерам 22а. К,Н-тартрат (94,4 г) получают с выходом 100,6%, (ot) -30,8° (с-1, ).

Целевой продукт (87,2 г) получают с выходом 46,4%, (Юр +29,8° (с-1, ).

в). Получение (+)-глицидилтри- метиламмонийхлорида.

Способ осуществляют аналогично примеру 4, с тем исключением, что применяют продукт согласно примерам, 226. Продукт (7,4 г), полученный с выходом 96,7%, имеет т.пл. 123- 123,5°С. (о6) р +27,0° (с - 1, HjO).

Способ осуществляют аналогично примеру 5, с тем исключением, что применяют продукт согласно примерам 226. Продукт (7,6 г), полученный с выходом 99,0%. имеет т.пл. 120- 120,5 С. (oL) +27,0 (с-1,Н,0).

Способ осуществляют аналогично примеру 18 с тем исключением, что применяют продукт согласно примерам 22б. Продукт (7,55 г), полученный с выходом 98,5%, имеет т.пл. 122°С. (л;) ,8° (с-1, HjO).

г). Получение (+)-карнитиннитрил- хлорнда.

Способ осуществляют аналогично примеру 20 с тем исключением, что применяют продукт согласно примеру 21в. Получают 15,1 г (+)-карнитин- нитрилхлорида (8А,4%) в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 254 С (с разл.), (ci)p +25,8 (с-1, )

Предлагаемый способ является бо- лее простым, его осуществляют с меньшим числом стадий. В известном способе исходный В,и-карнитиннитрилхло- РИД переводят с помощью 2 стадий с использованием окиси D-камфорсуль- фокислоты с получением соответствующих солей и переводом их в соответствующие диастереомеры с отделением нужного диастереомера и его разделением.

Кроме того, известный способ предусматривает использование солей серебра, поэтому в целях предотвраще-

ния чернения реагентов етч следует

вести в темноте.

Формула изобретени

Способ получения оптически-активного карнитиннитрилхлорида с использованием оптически-активной винной кислоты, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, оптически-активную винную кислоту, растворенную в воде или взвешенную в С,-С -спиртах, подвергают взаимодействию с триметиламином с последующим добавлением эпихлоргид- рина при 10-35 С с получением оптически-активного ди-(3-хлор-2-окси пропилтриметиламмоний)тартрата, который расщепляют с помощью соляной кислоты в присутствии соли щелочного или солью щелочно-земельного металла на соль указанного металла винной кислоты и оптически-активный З-хлор-2-оксипропилтриметиламмоний- хлорид - последний действием сильного основания в метаноле переводят в оптически-активный глицидилтриме- тиламмонийхлорид, который подвергают взаимодействию с ацетонциангид- рином или цианистоводородной кислотой.

Изобретение касается замещенных нитрилов, в частности получения оптически-активного карнитиннитрилхлорида - нестероидного средства, которое используют в фармакологии. Цель - упрощение процесса. Последний ведут реакцией оптически-активной винной кислоты, растворенной в воде или диспергированной в C₁-C₃-спиртах, с триметиламином с последующим добавлением эпихлоргидрина при 10-35°С. Полученную соль расщепляют HCL в присутствии соли щелочного или щелочно-земельного металла. Образующийся оптически-активный 3-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийхлорид действием метанольного раствора сильного основания переводят в глицидилтриметиламмонийхлорид, который затем обрабатывают HCN или ацетонциангидрином. Эти условия позволяют сократить стадийность процесса и исключить использование солей серебра.