ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАНОБЕНЗОКСАДИАЗОЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ. Российский патент 1996 года по МПК C07D491/52 C07D498/04 A61K31/41 A61K31/345 A61K31/415 C07D491/52 C07D311/58 C07D211/40 C07D498/04 C07D311/58 C07D271/02 

Изобретение относится к новым производным пиранобензоксадиазола, фармацевтическим композициям, содержащим указанные производные, их применению для лечения гипертонии или астмы у млекопитающих, включая человека, и способу получения вышеуказанных соединений и композиций.

В японской выложенной патентной публикации N Sho 58-67683 (67683/1983) [1] указано, что соединение (кодовый номер BRL-34915) формулы (А)
проявляет способность снижения кровяного давления у спонтанно гипертонических крыс.

В Br. J.Pharmac (1986) 88, с.103-111 [2] сообщается, что, возможно, соединение BRL-34915 активирует К⁺ канал и сдвигает отдыхающий потенциал мембраны к гиперполяризации.

В Br.J.Pharmac (1986), 89, с.395-403 [3] показано, что соединение BPI-34915 ослабляет трахею морской свинки, и сделано предположение о том, что оно может оказаться полезным в качестве лекарства для лечения астмы.

Br. Angiolohy (1987), 27, с.423-431 [4] высказана мысль о том, что композиция для активации К⁺ канала эффективна для лечения аритмии и грудной жабы.

В Br.J.Pharmac (1987), 91, с.804-813 [5] показано, что соединение BRL-34915 ослабляет матку крысы. Вследствие этого, оно может быть эффективным для предотвращения преждевременных родов.

В DLO News ROUND-UP N 312 (1987) указано, что соединение BRL-34915 эффективно для медикаментозного лечения недержания и болей.

Однако в ЕР-А-28 449 [6] и EР-А-28 064 [7] указано, что производные бензопирана, к которым относится соединение BRL-34915, могут отрицательно влиять на сердечную деятельность.

В связи с этим были проведены интенсивные исследования новых соединений, и настоящие изобретатели установили, что новые производные пиранобензоксадиазола проявляют большую активность к понижению кровяного давления. Затем настоящие изобретатели сделали настоящее изобретение.

Целью настоящего изобретения является:
создание новых производных пиранобензоксадиазола;
разработка способов получения этих производных;
создание противогипертонических, сосудорасширяющих (коронарных или мозговых) и противоастматических композиций, содержащих в качестве активного ингредиента указанные производстве;
разработка способов лечения гипертонии, сердечносоудистых расстройств, заболеваний сосудов головного мозга и астмы.

Новые производные пиранобензоксадиазола согласно настоящему изобретению представлены формулой:
O (1)
в которой А обозначает ОН или ОС(О)СН_3-nX_n, где Х обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома, метильную или метоксильную группу, n обозначает 0 или целое число от 1 до 3, или А и В вместе обозначают связь;
В обозначает атом Н или М- вместе с А связь;
если R₁ обозначает атом водорода, R₂ обозначает атом водорода, С(Z)CH_3-nX_n или С(Z)NHCH_3-nX_n, где Z обозначает атом кислорода или атом серы;
если R₁ не обозначает атом водорода, R₁ и R₂ вместе обозначают (СН₂)_m, (СН₂)_m-1C(Z), N(R³)(CH₂)₂C(Z), (CH₂)_m-2 NHC(Z) или (СН₂)_m-2OC(Z), где m представляет собой целое число 4 или 5, а R₃обозначает атом водорода или метильную группу, за исключением соединения, в котором R₁ и R₂ одновременно обозначают атом водорода и А обозначает ОН, и фармакологически приемлемые соли соединений, которые могут образовать соли, проявляют большую активность к понижению кровяного давления.

Соединения формулы (1) являются новыми соединениями, и тот факт что эти соединения, за исключением соединения, в котором R₁ и R₂обозначают одновременно атом водорода и А обозначает ОН, проявляют большую активность к понижению кровяного давления, является совершенно неожиданным.

Соединения формулы (1) существуют в виде стерео- и оптических изомеров, и настоящее изобретение охватывает все эти изомеры.

Каждый из заместителей в формуле (1), представляющей соединения, активные к понижению кровяного давления, описан подробно.

А может представлять собой, например, ОН, ОС(О)СН₃, ОС(О)CH₂F, OC(O)CH₂Cl, OC(O)CH₂Br, OC(O)CF₃, OC(O)CH₂OCH₃ или ОС(О)СН₂СН₃.

А может обозначать связь вместе с В.

Предпочтительным примером А является ОН.

Если R₁ представляет собой атом водорода, R₂ может быть, например, атом водорода, C(O)CH₃, C(O)CH₂F, C(O)CH₂CL, C(O)CH₂Br, C(O)CF₃, OC(O)CH₂OCH₃, C(O)CH₂CH₃, C(O)NHCH₃, C(O)NHCH₂CH₃, C(S)CH₃ и С(S)NHCH₃, причем С(О)СН₃, С(О)СН₂F и С(О)NHCH₃ предпочтительны.

Если R₁ не обозначает атом водорода, R₁ и R₂ вместе обозначают (СН₂)₄, (СН₂)₅, (СН₂)₃С(О), (СН₂)₄С(О), NH(CH₂)₂C(O), N(CH₃)(CH₂)₂C(O), (CH₂)₂NHC(O) и (CH₂)₂OC(O), причем предпочтительны (СН₂)₄, (СН₂)₅, (СН₂)₃С(О), (СН₂)₄С(О), NH(CH₂)₂C(O) и N(CH₃)(CH₂)₃C(O).

Способ получения соединений формулы (1).

Реакционная схема I
O
O
Соединение формулы (II) приводят во взаимодействие с аммиаком в инертном растворителе с целью получения соединения формулы (III). Предпочтительными растворителями являются метанол, этанол и изопропанол. Температура реакции может находиться в интервале 0-90^оС, предпочтительно в интервале 15-60^оС. При желании и при необходимости реакция может быть осуществлена при повышенном давлении. Мольное отношение при реакции может составлять избыток молей аммиака в расчете на моль соединения формулы (II), предпочтительно 2-5 молей аммиака на моль.

Реакционная схема 2
(III) OV)
Реакционная схема 3

Реакционная схема 4

Реакционная схема 5
(III)
Реакционная схема 6
(III)
Реакционная схема 7
(III)
Реакционная схема 8
(II)
(1) СН₂=СНСО₂ (первичный или вторичный С₁-С₄ алкил)
(2) NaOH

(1) (Boc)₂O или BocCl
(2) уксусный ангидрид/безводный ацетат натрия
(3) Н⁺

В реакционных схепмах Y обозначает обычную, легко уходящую группу, например атом галогена (атом хлора, атом брома или атом иода), ацетокси или трифторацетокси. Y' обозначает атом хлора, атом брома, атом иода, о-толуолсульфонат, n-толуолсульфонат или м-толуолсульфонат. Символы m, n и Х имеют значения, приведенные для формулы (I).

В формуле (1) соединения (соединения формул (IV) или (V)), в которых R₁ обозначает атом водорода, могут быть получены по способу, приведенному в реакционных схемах 2 и 3.

То есть соединение формулы (III) приводят во взаимодействие с YC(O)CН_3-nX_n с целью получения соединений формулы (IV) (см. реакционную схему 2).

Мольное отношение YC(O)CH_3-nX_n в расчете на соединения формулы (III) находится в интервале 1,0-1,5 молей, предпочтительно 1,01-,05 молей на моль.

Реакционным растворителем является инертный растворитель, например, галогеналкан, дихлорметан, хлороформ или тетрахлорид углерода, бензол, толуол, этиловый эфир или н-гексан.

В качестве примера акцептора кислоты можно привести третичный амин, например, триэтиламин и пиридин, карбонат калия и карбонат натрия. Мольное отношение этих веществ может быть избыточным в расчете на YC(O)CH_3-nX_n, предпочтительно 1,0-2,0 молей на моль.

Температура реакции находится в интервале 0-90^оС, предпотительно 0-30^оС.

Продолжительность реакции достаточна такая, которая обеспечивает достаточное протекание реакции ацилирования. Она составляет 0,5-20 ч, предпочтительно от 1 до 2 ч.

Соединения формулы (III) проводят во взаимодействие с С(О)NCH_3-nX_nс целью получения соединения формулы (V) (см.реакционную схему 3).

Мольное отношение С(О)NCH_3-nX_n в расчете на соединения формулы (iII) находится в интервале 1,01-1,5 моль, предпочтительно 1,01-1,05 молей на моль.

Растворители такие же, какие применяют согласно реакционной схеме 2.

Может быть применен катализатор для ускорения реакции. В качестве примеров катализатора можно привести триэтиламин и триметиламин. Мольное отношение этих веществ находится в интервале 0,01-0,05 молей на моль в расчете на соединения формулы (III).

Температура реакции находится в интервале 0-90^оС, предпочтительно 5-30^оС.

Что касается продолжительности реакции, то достаточна такая продолжительность, которая обеспечивает достаточное протекание реакции ацилирования. Она составляет 0,5-20 ч предпочтительно 1-2 ч.

В случае, когда R₁ и R₂ вместе представляют собой (СН₂)_m (в соответствии со способом согласно реакционной схеме 4), соединения формулы (II) приводят во взаимодействие с пирролидином или пиперидином с целью получения соединений формулы (VI).

Условия реакции такие же, как описаны выше для реакционной схемы I.

Соединения формулы (I), в которых R₁ и R₂ вместе представляют собой (СН₂)_m-1C(O), (СН₂)_m-2NHC(O) и (СН₂)_m-2OC(O), получают по реакционным схемам 5, 6 и 7 соответственно.

То есть, соединения формулы (III) приводят во взаимодействие соответственно с YC(O)(CH₂)_m-1Y', Y'(CН₂)_m-2NC(O) или YC(O)O(CH₂)_m-2Y' и затем полученные соединения подвергают реакции циклизации путем удаления HY' в соответствии с традиционными методами, широко применяемыми для получения соответствующих соединений формул (VII), VIII) и (IX).

Условия реакции такие же, как для реакционной схемы 2, в случае, когда соединения формулы (III) приводят в реакцию с хлорангидридом кислоты. Условия реакции такие же, как для реакционной схемы 3 в случае, когда соединения формулы (III) приводят в реакцию с изоцианатом.

В этих реакциях циклизацию осуществляют путем нейтрализации кислоты после окончания реакции ацилирования в аминогруппу. Растворителями в реакции циклизации являются те же растворители, что в реакционной схеме 2.

В качестве акцептора кислоты могут быть применены карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия и бикарбонат натрия. Их мольное отношение является избыточным в расчете на соединения формулы (iII), предпочтительно 1,5-3 молей на моль.

Температура реакции циклизации составляет от 0^оС до тепмпературы рефлюкса реакционного раствора циклизации, предпочтительно от 30^оС до температуры рефлюкса реакционного раствора.

Продолжительность реакции составляет 0,5-24 ч, предпочтительно 0,5-5 ч.

Соединения формулы (I), в которых R₁и R₂ вместе обозначают NH(CH₂)_m-2C(O), могут быть получены по способу, представленному реакционной схемой 8.

Гидразин, который приводят во взаимодействие с соединениями формулы (II), может быть либо безводным, либо гидратированным.

Мольное отношение гидразина в расчете на соединения формулы (II) находится в интервале 1,01-3,0 молей на моль, предпочтительно 1,01-1,05 молей на моль.

Растворителями служат спирты, например метанол, этанол и изопропанол.

Температура реакции составляет 0-100^оС, предпочтительно 0-60^оС.

Что касается продолжительности реакции, то достаточна такая продолжительность, которая обеспечивает достаточное протекание реакции. Как правило, она может составлять от 10 мин до 10 ч, предпочтительно 0,5-2 ч.

Мольное отношение первичного или вторичного С₁-С₂ алкил (низший алки)акрилата, который приводят во взаимодействие с соединениями формулы (Х), полученными путем приведения во взаимодействие гидразина с соединениями формулы (II), составляет 0,7-1,0 молей на моль. Для этой реакции в качестве растворителя могут быть применены метанол, этанол или изопропанол и т.п.

Температура реакции составляет 0-150^оС, предпочтительно от 15^оС до температуры рефлюкса растворителя.

Что касается продолжительности реакции, то она должна обеспечить достаточное протекание реакции. Как правило, она должна составлять 0,5-20 ч, предпочтительно 2-3 ч.

Сложный эфир (низшего) алкила полученных таким образом соединений формулы (XI) приводят во взамодействие с гидроксидом натрия или гидроксидом калия с целью получения соединений формулы (XI).

Мольное отношение применяемых вышеуказанных гидроксида натрия или гидроксида калия в расчете на алькильный сложный эфир как исходный материал составляет 1,05-1,5 молей на моль, предпочтительно 1,0-1,05 молей на моль.

Растворители, применяемые в реакции гидролиза сложного эфира низшего алкила, представляют собой спирты, например метанол, этанол и изопропанол.

Температура реакции находится в интервале 0-100^оС, предпочтительно 15-30^оС.

Продолжительность реакции составляет 1-20 ч, предпочтительно 2-3 ч,
Полученные соединения формулы (XI) сначала приводят во взаимодействие с ди-третбутилбикарбонатом или третбутилоксикарбонилхлоридом, и аминогруппу (соответствующую части гидразиновой группы), соседствующую с метиленовой цепью в соединении (XI), защищают третбутоксикарбонильной группой. Мольное отношение ди-третбутилкарбоната или третбутилоксикарбонилхлорида в расчете на соединение формулы (XI) составляет 1,0-1,05 молей на моль.

В качестве растворителей могут быть применены инертные растворители, например дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран (ТГФ) и этиловый эфир.

В качестве катализаторов реакции могут быть применены основные катализаторы, например триэтиламин, триметиламин, ДБУ (1,8-диазабицикло/5.4.0/ундек-7-ен) и пиридин.

Температура реакции находится в интервале 0-150^оС, предпочтительно 10-30^оС.

Продолжительность реакции составляет 0,5-20 ч, предпочтительно 1-2 ч.

После введения защитной группы защищенное соединение подвергают реакции циклизации в присутствии уксусного ангидрида и ацетата натрия.

Уксусный ангидрид, применяемый в качестве реагента в реакции циклизации, может быть применен также как растворитель. Количество ацетата натрия составляет 0,1-3 эквивалентов в расчете на уксусный ангидрид, предпочтительно 0,1-0,3 эквивалентов.

Затем соединение формулы (XII) может быть получено путем удаления защитной группы (третбутилоксикарбонила) из вышеуказанного соединения.

Удаление защитной группы осуществляют путем добавления кислоты, например трифторуксусной кислоты. Другими кислотами могут быть n-толуолсульфокислота или серная кислота.

Обычно кислоту применяют в избыточном количестве в расчете на соединение, из которого удаляют защитную группу, например 1,5-10 молей на моль, предпочтительно 1,5-5 молей на моль.

Температура реакции находится в интервале 0-30^оС, предпочтительно 0-15^оС.

Продолжительность реакции составляет 0,5-10 ч, предпочтительно 0,5-3 ч.

Соединения формулы (I), у которых R₁ и R₂ вместе обозначают N(CH₃)(CO₂)_m-2C(O), могут быть получены путем метилирования соединений формулы (XI) или (XII) при помощи обычно применяемого метилирующего агента, например метилиодида и диметилсульфата в присутствии акцептора кислоты.

Выше описан случай, когда Z представляет собой атом кислорода. В случае, когда Z представляет собой атом серы, требуемые соединения могут быть получены путем сульфирования соответствующих соединений реагентом (HOWESSON'a). Кроме того, соединения формул (V) и (VIII), в которых Z представляет собой атом серы, могут быть получены путем приведения во взаимодействие соединения формулы (III) c X_mCH_3-nNC(S) или Y'(CH₂)_m-2NC(S) соответственно.

Соединения, представленные формулой (1), в которых А и В вместе обозначают связь, легко могут быть получены путем обработки соединений формулы (1), в которых А обозначает ОН и В обозначает атом водорода, щелочью, например, гидридом натрия, гидроксидом натрия и карбонатом натрия, в инертном растворителе, например ТГФ, диметилформамиде (ДМФ) и хлороформе.

В этом случае нет необходимости выделять соединение формулы (1), в котором А обозначает ОН и В обозначает атом водорода.

Соединения формулы (II), являющиеся исходным материалом, могут быть получены согласно следующей реакционной схеме.

После действия на известные соединения формулы (XIII) гипохлоритом натрия с целью получения соединений формулы (XIV) соединения формулы (II) могут быть получены путем восстановления N-оксидной группы восстановителем, например триэтилфосфитом и натрийазидом. После восстановления N-оксидной группы соединения формулы (XV) полученного при помощи реакции эпоксициклизации соединения формулы (XIV) аммиаком, пирролидином или пиперидином, пригодным восстановителем, например триэтилфосфитом и натрийазидом, соединение формулы (XV) может быть введено в соединение формулы (1-2). Однако предпочтительно осуществлять реакцию соединений (II) с аминами.

O


Как указано выше, активное соединения согласно настоящему изобретению (называемые дальше "настоящие соединения") за исключением соединения, в котором R₁ и R₂ одновременно обозначают атом водорода и А обозначает ОН, обладают большой сосудорастворяющей активностью и снижающей кровяное давление активностью. В связи с этим настоящие соединения считаются полезными в качестве лекарственных средств при лечении гипертонии, грудной жабы, аритмии, болезней сосудов головного мозга и астмы у млекопитающих, включая человека. Поэтому в соответствии с настоящим изобретением предлагаются фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество настоящих соединений для лечения вышеуказанных болезней.

Как способ введения настоящих соединений можно указать парентеральное введение путем инъекций (подкожных, внутривенных, внутримышечных или интраперитональных инъекций), применение мазей, свечей или аэрозолей, либо оральное введение в виде таблеток, капсул, гранул, пилюль, сиропов, жидкостей, эмульсий или суспензий.

Вышеуказанные фармакологические или ветеринарные композиции содержат настоящие соединения в количестве приблизительно 0,1-99,5 мас. предпочтительно в количестве 0,5-95 мас. в расчете на общий вес композиции. К настоящим соединениям или к композиции, содержащей настоящие соединения, могут быть добавлены другие фармакологически или ветеринарно активные соединения. Кроме того, композиция согласно настоящему изобретению может содержать множество настоящих соединений.

Клиническая доза настоящих соединений варьируется в зависимости от возраста, веса тела, чувствительности или симптомов и т.д. пациента. Однако эффективная дневная доза составляет обычно 0,1-100 мг, предпочтительно 0,5-% -% 10 мг для взрослых. Пpи необходимости могут быть применены количества за пределами указанного интервала.

Настоящие соединения могут быть приготовлены в виде различных пригодных составов в зависимости от способа введения, в соответствии с обычно применяемыми традиционными методами приготовления фармацевтических составов.

Именно, таблетки, капсулы, гранулы или пилюли для орального приема могут быть приготовлены с применением эксципиента, например сахара, лактозы, глюкозы, крахмала или маннита; связующего, например, оксипропилцеллюлозы, сиропов, гуммиарабика, желатина, сорбита, трагаканта, метилцеллюлозы или поливинилпирролидона; диспергирующего агента, например, крахмала, карбоксиметилцеллюлозы или ее кальциевой соли, кристаллической порошкообразной целлюлозы или полиэтиленгликоля; смазочного вещества, например, талька, стеарата магния или кальция, коллоидального диоксида кремния, лаурата натрия или глицерина.

Инъекционные жидкости, растворы, эмульсии, суспензии, сиропы или аэрозоли могут быть получены с применением растворителя для активного ингредиента, например воды, этилового спирта, изопропилового спирта, пропиленгликоля, 1,3-бутиленгликоля или полиэтиленгликоля; поверхностно-активного вещества, например сложных эфиров жирных кислот и сорбита, сложных эфиров жирных кислот и полиоксилиэтилсорбита, сложных эфиров кислот и полиоксиэтилена, полиоксиэтилового эфира гидрированного касторового масла или лецитина; суспендирующего агента, например, натриевой соли карбоксиметила, производных целлюлозы, например, метилцеллюлозы, или натурального каучука, например, тракаканта или гуммиарабика; и ли консвервирующих средств, например, n-оксибензойной кислоты, хлорида бензалкония или соли сорбиновой кислот. Аналогичным образом мази могут быть приготовлены с применением, например, белого вазелина, жидкого парафина, высшего спирта, мази "макрогол", гидрофильной мази или гидрогелевого основания. Свечи могут быть приготовлены с применением, например, масла какао, полиэтиленгликоля, ланолина, триглицерида жирных кислот, кокосового масла или полисорбита.

Примеры испытаний.

Противогипертоническое действие.

Испытуемые соединения растворяют или суспендируют в растворителе (ПЭГ 400* Н₂О 3:1 объем/объем)) и вводят орально спонтанно гипертоническим крысам-самцам (SHP, 11 недель).

* Полиэтиленгликоль с интервалом молекулярного веса 380-420.

Систолическое кровяное давление (СКД) измеряют методом tailcuff (Natsame Seisakusho CO. Ltd. KN-210-1) перед оральным введением и через час после введения испытуемых соединений. Крыс SHP предварительно нагревают при температуре 50^оС в течение 3-5 мин в теплом ящике и помещают в клетку на подогретую плиту (37^оС) на 5-15 мин.

В табл.1 представлен процент понижения систолического кровяного давления через один час после введения испытуемых соединений. Каждое значение является средним для трех животных.

Испытание на острую токсичность.

Применены мыши-самцы IGR (6 недель). Испытуемые соединения (примеры 8 и 11), суспендированные в 0,5%-м растворе метилцеллюлозы, вводят орально. Животные осмотрены спустя 7 дней после введения испытуемых соединений. Не погибла ни одна мышь, получившая испытуемое соединение в дозе 600 мг/кг (n 3). Оба соединения проявили низкую токсичность.

Примеры (включая ссылочные примеры и примеры на составы)
Примеры к настоящему изобретению описаны подробно, но они ни в коей мере не ограничивают настоящее изобретение.

В ссылочных примерах и примерах к настоящему изобретению аббревиатуры "ЯМР" и "МС" означают "спектр ядерного магнитного резонанса" и "масс+спектр" соответственно.

С с ы л о ч н ы й п р и м е р 1. 7,8-Дигидро-6,6-диметил-7,8-эпокси-6Н-пирано (2,3-f)-бензо-2,1,3-оксадиазол-3-оксид

К смеси 4,41 г (19,9 ммоль) 6-амино-3,4-дигидро-2,2-диметил- 3,4-эпокси-7-нитро-2Н-бензо(b)пирана, 1,29 г (32 ммоль) гидроксида натрия, 400 мл этанола и 40 мл воды медленно, по каплям, при перемешивании добавляют 32,2 г )26 ммоль) 6%-го раствора гипохлорита натрия при комнатной температуре.

По окончании реакции к раствору смеси добавляют 1 л солевого раствора и трижды экстрагируют этилацетатом. Соединенный этилацетатный слой промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с применением в качестве элюента смеси этилацетат/гексан (1:2 объем/объем) и получают 400 г (выход 92%) целевого соединения. Желтые кристаллы, т.пл. 144-145^оС.

С с ы л о ч н ы й п р и м е р 2. 7,8-Дигидро-6,6-диметил-7,8-эпокси-6Г-пирано (2,3-f)бензо- 2,1,3-оксадиазол

К смеси 1,0 г (4.27 ммоль) 7.8-дигидро-6,6-диметил-7,8-эпокси-6Н-пирано(2,3-f)бен- зо- 2,1,3+оксидиазол 3-оксида и 6 мл бензола добавляют по каплям при перемешивании 0,80 мл (4,70 ммоль) триэтилфосфита в течение 15 мин при 60^оС. Потом смесь перемешивают в течение трех часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с применением в качестве элюента смеси этилацетат/гексан (1:1 (объем/объем)) и получают 0,82 г целевого соединения (выход 88%). Часть полученного продукта повторно кристаллизуют из гексана и получают желтые кристаллы (т.пл. 97-99^оС).

С с ы л о ч н ый п р и м е р 3. 7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-амино-6Н-пирано(2,3-f) бензо-2,1,3-оксадиазол

0,82 г 7,8-дигидро-6,6-диметил-7,8-эпокси-6Н-пирано(2,3-f) бензо-2,1,3-оксадиазола (3,8 ммоль), растворенного в 25 мл 16,7%-ного раствора аммиака в этиловом спирте, приводят во взаимодействие в стеклянной трубке высокого давления при 60^оС в течение 48 ч. Реакционный раствор отгоняют, остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с применением в качестве элюента смеси этилацетат/метанол (5:1 объем/объем) и получают 0,77 г (выход 87%) целевого соединения в виде твердого вещества коричневого цвета. Часть полученного соединения повторно кристаллизуют из этанола и получают целевой продукт в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 159-162^оС.

ЯМР (СДСl₃ + DMCO- δ⁶/δ/(м.д.):
1,26 (3Н), 1,49 (3Н), 2,80-3,30 (5H), 3,33 (1Н), 3,78 (1Н), 6,82 (1Н), 7,98 (1Н).

МС: 133 (50%), 163 (100%), 235 (М⁺, 3%).

П р и м е р 1. 7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-метилуреидо-6Н-пирано(2,3-f) бензо-2,1,3-оксадиазол
O
К смеси 200 мг (0,850 ммоль) 7.8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-амино-6H-пирано(2,3-f)бензо- 2,1,3+оксадиазола и 20 мл дихлорметана добавляют при перемешивании при комнатной температуре 55 мкл (0,935 ммоль) метилизоцианата с последующим перемешиванием в течение 23 ч.

Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрованием и получают 227 мг (выход 92%) безцветных кристаллов целевого соединения.

Т.пл. 213-215^оС.

М.С. 44, 202, (30%), 274 (М⁺ -Н₂О, 6%).

П р и м е р 2. 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-метилтиоуреидо- 6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазол

К смеси 200 мг (0,850 ммоль) 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси- 8-амино-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3+оксадиазола и 20 мл дихлорметана добавляют при перемешивании при комнатной температуре 68 мг (0,935 ммоль) метилизотиоцианата с последующим перемешиванием в течение 23 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрованием и получают 122 мг целевого соединения в виде бесцветных кристаллов (выход 47%).

Т.пл. 213-215^оС.

М.С. 91 (62%), 202 (67%), 290, 308 (М⁺, 27%).

П р и м е р 3. (Промежуточное соединение для получения соединения согласно примеру 3).

7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-(2- хлорэтилуреидо)-6Н- пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазол

К смеси 400 мг (1,70 ммоль) 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8- амино-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазола и 40 мл дихлорметана добавляют при перемешивании при комнатной температуре 200 мкл (1,87 ммоль) 2-хлорэтилизоцианата с последующим перемешиванием в течение 6 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрованием и получают 480 мг (выход 83%) целевого продукта в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл.178-180^оС.

М.С. 87 (57%), 163, 304 (78%), 340 (М⁺, 8%).

(Соединение примера 3).

7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-(2-ок- соимидазолидин-1-ил)- 6H-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазол

К 410 мг (1,2 ммоль) 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8- (2-хлорэтилуреидо)-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазола, полученного выше, добавляют 3,32 г (24 ммоль) карбоната калия, 400 мг (2,4 ммоль) иодида калия и 50 мл абсолютного ацетона и смесь нагревают с рефлюксом в течение 13 ч в атмосфере азота. Примеси отделяют фильтрованием при комнатной температуре. Затем фильтрат отгоняют, к остатку добавляют этилацетат, промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Потом растворитель отгоняют. Остаток кристаллизуют повторно из этилацетата и получают 102 мг (выход 34% ) чистого целевого продукта в виде бесцветных кристаллов.

П р и м е р 4. 7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-изопропилуреидо- 6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазол

К смеси 200 мг (0,850 ммоль) 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8- амино-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазола и 20 мл дихлорметана добавляют при перемешивании при комнатной температуре 92 мкл (0,935 ммоль) изопропилизоцианата с последующим перемешиванием в течение 6 ч. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и получают 120 мг (выход 44%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл; 201-203^оС.

М.С. 43 (40%), 202, 302 (20%), 320 (М⁺, 12%).

П р и м е р 5. (Промежуточное соединение для получения соединения примера 5).

7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-(2- хлорэтоксикарбонил-амино)- 6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксазол

К смеси 400 мг (1,79 ммоль) 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8- амино-6Н-пирано(2,3-f)бензо+2,1,3-оксадиазола, 260 мкл (1,87 ммоль) триэтиламина и 40 мг дихлорметана добавляют при перемешивании при комнатной температуре 193 мкл (1,87 ммоль) 2-хлорэтилхлороформиата с последующим перемешиванием в течение 21 ч. Реакционный раствор промывают трижды водой и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя остаток кристаллизуют повторно из хлороформа и получают 507 мг (выход 87%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.

Т.пл. 164-166^оС.

М.С. 133 (48%), 235, 307 (М⁺, 25%).

(Соединение примера 5),
7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-(2-ок- соксазолин-3-ил)-6Н- пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазол

К 400 мг (1,17 ммоль) 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8- (2- хлорэтоксикарбониламино)-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,3,1-оксадиазо- ла, полученного выше, добавляют 3,24 г (23,4 ммоль) карбоната калия, 388 мг )2,34 ммоль) иодида калия и 50 мл абсолютного ацетона и смесь нагревают с рефлюксом в течение 26 ч в атмосфере азота. Нерастворимые вещества отфильтровывают при комнатной температуре. К фильтрату добавляют этилацетат, промывают трижды водой и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с применением в качестве элюента смеси этилацетат/метанол (10:1 объем/объем) и получают 339 мг (выход 94%) целевого соединения в виде твердого вещества коричневого цвета. Часть полученного соединения кристаллизуют повторно из этилацетата и получают желтые кристаллы.

Т.пл. 177,5-180^оС.

М.С. 43 (25%), 272, 287 (65%), 305 (М⁺, 8%).

П р и м е р 6. (Промежуточное соединение для получения соединения примера 6).

7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-(1- пиперидинил)-6Н- пирано-(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазол 3-оксид

К смеси 924 мг (2,88 ммоль) 3,4-дигидро-2,2-диметил-3-окси-4- (1-пиперидинил)-6-амино-7-нитро-2Н-бензо(b)пирана, 0,7 мл 50%-ного водного раствора гидроксида калия, 4 мл метиленхлорида и 10 мг Bu₄N⁺Br^-добавляют 4,97 г (4,03 ммоль) 6% -ного водного раствора гипохлорита натрия при перемешивании при комнатной температуре и реакцию продолжают в течение 9 ч. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом. Соединенный метиленхлоридный слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелепм с применением в качестве элюента смеси этилацетат/гексан (1:3 объем/объем) и получают 297 мг (выход 43%) целевого продукта в виде масла. Часть полученного соединения растворяют в этаноле и добавляют к полученному раствору раствор хлористого водорода в этиловом спирте и сухой эфир, получают хлористоводородную соль целевого соединения в виде желтых кристаллов.

Т.пл.210-213^оС.

(Соединение примера 6).

7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-(1- пиперидинил)-6Н-пирано- (2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазол

Смесь 297 мг (0,93 ммоль) 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8- (1-пиперидинил)-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазол3-окси- да, 6 мл этиленгликоля и 60 мг (0,93 ммоль) NaN₃ нагревают до температуры 140^оС и продолжают реакцию в течение 1,2 часа. После охлаждения реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют дважды хлороформом. После сушки соединенных хлорофорных слоев над безводным сульфатом натрия растворитель отгоняю т. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с применением в качестве элюирующего агента смеси этилацетат/гексан (1:3 объем /объем) и получают 84 мг (выход 30%) целевого соединения в виде масла. Часть полученного соединения растворяют в смеси этанол/этиловый эфир, добавляют смесь хлористый водород/этиловый спирт и по- лучают хлористоводородную соль целевого соединения в виде желтых кристаллов.

Т.пл.202-205^оС.

П р и м е р 7. (Промежуточное соединение для получения соединений примеров 7 и 8).

7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-/н- (1-оксо-4-хлор)бутил/амино- 6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазол

К смеси 80 мг (0,34 ммоль) 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси- 8-амино-6H-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазола, 14 мг (0,374 ммоль) гидроксида натрия, 6 мл метиленхлорида и 3 мл воды добавляют 42 мкл (0,374 ммоль) 4-хлорбутилилхлорида при перемешивании при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 30 мин. По окончании реакции метиленхлоридный слой отделяют и водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом. Соединенные метиленхлоридные слои промывают разбавленным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанной последовательности и сушат над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя остаток подвергают препаративной тонкослойной хроматографии на силикагале с применением в качестве элюента смеси этилацетат/этанол (10:1 объем/объем) и получают 194 мг (выход 37%) целевого соединения.

Бледно-желтые кристаллы. Т.пл.160-161^оС.

(Соединение примера 7).

6,6-Диметил-8-(2-оксо-1-пирролидинил) -6Н-пирано(2,3-f)бензо- 2,1,3-оксадиазол

Смесь 116 мг 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-(1-оксо-4-хлор) бутил-амино-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазола, 940 мг карбоната калия и 113 мг иодида калия суспендируют в 20 мл ацетона и нагревают с рефлюксом в атмосфере азота в течение 24 ч. После охлаждения примеси фильтруют через всасывающий фильтр и отделяют, растворитель отгоняют. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с применением в качестве элюента смеси этилацетат/метанол (5: 1 объем/объем) и получают целевое соединение. Полученное соединение перекристаллизуют из этанола и облучают 72 мг (выход 74%) чистого целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 238-240^оС.

П р и м е р 8. 7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-(2-оксо-1- пирродидинил)-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазол

Смесь 150 мг (0,441 г ммоль) 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-/н-(1-оксо-4-хлор)амино-6Н- пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазола, 1,22 г (8,83 ммоль) карбоната калия и 146 мг (0,882 ммоль) иодида калия суспендируют в 20 мл ацетона и нагревают с рефлюксом в течение 17 ч в атмосфере азота. После охлаждения нерастворившиеся вещества отфильтровывают. Затем фильтрат разбавляют этилацетатом и промывают трижды водой. После сушки полученного продукта над безводным сульфатом натрия и выпариванием растворителя получают 33 мг (выход 25%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 242-244^оС.

ЯМР (СDCl₃ + ДМСО-δ⁶) δ (М.Д.):
1,35 (3Н), 1,54 (3Н), 1,94-2,78 (4Н), 3,05-3,61 (3Н), 3,77 (1Н), 5,33 (1Н), 6,97 (1Н), 7,39 (1Н).

М.С. 86 (100%), 270 (95%), 285 (60%), 303 (М⁺, 12%).

П р и м е р 9. (Промежуточное соединение для получения соединения примера 9).

7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-/н- (1-оксо-5-хлор)пентил/ амино-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,2-оксадиазол

200 мг (0,85 ммоль) 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-амино-6Н- пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазола и 37 мг (0,94 ммоль) гидроксида натрия растворяют в растворе смеси 10 мл хлороформа и 5 мл воды и к этому добавляют 120 мкл (0,94 ммоль) 5-хлорвалерил-хлорид.

После перемешивания раствора смеси в течение 15 мин хлороформный слой отделяют и водный слой промывают дважды хлороформом. Соединенные хлороформные слои промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и остаток подвергают препаративной колоночной хроматографии над силикагелем с применением в качестве элюента смеси этилацетат/метанол (10:1 объем/объем), получают 56 мг целевого соединения в виде кристаллов (выход 16%). Полученное соединение используют в качестве исходного материала в примере 9 без дополнительной очистки.

(Соединение примера 9).

7,8-Диги дро-6,6-диметил-7-окси-8-(2-оксо-1-пиперидинил)-6Н- пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазол
O
Смесь 56 мг 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-/н-(1-окси-5- хлор)пентил/амино-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазола, 440 мг (3,16 ммоль) карбоната калия и 52 мг (0,316 ммоль) иодида калия суспендируют в 10 мл ацетона и нагревают с рефлюксом в течение 22 ч. После охлаждения нерастворенные вещества отделяют фильтрованием и фильтрат разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают дважды водой и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, потом сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя остаток подвергают препаративной тонкослойной хроматографии с силикагелем с применением в качестве элюента смеси этилацентат/метанол (10;1 объем/объем) и получают 30 мг (выход 54%) целевого соединения. Часть полученного соединения повторно кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан и получают бледно-желтые кристаллы.

Тпл. 192-194^оС.

П р и м е р 10. 7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-пирролидино-6Н-пирано(2,3-f)бен- зо-2,1,3-оксадиазол

Смесь 150 мг (0,687 ммоль) 7,8-дигидро-6,6-диметил-7,8-эпокси-6Н-пирано(2,3-f)бен- зо-2,1,3- оксадиазола, 63 мкл (0,756 ммоль) пирролидина и 2 мл этанола нагревают с рефлюксом при перемешивании в течение 31 ч. После отгонки растворителя остаток подвергают препаративной тонкослойной хроматографии с силикагелем с применением в качестве элюента смеси этилацетат/метанол (1:1 объем/объем) и получают 120 мг (выход 60%) целевого соединения. Часть полученного соединения растворяют в сухом эфире и добавляют к полученному раствору раствор хлористого водорода в этаноле, получают хлористоводородную соль целевого продукта в виде бледно-желтых кристаллов.

Т.пл. 208-209^оС.

П р и м е р 11. 7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-ацетиламино-6Н-пирано(2,3-f) бензо-2,1,3-оксадиазол

К смеси 200 мг (0,850 ммоль) 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси- 8-амино-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазола, 128 мкл (0,917 ммоль) триэтиламина и 17 мл метиленхлорида добавляют при перемешивании при температуре 0^оС 128 мкл (0,917 ммоль) ацетилхлорида с последующим перемешиванием в течение 30 мин. По окончании реакции выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Кристаллы промывают последовательно метиленхлоридом и водой и сушат при пониженном давлении и температуре 80^оС, получают 223 кг (выход 88%) целевого соединения. Затем, после промывки фильтрата трижды водой и сушки над безводным сульфатом натрия растворитель отгоняют. Остаток кристаллизуют повторно из этилацетета и получают 7 мг целевого соединения в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов.

Т.пл.241,0-242,0^оС.

П р и м е р 12. 7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-хлорацетиламино-6Н-пирано(2,3-f) бензо-2,1,3-оксодиазол

К смеси 200 мг (0,85 ммоль) 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-амино-6Н-пирано(2,3-f) бензо- 2,1,3-оксадиазола, 130 мкл (0,935 ммоль) триэтиламина и 20 мл метиленхлорида добавляют при перемешивании при комнатной температуре 74 мкл (0,935 ммоль) хлорацетилхлорида с последующим перемешиванием в течение 30 мин.

По окончании реакции выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и получают 201 мг (выход 76% ) целевого соединения. Бесцветные кристаллы, т.пл. 232,0-234,0^оС.

П р и м е р 13. 7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-пивалоиламино-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-о ксад
O
К смеси 200 мг (0,85 ммоль) 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8- амино-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазола, 130 мкл (0,935 ммоль) триэтиламина в 20 мл метиленхлорида добавляют при перемешивании при комнатной температуре 115 мкл (0,935 м моль) пивалоилхлорида с последующим перемешиванием в течение 3,5 часа. По окончании реакции раствор смеси промывают трижды водой и сушат над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя остаток перекристаллизуют из этанола и получают чистое целевое соединение (выход 191 мг, 70%). Бледно-желтые кристаллы, т.пл. 213,0-214,0^оС.

П р и м е р 14. 7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-изобутириламино-6Н-пирано(2,3-f) бензо-2,1,3-оксадиазол

К смеси 200 мг (0,85 ммоль) 7,6-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8- амино-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазола, 130 мкл (0,935 ммоль) триэтиламина и 20 мл дихлорметана добавляют при перемешивании при комнатной температуре 98 мкл (0,935 ммоль) изобутирилхлорида с последующим перемешиванием в течение четырех часов. По окончании реакции смесь промывают трижды водой и сушат над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя остаток перекристаллизуют из этанола и получают 109 мг (выход 42%) чистого целевого соединения.

Бледно-желтые кристаллы, т.пл.194,0-196,5^оС.

П р и м е р 15. 7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-трифторацетиламино-6Н-пи- рано- (2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазол

К смеси 300 мг (1,28 ммоль) 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-амино-6Н-пирано(2,3- f)бензо- 2,1,3-оксадиазола и 3 мл пиридина добавляют 180 мкл (1,28 ммоль) безводной трифторуксусной кислоты при перемешивании в течение трех часов при температуре 0^оС с последующим перемешиванием в течение трех часов при комнатной температуре. По окончании реакции смесь промывают трижды водой и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с применением в качестве элюента смеси этилацетат/метанол (10:1 объем/объем) и получают 124 мг (выход 29%) целевого соединения. Часть полученного соединения перекристаллизуют из этанола и получают чистое целевое соединение.

Бледно-желтые кристаллы; т.пл. 257,0-259,0^оС.

П р и м е р 16. 7,8-Дигидро-6,6-дим этил-7-окси-8-пропиониламино-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3- оксадиазол

К смеси 200 мг (0,85 ммоль) 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-амино-6Н-пирано(2,3-f)бензо- 2,1,3-оксадиазола, 130 мл (0,935 ммоль) триэтиламина и 20 мл метиленхлорида добавляют при перемешивании при комнатной температуре 81 мкл (0,935 ммоль) пропионилхлорида с последующим перемешиванием в течение 6 ч. По окончании реакции раствор смеси промывают трижды водой и сушат над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя остаток кристаллизуют повторно из этанола и получают 77 мг (выход 31%) чистого целевого соединения.

Бледно-желтые кристаллы; т.пл. 203,0-205,0^оС.

П р и м е р 17. 7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-бромацетиламино-6Н-пирано(2,3-f) бензо-2,1,3-оксадиазол

К смеси 180 мг (0,765 ммоль) 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8- амино-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазола, 117 мкл (0,842 ммоль) триэтиламина и 20 мл метиленхлорида добавляют 73 мкл (0,842 ммоль) бромацетилхлорида при перемешивании при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 1 ч. По окончании реакции выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и получают 199 мг (выход 73%) целевого соединения. Бесцветные кристаллы; т.пл. 214,0-217,0^оС.

П р и м е р 18. 7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-ацетокси-8-ацетиламино-6Н-пирано (2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазол

Смесь 100 мг (0,36 ммоль) 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-ацетил- амино-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазола, 2 мл пиридина и 34 мкл (0,36 ммоль) уксусного ангидрида перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. По окончании реакции смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным безводным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя остаток кристаллизуют повторно из хлороформа и получают 58 мг (выход 26%) целевого соединения.

Бледно-желтые кристаллы. т.пл. 236,0;6,0-238,5^оС.

П р и м е р 19. 6,6-Диметил-8-ацетиламино-6H-пирано(2,3-f) бензо-2,1,3-оксадиазол
O
К смеси 80 мг (0,289 ммоль) 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8- ацетиламино-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазола и 5 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 25 мг гидрида натрия (масло с содержанием более 55%) при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем в смесь осторожно добавляют воду и экстрагируют трижды этилацетатом. Соединенные этилацетатные слои промывают последовательно 0,5 н.соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя остаток подвергают фракционированной тонкослойной хроматографии на колонке с применением в качестве элюента смеси этилацетат/метанол (10:1 объем/объем) и получают 24 мг (выход 32%) целевого соединения. Полученное соединение перекристаллизуют из этанола и получают чистое целевое соединение.

Т.пл.218,0-220,0^оС.

П р и м е р 20. (Промежуточное соединение I для получения соединения примера 20).

7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-гид- разино-6Н-пирано (2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазол

К 1,0 г 7,8-дигидро-6,6-диметил-7,8-эпокси-6Н-пирано(2,3, -f) бензо-2,1,3-оксадиазола добавляют 10 мл этанола и 250 мг гидрази гидрата и нагревают с рефлюксом в течение 16 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и добавляют этилацетет. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и получают промежуточное соединение 1 в виде бледно-желтых кристаллов.

(Выход 1,0 г, 89%).

Т.пл.126,0-127,0^оС.

(Промежуточное соединение 2 для по- лучения соединения примера 20).

7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-2-(2- оксикарбонилэтил) гидразино-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазол
O
К 1,0 г 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-гидразино-6Н-пирано (2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазола добавляют 10 мл этанола и 300 мг этилакрилата и нагревают с рефлюксом в течение 3 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл этанола и 3 мл 1 н.раствора гидроксида натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, рН реакционного раствора доводят до 2-3 путем прибавления 5%-ной соляной кислоты и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют. К остатку добавляют раствор хлороформ/этилацетат (1: 1объем/объем) и выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, получают промежуточное соединение 2 в виде бледно-желтых кристаллов (выход 250 мг, 20%).

(Промежуточное соединение 3 для по- лучения соединения примера 20).

7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-окси-8- (1-третбутоксикарбонил-3- оксопиразолидин-2-ил)-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазол

К смеси 250 мг 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-2-(2-оксикарбонилэтил)гидразино-6Н-пирано(23-f10 мл хлороформа и 100 мг триэтиламино добавляют при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре 200 мг ди-третбутилкарбоната. К смеси добавляют 20 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют. К остатку добавляют 2 мл уксусного ангидрида и 100 мг безводного ацетата натрия и нагревают при температуре 60^оС в течение 10 мин. Растворитель отгоняют и к смеси прибавляют 30 мл воды и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют. К остатку добавляют смесь этилацетат/диэтиловый эфир (1:1 объем/объем), выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и получают промежуточное соединение 3 в виде бледно-желтых кристаллов. Выход 200 мг, 65%
Т.пл.190,0-191,0^оС.

(Соединение примера 20).

7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-(3- оксопиразолидин-2-ил-6Н- пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазол

К 200 мг 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-окси-8-(1-третбутоксикарбонил-3-оксопиразо- лидин-2-ил)-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-ок- садиазола добавляют при охлаждении льдом 2 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют. К остатку добавляют смесь этилацетат/диэтиловый эфир (1:1) и выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов. Выход 130 мг, 84%
Т.пл. 230,0-233,0^оС.

П р и м е р 1 на состав
Таблетки Соединение примера 8 10 г Лактоза 260 г Кристаллическая порош- кообразная целлюлоза 600 г Кукурузный крахмал 350 г Оксипропилцеллюлоза 100 г СМС-Са* 150 г Стеарат магния 30 г Итого 1500 г
* Кальцийкарбоксиметилцеллюлоза
Вышеперечисленные компоненты смешивают обычным способом и таблетируют, получают 10000 таблеток с содержанием в каждой 1 мг активного ингредиента.

П р и м е р 2 на состав
Капсулы Соединение примера 8 10 г Лактоза 440 г Кристаллическая порош- кообразная целлюлоза 1000 г Стеарат магния 50 г Итого 1500 г
Вышеперечисленные компоненты соединяют обычным способом, затем укладывают в желатиновые капсулы и получают 10000 капсул с содержанием в каждой капсуле 1 мг активного ингредиента.

П р и м е р 3 на состав
Мягкие капсулы Соединение примера 8 10 г ПЭГ (полиэтиленгликоль) 400 479 г Триглрицерид насыщенной жирной кислоты 1500 г Перечно-мятное масло 1г Полисорбат 80 10 г Итого 2000 г
Вышеперечисленные компоненты смешивают и помещают в мягкие желатиновые капсулы N 3 обычным способом, получают 1000 мягких капсул с содержанием в каждой капсуле 1 мг активного ингредиента.

П р и м е р 4 на состав
Мазь Соединение примера 8 1,0 г Жидкий парафин 10,0 г Цетиловый спирт 20,0 г Белый вазелин 68,4 г Этилпарабен (Ethylparaben) 0,1 г L-ментол 0,5 г Итого 100,0 г
Вышеуказанные компоненты смешивают обычным способом и получают 1%-ную мазь.

П р и м е р 5 на состав
Свечи Соединение примера 8 1 г Witepsol Н15* 478 г Witepsol W35* 520 г Полисорбат 80 1 г Итого 1000 г
* (Торговое название соединения триглицерида)
Вышеуказанные компоненты смешивают в расплавленном состоянии обычным способом и выливают в формы для свечей, затем охлаждают до затвердения и получают 1000 свечей весом 1 г каждая с содержанием 1 мг активного ингредиента в каждой свече.

П р и м е р 6 на состав
Состав для инъекций Соединение примера 8 1 мг Дистиллированная вода для инъекций 50 мл
Раствор готовят путем растворения соединения в дистиллированной воде тогда, когда он требуется.

П р и м е р 21. 7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-гидрокси-8-(2-оксо- тетрагидропиримидин-1-ил)-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-окса- диазол (соединение N21).

К 400 м (1,7 ммоля) 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-гидрокси-8- амино-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазола добавлялись 40 мл дихлорметана и перемешивались при комнатной температуре. К раствору смеси добавлялось 192 мкл (1,87 ммол) 3-хлорпропилизоцианата и все перемешивалось в течение 26 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывались с получением бесцветных кристаллов. Затем к кристаллу добавлялось 4,70 г (34 ммоль) карбоната калия, 0,56 г (3,4 ммоля) иодистого калия и 120 мл абсолютного ацетона, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 12 ч в атмосфере азота. При комнатной температуре реакционная смесь фильтровалась. Фильтрат перегонялся, к остатку добавлялся этилацетат, промывался водой, и насыщенным водным раствором NaCl, и смесь сушилась над безводным сульфатом магния. Растворитель отгонялся. Затем остаток перекристаллизовывался из этилацетата, и получалось 73 мг (выход: 13%) чистого целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 233-234^оС.

МС: 101 (15%), 200 (15%), 285, 318 (М⁺).

П р и м е р 22. 7,8-Дигидро-6,6-диметил+7-гидрокси-8-(2-оксо- 1,3-тетрагидрооксиадин-1-ил)-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3- оксадиазол (соединение 22)

К 700 мг (2,98 ммоля) 7,8-дигидро-6,6-диметил)-7-гидрокси-8- амино-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиазола добавлялись 540 мкл (3,87 ммоля) триэтиламина и 80 мл хлороформа, и смесь перемешивалась при комнатной температуре. К раствору смеси добавлялось 0,61 г (3,88 ммоля) 3-хлорпропилхлороформата, и смесь перемешивалась в течение 1 ч. Реакционный раствор промывался три раза водой и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгонялся и получалось масло. Затем к маслу добавлялось 8,24 г (59,6 ммоля) карбоната калия, 0,99 г (5,96 ммолей) иодистого калия и 140 мл абсолютного ацетона, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 7 ч в атмосфере азота. При комнатной температуре реакционная смесь фильтровалась. Фильтрат отгонялся, к остатку добавлялся этилацетат, смесь промывалась водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушилась над безводным сульфатом магния. Растворитель отгонялся. Затем остаток подвергался хроматогафии на силикагельной колонке с использованием в качестве проявляющего растворителя этилацетата, давая бесцветное масло. Часть полученного масла перекристаллизовывалась из этанола, а затем этилацетат давая чистое целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (выход: 6%).

Т.пл.220-223^оС.

МС:102 (31%), 242 (65%), 301, 219 (М⁺).

П р и м е р 23. 7,8-Дигидро-6,6-диметил-7-гидрокси-8-(метоксиметилкарбонил) амино-6Н-пирано(2,3-f)бензо-2,1,3-оксадиа- зол

К 200 мг (0,85 ммоля) 7,8-дигидро-6,6-диметил-7-гидрокси-8-амино-6Н-пирано-[2,3-f] бензо-2,1,3-оксадиазола добавлялось 130 мкл (0,94 ммоля) триэтиламина и 20 мл метиленхлорида и смесь перемешивалась при комнатной температуре. К полученному раствору добавлялось 85 мкл (0,94 ммоля) метоксиацетилхлорида и смесь перемешивалась в течение 2 ч. Осажденные кристаллы отфильтровывались, промывались метиленхлоридом и высушивались при 80^оС при пониженном давлении, давая 176 мг (выход 67%) желаемого соединения.

Т.пл. 217-219^оС.

Масс-спектрометрия: 45 (100%), 235 (30%), 307 (М⁺, 15%).

Показатели антигипертензионной активности представлены в табл.2.

Данные биологических испытаний в сравнении с известными аналогами представлены в табл.3.

Соединения, используемые в испытаниях, являются следующими:



Пример 1 заявки Японии N 5867683,

Пример 7 заявки Японии N 5867683.

Антиастматическая активность.

Методика.

Самцов белых морских свинок Гартли (250-450 г) забивали обезглавливанием и удаляли трахею. Каждую трахею разрезали спирально и разделяли на 2-3 сегмента. Каждый сегмент суспендировался с натяжением в 1 г в ванночке емкостью 8 мл для хранения органов, содержащей модифицированный раствор Тироде, при 37^оС, в атмосфере 95% О₂ и 5% СО₂. Состав модифицированного раствора Тироде был следующим, ммоль: NaCl 137, KCl 2,7, CaCl₂ 1,8, MgCl₂ 1,0, NaHCO₃ 20, NaH₂PO₄ 0,32 и глюкоза 11. Механические ответные реакции регистрировались изотонически (прибор Nihon Kohden, тип TD-112S). Для того, чтобы определить релаксацию спонтанного тонуса, соединения данного изобретения кумулятивно добавлялись в ванночку после получения повторной реакции релаксации на добавление изопротеренола (1 мкмоль). Реакция релаксации выражалась в процентах к максимальной ответной реакции на добавление в ванночку 1 ммоля аминофиллина в конце эксперимента. Отдельные показатели ЕС₅₀(концентрация, дающая 50% максимального ответа) подсчитывались при помощи линейного регрессивноного анализа по линейной части кривой зависимости реакции от дозы. В качестве ссылочного соединения использовали BRL-34915 (см. формулу А). Соединения данного изобретения и ссылочное соединение растворялись и разбавлялись в 100% диметилсульфоксиде. Аминофиллин растворялся в дистиллированной воде.

Результаты опытов представлены в табл.4.

Вазодилятаторная активность.

Методика.

Портальные вены от самцов крыс Уистар рассекались вдоль продольной оси. Каждая полоска суспендировалась в ванночке для хранения органов, содержащей модифицированный раствор Кребса, при 37^оС, в атмосфере О₂ с 5% СО₂. Давалась нагрузка в 1,0 г, и возникавшее напряжение регистрировалось изотермически трансдуктором силового смещения (фирмы Nihon Kohden, тип ТВ-611Т). Полоски приводили в равновесие в течение 60-90 мин в промывающем растворе при смене раствора каждые 20 мин. После достижения равновесия соединения представленного изобретения и ссылочное соединение BRL-34915 (см.формулу А) добавлялись к препарату каждые 15 мин с увеличением на одну треть log единицы. Так как этот эксперимент предпpинимался для исследования снижения частоты спонтанных сокращений, вызванного испытываемым соединением, частота сокращений подсчитывалась в течение 10 мин в конце каждого 15-минутного интервала. Активность открывания калиевого канала, которая связана с вазорелаксацией (Кук, 1988), выражалась в процентах частоты спонтанных сокращений в период до введения лекарства. Отдельные показатели рIC₃₀ (отрицательные логарифмические показатели концентрации лекарства, дающей 30%-ную реакцию по сравнению с исходным состоянием) подсчитывались при помощи линейного регрессивного анализа линейной части каждой кривой зависимости реакции от дозы.

Результаты эксперимента представлены в табл.5.

Использование: в медицине в качестве противогипертонического, антиасматического и сосудорасширяющего средства. Сущность изобретения: продукт-производные пиранобензоксадиазола ф-лы 1, где A-OH или -OC/O/CH₃ или A и B вместе-связь, B - H; если R₁ - H, то R₂ = H, C/O/CH_3 nХ_n или -C/O/NHCH_3 - nО_n, где X= F, CI, Br или метил, n=0-3, или R₁ или R₂ вместе обозначают (CH₂) _m (CH₂) _m - 1, C/O/, NR₃/CH₂/₂/C/O/, (CH₂)_m - 2NHC,O/ или (CH₂)_m - 2OC/O/, где m= 4 или 5, R₃-H или метил, или их фармацевтически приемлемые соли. LD (50)600 мг/кг составляет 43-56%. Структура соединения 1:

5 табл.

Производные пиранобензоксадиазола общей формулы I:

где A - OH или -OC(O)CH₃-группа;
B-водород,
или A и B вместе обозначают связь, если R₁ - водород, то R₂ - водород, C(O)CH_3 - nX_n или C(O)NHCH_3 - nX_n, где X - фтор, хлор, бром или метил, n=0-3-целое число
или R₁ и R₂ вместе обозначают (CH₂)_m, (CH₂)_m - 1C(O), NR₃(CH₂)₂C(O), (CH₂)_m - 2NHC(O) или (CH₂)_m - 2OC(O), где m = 4 или 5, R₃ - водород или метил,
или их фармацевтически приемлемые соли.

Приоритет по признакам
03.02.88 - А-OH или A и B вместе означает связь, B - водород или совместно с A - связь, при условии, что R₁ - водород, R₂ - водород, R₁ и R₂ вместе - (CH₂)_m, (CH₂)_m - 1C(O), где m-4 или 5, или его фармацевтически приемлемые соли.