Способ получения ненасыщенных производных 7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами Советский патент 1982 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/36 

Известен способ получения биологически активных производных амидо-3 гетероциклический тиометил-3-цефем- -карбоновой кислоты взаимодействием соответствующего гетероциклического тиола или его соли со щелочным металлом соответствующего производного У ациламидо-З--ацетоксиметил-3-цефам- -карбоновойкислоты lj. Целью изобретения является получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Эта цель достигается основанным на известной реакции замещения ацет оксигруппы на гетероциклическую тио группу в положении 3 цефалоспоринов го кольца предлагаемым способом пол чения соединений формулы I,который заключается в том, что соединение формулы Z-A-S-CHg-COM-iГ СШгОСОСНз где Z, А и X имеют приведенные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы где 8 имеет приведенные значения,ил же с его солью с щелочным металлом, 3 случае, когда X в соединениях формулы II является свободной карбоксильной г|эуппой, карбоксильна группа может быть, если требуется, защищена до проведения реакции. Примерами защитных групп явяяются трет-бутил, бензгидрил, п-метоксибензил или п-нитробензил. Затем защитные группы в конце реакции удаляют, например, с помощью кислотног гидролиза в мягких условиях. Реакцию между соединением формулы соединением формулы III или его солью щелочного металла пре почтительно проводят в растворителе таком, как вода, или растворителе, который смешивается с водой,или в смеси воды и органического раствори теля, такого как ацетон, этанол, диоксан или тетрагидрофуран. Интервал температур, при которых проводи ся реакция, составляет С, а рН до приблизительно 7,5. Если требует ся, используют буферный раствор,например, фосфат или ацетат натрия. Соединение формулы I или его соль могут быть преобразованы в другое соединение формулы I или его соль. Свободное соединение формулы I, где X - карбоксигруппа, может быть этерифицировано взаимодействием с соответствующим галогенидом в органическом растворителе, например ацетоне, тетрагидрофуране, хлороформе, метиленхлориде, диметилформамиде или диметилсульфоксиде, или в смеси воды и органического растворителя,например диоксана или ацетона при температуре от -20 до +80 С. Соединение формулы I, где X этерифицированная карбоксильная группа, может быть омылено с использованием, например, такой неорганической кислоты, как хлористоводородная или трифторуксусная. Предлагаемые соединения характеризуются высокой антибактериальной активностью в организмах животных и людей в отношении как грам-положительных, так и грам-отрицательных бактерий и могут быть использованы для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых микроорганизмами, нап имер инфекционных заболеваний дыхательного тракта: бронхита, бронхопневмонии; плеврита; органов брюшной полости; холецистита, перитонита; сердечно-сосудистой системы и кроветворных органов; сепсиса; мочевыводящего тракта: пиелонефрита цистита; гинекологических и послеродовых инфекций; цервицита эндометрита; оториноларингологических инфекций; отита, синусита, паротита. Предлагаемые соединения могут вводиться в организмы людей или животных с использованием самых разных дозировочных норм, например, перорально в виде таблеток, капсул, капель или сиропов; ректально в виде свечей; парантерально,например, внутривенно или внутримышечно (в виде растворов или суспензии) при, предпочтительности внутривенного введения в экстренных ситуациях; с помощью ингаляций в виде аэрозолей или растворов для распылителя; внутривлагалищно; или местно в виде лосьонов, кремов и мазей. Фармацевтические или ветеринарные композиции, содержащие предагаемые соединения могут быть получены с использованием наполнителей и/или разбавителей, применяемых или других цефалоспоринов. Такими наполнителями или разбавителями являются, например, вода, желатин,лактоза, крахмалы, стеарат магния, тальк, растительные масла, целлюлоза и т.п. Можно использовать суточную дозировку в диапазоне от 1 до 100 мг на кг веса для различных видов животных, причем точная дозировка зависит от возраста, веса и состояния находящегося на излечении субъекта, от частоты и способа приема. Предпочтительным способом приема предлагаемых соединений является парантеральный. В этом случае соединения можно вводить взрослым людям в количестве 100-200 кг на дозировку, предпочтительно около 150 м на дозировку раза в сутки при растворении в подходящем растворителе, например, в стерильной воде или растворе лидокаина гидрохлорида для внутримышечных инъекций в стерильной воде, в физиологическом солевом раст воре декстрозы или в обычных растворах, или электролитах для внутривенных инъекций. Кроме того, предлагаемые соединения можно использовать в качестве антибактериальных агентов с профилак тической целью, например при очистке или в качестве композиций для дезинфекции поверхностей, например, в концентрациях от 0,2 до 1 вес.5;; сое динений, смешанных, суспендированны или растворенных в обычных инертных сухих или водных носителях, предназ наченных для нанесения промыванием или разбрызгиванием. Предлагаемые соединения полезны также в качестве питательных добаво в корма для животных. Оценка величин точек плавления предлагаемых соединений в некоторь|х случаях связана с трудностями, поскольку соединения склонны к захв ту и сохранению растворителя. ИК-спектры снимали на спектрофотометре марки Pcrkin-EInier-125 с ис пользованием соединений в твердом состоянии, тогда как УФ-спектры сни мали в буферном фосфатном растворе при рН 7,. на приборе фирмы Bausch Lomb. Спектры ЯМР снимали в димети сульфоксиде (ДМСО) на спектрометре марки Varian НА-100 с использование )4Si в качестве внутреннего станарта. Пример 1. К раствору, содеращему натриевую соль 7 р| цианоэтилён цис)-тиоацетамидо -цефалопорановой кислоты С,13 г) в ацеоне (0 мл) и фосфатном буферном астворе (рН 7) (200 мл), добавляли -меркапто-8-аминотетразол(1,) иридазин (1,8 г) и NaHCO (1 .б г). месь перемешивали в течение 6 ч при 0°С, затем ее охлаждали, расслаиваи этилацетатом и подкисляли НС6 до рН 2. Двухфазную систему ильтровали, отделяли органическую фазу, водную фазу доводили ло рН ,5 добавлением 10 -ного NHa и экстраги- ровали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, осушали и упаривали до сухого остатка с получением 7 Г|Ь-циано-этилен цис)-тиоацетамидоЗ-3 Цтетразол (1,5-Ь)пиридазин-8-амино-6-ил)-тиоМетил -3 цефем-4-карбоновой кислоты (выход б5%). Элементный анализ; Найдено,: С 39,80; Н 3,0б; N ,60; S 18,40. Г к о ч Q л Вычислено, С 0,38; Н 2,92; N 25,0; S 19,0.. УФ-спектр (рН 7 ,, фосфатный буфер) :Х макс 272 нм. с life (.Ln - -icAi , JТСХ: Rf 0,56 (СНСЕз СН ОН : НСООН 160 : kG : 20) . ИК-спектр (КВг): V) () сопряженная связь 2210 см-f; Л) () {Ь-лактам. 1770 см- ; 1}(N-I1) 3300, 3150 O(N-II) группа - N112. 1630 см ЯМР-спектр, ч./млн (ДМСО-d.): .3;68 (2Н, q, 2-CH2J; 3,73 (2Н, S, -S-ClrCO); it,31 (2H,-q, 3-aiJ; 5, SO (1H, d, 6-11); 5,63 (IB, d-d, 7-Н); 5,72 (1H, d, NC-a); 6,39 (1H, S, на пиридазиновом кольце); 7,67 (1Н, d, ai-S); J (цис) 11 Гц;7,98 (2Н, шир,., -S, 8-NH.2, на пиридазиновом кольце); 9,2 (1Н, d, -CON11). Аналогичным путем были получены следующие соединения. 7-С|Ь-Цианоэтилен-(цис)-тиоацетамидо -3- ЕС 1 -этил-1,2,3, -тетразол-5 ил) -тиометил -3-цефем- -карбоновая кислота, (2,8 г; выход 60), т.пл. 80-83 С с разложением. s Элементный анализ: Найдено,: С ,32; Н 3,83; N 20,«Ю; S 20,28. Вычислено,: С 1,10; Н 3,67; «О N 20,97; S 20,57. УФ-спектр (рН 7,; фосфатный буферный раствор): Я/лакс 416. тех: Rf 0,51. CCIIGL: OI ОН : НСООН ) . liK-спектр (KBr): i)() сопряженная связь 2210 ей/ () -лактам 1775 () амид 1680 jo (C-N) + cfCN-II) втор.амид см--. ЯМР-спектр, ч./млн. (ДМСО-d ): 3,68 (2Н, q, 2-СН2); 3,73 (2Н, S, -S-aii-CO); 25 А,31 (2Н, q, З-СНд); 5,10 C1H,-d, 6-Н); 5,63 (1Н, d-d, 7-Н); 5,72 (itf, d, с-аи; 7,63 (1Н, d, CH-S); J Ш ШСцис) 30 11 Гц; 9,2 (Ж,, d, -СШН); 7-Г|Ь-Цианоэтилен- (цис) -тиоацетамидо -3-Ё(1(2)-пропенил-1,2,3, -тетразол-5-ил)-тиометил -3-цефем- - 35 -карбоновая кислота. Элементный анализ: Найдено,: С 2,62; Н 3,75; N 20,21; S 19,63. С... К,- N q.Sj Вычислено;%: С 2,57; Н 3,57; N 20,5; S 20,00. УФ-спектр (рН 7,; буферный раствор фосфата): Xwc3iKc 273 мм;45 399. ТСХ: Rf 0,59 (QlCe,: QI ОН : HCOTi Т60:30:.20). wr-cneKTp (KBr): i) () сопряженная связь 220 см 50 l)() р-лактам 17ВО см-, () кислота 1670 смi)(C-N) + (TCN-H) втор.амид 1530 см-. 7-Гр-Цианоэтилен-г(цис)-тиоацетами- 55 (1-(1)-пропенил-1 ,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометил -З-цефем-4- карбоновая кислотаNN во НС 15 до -т -к (р N N Фе НС 15 аз 2до -т -4 Элементный анализ: НайденоД: С 42.27; Н 3,58; 20,01;. S IP J4. 7 3 ВычисленоД: С 42,57; Н 3,57; 20,45; S 20,06. УФ-спектр (рН 7,4; буферный растр фосфата) : i дАокс - 273 мм. ТСХ: Гч 0,42 (СНСе, : СМ ОН : ООН 160:20:20). ИК-спектр (КВг): Л() сопряженная связь 2200 СМ| 1)() -лактам 1780 см- 4() втор.амид 1710 см-l)() кислота 1640 1)(C-N) + сГ(Ы-Н) втор.амид 40 CM-I. /- -Цианоэтилен- (цис)-тиоацетами1-3- 1(1 -|Ь-карбоксиэтил-1 ,2,3,4етразол-5-ил)-тиометил -З-цефем-4арбоновая кислота,т.пл. 118-120 С азл.). Элементный анализ: Найдено,: С 40,10; Н 3,42; 19,11 (8,10. q.y ., Вычислено,%: С 39,91; Н 3,35; 19,.17; S 18,80. УС-спектр (рН 7,4; фосфатный бур): Хддакс 373 им 1° 416. ТСХ: Rf 0,49 (СБСех : СК.ОН : ООН 160:40::20). ИК-спектр (КБг): () сопряженная связь 2200 см -1)() Э-лактам 1780 CM-I, ) кислота 1720 см-, 1)(C-N) + ) втор.амид 40 CM-I; ЯМР-спектр, м./млн. (ДМСО-d): 2,93 (2Н, t, -a-l2 -COOH на тетрольном кольце); 3,83 (4Н, шир., -S, -S-ai -CO- и CHi) ; 4,4 (4Н, 7T,.,N-CH - и 3-СН -); 5,08 (1И, d, 6-Н); 5,69 (1Н, d-d, 7-Н); 5,72 (1Н, d, g-ai); 7,66 (IH, d, CH-S) J (цис) 11 Гц; 9,2 (IH, d, -CONH). 7-СР-Цианоэтилен- (цис) -тиоацетами3-3-L(l-карбоксиметил-1 2,3,4етразол-5-ил)-тиометил -3-цефем-карбоновая кислота, (выход 52%). Элементный анализ: НайденоД: С 38, Н 3,П; N 19,50; S 19,10. Cb6H-ffcN,O.Sv Вычислено,: С 33,62; Н 3,O N-19,71; S 19,33. УФ-спектр (рН 7,;, фосфатный буфер): Хмакс 273 нм. p-l/e Nofv t-icM тех: Rf 0,59 (a-ICej : Qi О НСООИ 160 : 0 : 20). ИК-спектр (KBr): () () сопряженная связь 2200 CM- -0() |)-лактам 1780 см , |)() кислота 1720см-, {С-Щ + (fCN-H) втор.амид см-.. ЯМР-спектр. ч./млн. (fiMCO-d 3,-бЗ (АН, шир. -S, -S-ai.-C и 2-СН); (2н, S, / N-a-i2 -coai); 4,-1.(2Н, q, 3-CHj,); -.-.- 5,08 (1Н, d, б-Н); 5,68 (1Н, d-d, 7-Н); 5,72 (1Н, d, С-СН); 7,66 (1Н, d, СН-); 9,2 (1Н, d, CO-NH), J 11 Гц 9,2 (1Н, а, CO-NH). 7 ГР Цианоэтилен- (цис)-тиоа амидо1 -3 Ц1-р -карбоксипропил-1,2,3,тетразсл-5-ил)-тиомет -цефем-4-кар6оновая кислота. Элементный анализ: Найдено,%: С 1, Н 3,73; .N I8,ij1; S 17,80. C gI-lf9N.,0,Sj Вычислено,: С 1,3; Н 3,6 ,N 18,66; S 18,30. УФ-спектр (рН 7,4; буферный вор фосфата): Хдлсакс 273 мм. «IZ. ТСХ: Rf 0,39 (СНСе,, НСООН 160:30:20). ИК-спектр (КВг): О () сопряженная связь 2220 см - ,- () (-лактам 1780 l)(C-N) + (ffN-H) втор.амид ISiO сгГ; 7-Ср-Цианоэтилен-(цис)-тиоа ДоЗ3-1(1 карбамоилметил-1,2,3 -тетразол-5-ил)тиометил ЗЗ-цеф -карбоновая кислота. Элементный анализ: НайденоД: С kQ,, Н 3,58; 22,31; S 18,91 . С ,11 L05S3 ВычисленоД: С 38,70; Н 3,25; 22,57; S 15,37. УФ-спектр (рН 7-,t; буферный 21 мм. створ фосфата): cfV 7 ТСХ: Rf 0,31 (СНСе : Q-I Ш : ООН I60:it5:20). ИК-спектр .(КВг) : л) ( сопряженная связь 10 cM--i Л() ji-лактам 1775 -(C-N) + M(N-II) втор.амид 0 см--/ 7-СР -иианоэтилен-(цис)-тиоацетами1 -3 t(1 -|Ь-карбоксамидоэтил-1 ,2 ,3,f етразол-5 ил)-тиометилЗ-3-цефем1-карбоновая кислота. Элементный анализ: Найдено,: С «0,28; Н 3,75; 21 ,61; S 18,53. С И N П- S Вь/численоДо.: С 35,99; Н 3,55; 21,95; S 18,84. УФ-спектр (рН 7,; буферный аствор фосфата): X iv.ciKc rfYo :jQ7 .M - ТСХ: Rf 0,43 (О-Оз, : СН,ОИ : 160:50:30),. ИК-спектр (КВг): () сопряженная связь 220 -i() Ь-лактам 1770 см-() кислота 1660 см 1}(С-Х) + (f(N4I) prop, амид см-. (Цианоэтилен-(цис)--тиоацвтамиоЗ-3 (5 карбоксиметиламино-1 ,3 , тиадиазол 2-ил) -тиометил3-3 цефем(-карбоновая кислота. Элементный анализ: Найдено,о: С ,80; Н 1,51; 21,05; S 17,99. 0 Вычислено,о: С (,89; Н 4,57; 21,20; S 18,20. УФ-спектр (рН 7,4; буферный растор йосфата) : X 274 мм; 373. ТСХ: Rf 0,31 (СНССл : ОцОН : СООН 160:45:20). пК-спектр (КБГ) : -ll)() сопряженная связь 2210 см. 1)() р.-лактам 1775 см--,(С-т +(f(N-H) втор-, амид 540 см -( 11 . 7-СР иианоэтилен-(цис)-тиоац 1(5 карбоксиметил-1 ,3, азол-2-ил)-тиометил -3 цефем-4-карбоновая кислота. Элементный анализ: НайденоД: С 40,34; Н 3,05; 13,10; S 2А,56. C 7H N 06S4 ВычисленоД: С. 39,80; Н 2,85 N 13,65; S 25,00. УФ-спектр (рН 7 , буферный раствор фосфата); Л ллакс- 273 м c-lV hfjn - f см И1(спектр (КВг) : .(CcN) сопряженная связь 2220 .1() р-лактам 1770 см-,Л/ () кислота 1680 см4)(C-N) + ((N-H) втор.амид 15.0 см-. , 7 Г|3 Цианоэтилен-(1дио)--тиоац До1-3- С5-сукцинаммдо-1 ,3,тиад из зол-2-ил) -тиометилЗ-3 цефем карбоновая кислота. Элементный анализ: НайденоД: С 39,6 Н 3,27; ,51; S 22,15. Вычислено,: С 39,39; Н 3,18 N ,73; S 22,48, УФ-спектр (рН 7,4; буферный вор фосфата) : X /лйКС 275 мм, ,-А°/о - ;, ), 1СА4 ТСХ: Rf 0,44 (QICC HCOOli 160:40:40). ИК-спектр (ЮЗг): Л () сопряженная связь 22 ) р -лактам 1775 см-() кислота -V(C-iJ) + d(N-H) втор .амид 1545 см--. 7 } -Цианоэтилен (цис) тиоац fioj-3- С(5 малеамидо-1,3,-тиади -2-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбо вая кислота. Элементный анализ: Найдено,: С 39,95; Н 3,03; N 14,55; S 22,33. ВымисленоД: С 40,.13; Н 2,84 N14,78; S 22-,55. . УФ-спектр (рН 7,; буферный вор фосфата) : X Алакс 275 мм. Eia 3. ТСХ: Rf 0,51 (СНСЕ. : СН,,СН НСООН 160:40:20). ИК-спектр (ICBr) : т) () сопряженная связь 220 ) fb-лактам 178Q см-,1) () кислота 1680 CM-lj л) (C-N) + cTCN-H) в тор. амид 1550 см. 7 Ср Цианоэтилен- (цис) -тиоацетамидоП-3(5 амино-1,3,-тиадиазол-2 -ил) -тиoмeтилJ-3-цeфeм- -карбоновая кислота (5,6 f; выход бО), т.пл. С (разл.). Элементный анализ: НайденоД: С 38,37; М 3,25; N 17,8; S 26,81 . г т М ( « 8ьг-1ислено;%: С 38,28; Н 3,00; N 17,86; S 27,26. УФ-спектр (рН 7,ч фосфатный буфер) : Лмакс 273 нм. F °/о .. L. - - C.W J ТСХ: КГ 0,32 (CHCEi НСООП 160.: 40: 20). ИК-спектр (IvBr) : л) ) сопряженная связь 225 см. ) р)-лактак 1770 см-, T)() кислота 1670 X5(C-N) + сГ(1 -1-0 3тор.амид 1550 сн1 7 иР 1-иа1-:оэтилен (цис) -тиоацетамидо -3 (5 тетразол(1,-Ь)пиридазин-8-амино 6--ил)-тиометил }-3 цефем-4-карбоновая кислота. (1.25 г; выход 501), т.пл. 170-175°С (разл.).. Данные злементиого анализа, УФ-спектр ТСХ ; и ЯМР-спектры аналогичны данным для первого соедин ения примерз 1. 7-Е -У-11ианоэтилен- (цис) -тиоацетамидоЗ 3- (тетразол(1,)пиридазии-6-ил)-тиометил З цефем- -карбоновая кислота. Элементный анализ: Найдено,I: С 4l,i(9; Н 3,11; N 22,51; S 15,22. ., ВычисленоД: С 1,б2; Н 2,87; N 22,Bk- S 19,61. УФ-спектр (рН 7,k; фосфатный уфер) 271 им. o/F4 68;Лллакс нм; ICM 50. ТСХ: Rf 0,65 (ШСе, СООН 160:40:20;). ИК-спектр (КВг): 1 () сопряженная связь 2220 см Л)(С-0) fb-лактам 1770 (C-N) + (f(N-H) втор.амид см-. ЯМР-спектр, ч./млн. (ДМСО-d,): 3,6 (1Н, d, 2-СН2}; 3,71 (2Н, S, -S-G.); 3,85 (1Н, d, 2-СН2); 4,19 (IH, d, 3-СИ2); k,6 (IH, d,- 3-CH2.); 5,1 CIH, d, 6-H); 5,67 (IH, d-d, 7-H); J 6H-7H 5 Гц; 3,71 (IH, d, NC-ai); 7,63 (IH, d, ); J ( 10,5 Гц; 7,75 (IH, d, 8-H в пиридазино кольце); 8,57 (1Н, d, 7-Н в пиридазино кольце); J 7Н-8Н 5 Гц; 9,19 (1Н, d, -СОШ); J 7Н-8Н 7-Гр-Цианоэтилен-(цис)-тиоаце до.3-(тетразол(1 ,5-Ь)-пиридази -(Ы-карбоксиметиламино)-6-илЗ ТИ тил 3-цефем-1 -карбоновая кисло Элементный анализ: Найдено,%: С i«0,10; Н 3,25; N 21,91; S 16,73. q H lNgOgS Вьмислено,,;: С , 3, N 22,36; S 17,06. УФ-спектр (рН 7,4; фосфатный буфер-): Хмакс 272 нм. р-)/ cc-j Мсм JJJтсхГ Rf 0,39 (сназ ИСООК 160:Ю:20). ИК-спектр (КВт): S) () сопряженная связь 2200 () .р -лактам 1760 1)(C-0) кислота 1650 см-, (C-N) + cf(N-n) втор.амид 1580 . 7- ргЦианоэтилен-(цис)-тиоаце амидоЗ-3-1(тетраз ол-(1 ,5-Ь)-пир зин-8-карбокси-6 -ил}-ТИометил 1-цефем 1-карбоноэая кислота. Элементный анализ: Найдено,: С 40,11; Н 21,91; N 21,61; S 17,36. C.ftFUNgO.Si Вычислено,: С . Н 2,63 N 20,96; S 17,99. УФ-спектр (рН 7,; фосфатный фер):Я-ма с 270 мм. Е7см . . .ТСХ: R 0,38 (снсе }ICO(DH 160:70:30). ИК-спектр (КВг): () сопряженная связь 2220 см-; Л() 1Ь-лактам 1765 ,1)(С-Ю + cf(N-H) втор.амид 1530 см-. U 7-Ср-Цианоэтилен-(цис)-тиоацетами7 Цоj-3-(тетразол(1 ,)-пиридазин У-амино-В-ил) тиометил -3 цефем- -карбоновая кислота. Элементный анализ: НайденоД:. С 39,б9; Н 3,08; 2,kl;s 17,90. Вычислено,%: С 40,38; К 2,92; 25,00; S 19,00. УФ-спектр (рН 7,4; фосфатный буФер) : Д.длакс: 270 им. -г - I- f - /VV.llVt-- -«.-.-- .,Е-/см плечо на 350 нм; р т / 1 о п YcN - ТСХ; Рч. 0,36 (QO : Ш-ОИ : НСООН 160:lO: 20) . ИК-спектр (КВг) -1 ) сопряженная связь 220 1) () |Ь-лактам 1760 см-,л)() кислота 15бО -DCC-N) -f cf(N-H) втор.амид 1530 см--, 7-Г -Карбамоилэтилен- (цис) -тиоацетамидо -3- Г(1-этил- ,2,3,-тетразол-5-ил)тиометил -3-цефем-икарбоновая кислота (1,21 г; выход 50), т.пл. 80-83°С (разя.). Элементный анализ: Найдено,%: С 39,79; И А,2б; N 19,88; S 20,03. г и п -( Вычислено,: С 39,57; Н 3, N 20,19.; S 19,82. УФ-спектр (рН 7,4; фосфатный буфер): Лмйкс 272 нм. It 1 q -1 с м I -. ТСХ: Rf О,ill (СНО : Ш ai : HCOOII 160:20:20); liK-спектр () : 1() р,-лактам 1780 , -l) () кислота 1660 см-; -T)(C-N) +cf(N-lO втор.амид 1550 см- С| зрбамоилэтилен-(цис)-тиоацетамидо -3- С(1 карбоксиметил-1 ,2,3,А-тетразол-5-ил)-тиометил -3-цефем-А-карбоновая кислота. Элементный анализ: . Найдено, С 37,50; Н 3,52; N 18,61; S 18,33. С I; N Q,S &и спено,% С 37,30; Н 3,32; N 19,00; S 18,65. УФ-спектр (рН 7,4; фосфатный буфер) :Л.макс 275 нм. Е1//0 399 IcM ТСХ: Rf 0,20 (CHCEj : QlJli : HCOai 160:70:30). ИК-спектр (KBr): )() j -лактам 1770 , /1() втор.амид 175 л)( втор.амид 175 см , 1)() перв .амид.4-1) ( к лота (сопряжение) 1650 1)(С-ГЛ + (fCNH) втор.амид 1550 см 7-Г| Кар6амоилэтилен- (цис) -ти ацетамидо1-3-Г(1 ф-карбоксиэтил-1,2,3,тетразол-5 ил)тиометил 3 цефем- -карбоно8ая кислота. Элементный анализ: НайденоД: С 38,70; Н 3,85J N 18,22; S 17,83. ВычисленоД: С 38,5б; Н 3,61; N 18,51;S 18,16. УФ-спектр (рН; фосфатный буфе Л;«о|(СС 27| НМ. clYo : э(;с °тех: Rf 0,31 (ШСЕ : СН,.ОН НСГОН 160:70:30). ИК-спектр (КВг): 1)() Р -лактам 1770 см-у/ () втор.амид 1715 см / П)() перв.амид + () к лота (сопряжение) 1б50 см, I)(C-N) + сГ(Н-И) втор.амид 1550 см- (-Цианоэтилен-(цис) -тиоаце ДоЗ-3 С(тетразол(1,5-Ь)пиридааин -8-амино-6-ил)-тиометилЗ-Зцефем - -карбоновая кислота (2,3 г), т.пл. 170-175 С (разл.). Элемент анализ, УФ-, ТСХ-, ИК- и ЯМР-дан этого соединения идентичны приве денным. 7-f Р -Карбамоилэтилен- (цис) -ти ацетамидоЗ-3-Г(тетразол(1,5-Ь)-п ридазин-8-амино-6-ил)-тиометил J-цефем- -карбоновая кислота (1 ,6 выход 60,5), т.пл. 165-170 с (разл.). Элементный анализ: Найдено,: С 38,61; Н 3,«2; N 23,73; S 18,10. N(05.83 Вычислено,%: С 39|00; И 3,28; N 24 J; S 18,40. УФ-спектр (рН 7,4; фосфатный буфер) : Я, 271 нм, Е 580. ТСХ: Rf 0,29 ( : CIL« НСООК 160:40:20). ИК-спектр (КВг): Л;(М-Н) группа -N112 3380, 328 31ЬС j 1() Э-лактам 17б5 () амид (сопряжение) 1660 , V(N-Ii) на гетероцикле 1570 см i)(C-N) + cr(N-H) втор.амид 15701530 см-.. ЯМР-спекТр, ч./млн. (ДМСО-dj: 3,68 (2Н, q, 2-СН2-); 3,73 (2Н, S, -S-ai -CO-); it,31 (2Н, q, З-еНг.); 5,10 (1Н, d, 6-Н); 5,63 (1Н, d-d, 7-Н); 5,3 (1Н, d, -СО-СН); 6,39 (1Н, S, 7-Н на пиридиновом кольце); 6/97 (1И, d, ai-S) J (цис) 10 Гц; 7,16 (2Н, d, -COMIj); 7,98 (2Н, шир. -S, 3-NH на пириазиновом кольце); 9,2 (1Н, d, -CONH). 7-СР Карбамоилэтилен- (цис) -тиоцетамидо -З-ГСтетразол-(1,5-Ь) пиридазин-6-ил)тиометилЗ-3-цефем-4карбоновая кислота. Элементный анализ: Найдено,%: С 39,81; Н 3,21; 21 ,.81; S 18,44. q, S Вычислено,: С 40,10; Н 3,17; 22,10;5 18,90. УФ-спектр (рН 7,4; фосфатный буер) : X/vvcsKc 271 нм. ElcM 61 плечо на 242 нм; 450. ТСХ: Rf 0,26 (СНСе СООИ 160:40:20). ИК-спектр (КВг): 1)() р)-лактам 1780 см -1) () перв.амид 1660 см-, D(C-N) + dr(N-M) втор.амид 1550 см--,-. 7-Гр-Карбоксиэтилен-(цис)-тиоацетмидо -3- (тетразол(1,5-Ь)пиридазин6-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновая ислота. УФ-спектр (рН 7,4; фосфатный буер): Хмак.с 270 нм. ЕГ, -590. ТСХ: Rf 0,30 (СНС : Ci{ ОН : СООК 160:40:20). 7- р-Карбоксиэтилен-(цис)-тиоцетамидо1-3- 1(тетразол(1,5-Ь)пиpиa341H-8-aминo-6-ил)-тиoмeтил -3-цeeм-4-кapбoнoвaя кислота. УФ-спектр (рН 7,4; фосфатный буер) : .макс 271 нм/ Elic i. 570. . тех: Rf 0,20 (СНСб НСООН ). 7-(|р)-Цианоэтилен- (транс) -тиоа амидоЗ-3-С(1- -карбоксиэтил-1 ,2, -тетразол-5-ил)-тиометил -3-цефе -карбоновая кислота.Т.пл. 108-110 (разл.)« Элементный анализ: Найдено,%: С ,20; Н 3,2; 19,21; S 18,10. 9f ВычисленоД: С 39,91; Н 3,35; N 19,17; S 18,80. УО-спектр (рН 7,4; фосфатный Фер);Лмакс - 267 нм. с -(«/о эСс ЛСМ ТСХ: Rf 0,50 (СКСез НСООН ). ПК-спектр (КВг): D (.) сопряженная связь Л () (i -лактам 177Л см , () кислота 1720 см / + (f(N-H) втор. амид rC-N) 1530 см ЯМР-спектр, ч./млн. (ДМСО-dg) 2,93 (2Н, t, -С« -СООН на, тет азольном кольце); 3,83 CIH, шир. -S, S-QLCO- и 2-СН2) ; , i, С+Н. W /N-CH - и 3-CHJ 5,08 (1Н, d,.6-H); 5,69 (1Н, d-a; 7-Н); 5,72 (1Н, d, NC-ai); 7,66 (1Н, d, CH-S-) J (транс) 16 Гц; 9,2 (1Н, d, -CO-NH). 7-(Цианозтинилентиоацетамидо) - -кар6оксиметил-1,2,3 ,-тетра )-тиометил }-3цефем- :-карОо вая кислота. ИК-спектр ): t) ГС,0) pi-л там 1770 . . УФ-сгектр (рН 7,; фосфатный фер) : JL Алакс 27 ммк. ТСХ: Rf 0,39 (СКСР НССОН г. 160:20:20). 7-(Цианоэтинилентиоацетамидо) tfl ,3-карбоксиэтил-1 ,2,3,«-тетр -5-ил)-тиометилЗ 3-цефем- -карОо вая кислота. ИК-спектр (КВг): DCOO) |Ь-л там 1770 см-. УФ-спектр (рН; фосфатный буфе макс ммк. ТСХ: Rf Q,kS (CHCe-j : СНзСН - 160:20:20). 18 )трет-Бутоксикарбонилэтиен- цис)-тиоацетайидо -З-Цтетразог (1,)пиридазин-8-амино-6-ил)тиоетил -3-цефем- -карбоноБая кислота. .пл. 160°С (реал.). Элементный анализ: Найдено,: С .б , Н i,32; 18,98; S 16,З. ВычисленоД: С 13,; Н 19.29; S 16,56. ИК-спектр: () j%-лактам 17бО см | Л)() кислота 1650 (C-N) + cf(H-i) втор.амид 157 см-1; /О(С-С) трет-бутил 1370 см- Л)(С-С-0.) 1160-1150 см--. Пример 2.К водной суспензии 7 Р -кар6амоилэтилен- (цис) -тиоцетамидоЗ-3 1(тетразол (1 ,5-Ь)1иридазин-8-амино-6-ил)-тиометилЗ-3-цефем-4-кар6оновой кислоты (5,23 г) в воде (8О мл) добавляют стехиометрическое количество ЫаНСОзс получением полного раствора соединения. Этот раствор затем подвергают лиофилизации с получением натриевой соли 7- р -карбамоилэтилен- (цис) -тиоацетомидо -3- СГтетразол (1 ,5-Ь)пиридазин-8-амино-6-ил тиoмeтил-3-цeфeм-l-кapбoнoвoй кислоты, Т.пл. 1SO195°С (разл.). Элементный анализ: Найдено,: С 37,22; Н 3,02; N ,01; S 17, 5; Na Ц ,0,- вычислено,%: С 37,«2; Н 2,95; N 23,10; S 17,63; Na 4,21. ПК-спектр (КВг): () р)-г,актам 1765 | ) ) сопояженный амид If60 см t )-ML: 3380; 328.0; 3160 (5(Ч1)-Ш,2.1570 cM-1j -S):C-N) + сГ(К-Н) втор.амид 1570-1530 смН, Аналогично получают натриевую соль 7-Г1 -Цианоэтилен-(цис)-тйоацетамидоЗ-3-ГС етразол(-1 ,5-Ь)пиридазин-8-амино-6-ил)-тиометилЗ-3-цефем- -карбоновой кислоты; Элементный анализ: Найдено,%: С 38,50; Н N 23,71; S 18,15; Na i. Cj: H 4 304S,,Ma Вычислено,%: С 38,70; Н 2, К 23,92; S 18,15; Na (,36. ИК-спектр ПФг): (f(N-II) 3300-3150 CM-V. DfGvI) сопряж. 2210 см--I, ) р -лактам 17бО см , (f(N-M) -NHfi 1630 сми динатриевую соль 7-ГР зрбоксиэтилен-(цис)-тиоацетамидоД-3-Г(тет азол (1 ,)пиридазин-8-амино-б-ил) -тиометил .ем-f-карбоновой ки лоты. Элементный анализ: НаЙденоД: С- 36,71; И 2,51 ; N 15,55; S 16,73; Na 7,91. . C. Вычислено,: С 35,71; Н 2,51; N 19,55; S 16,73; -Na 7,91. ИК-спектр (КВг): 1)(С--0) 17бО смi)C-N) + сГГГчЧ-) втор.амид 1575 см - 0(N-i;) 3300-3150 см(f(N4)-NI-l2.l630 см - Пример 3. К раствору 7- -карбамоилэтилен-(цис)-тиоацетамид 3 1-тетразол(1,5-Ь)пиридазин-8-а ми но-6-ил) гноме т ил 3-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,3 г) в этил ацетате (30 мл) добавляют стехиоме рическое количество 30|-ного раств ра 2-этилгексаноата натрия в изо-лропиловом спирте. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре смесь разбавляют петролейным эфиром и полученный пр ципитат отфильтровывают с получени ем натриевой соли 7-Гр-карбамоилэтилен-(цис)-тиоацетамидоЗ-З- (тет азол(1,5-Ь)пиридазин-8-амино-6-ил) -тиометил -3 Цефем- -карбоновой ки лоты, имеющей те же физико-химичес кие данные, что и в примере 2. Аналогичным путем получают соли соединений, описанных в предшествую щих примерах. Л .р и м е р А. К суспензии нйтриевой соли 7 | Р- : арбамоилэтилен-(цис)-тиоацетамидоЗ-З-Г(тетразол (1 ,5-Ь)пиридазин-8-амино-6-ил)-тиометил -3,-цёфем- -карбоновой кислоты (2.,7 г) в ацетоне (0 мл) добав ляют раствор йодида натрия в воде (0, мл) -и хлорметилпивалат (0,72 мл). Суспензию нагревают в течение 3 с обратным холодильником, после охлаждения до отфильтровывают твердое вещество и результирующий раствор упаривают в вакууме. Маслообразный остаток раст воряют в этилацетате (50 мл), результирующий раствор- промывают раствором NaJ-JCO в воде, а затем водой, осушают и упаривают до сухого остатка с получением пивалоилоксиметилового эфира 7- Р-карбамоилэтилен- (цис)-тиоацетамидо -З-f(тетразол(1,5-Ь)пиридазин-8-амино-6-ил)-тиометил 3-3-цeфeм- -кapбoнoвoй кислоты. Аналогичным путем получают пивалоилоксиметиловые эфиры соединений, описанных в предшествующих примерах. Пример 5. Фармацевтическую композицию для инъекций получают растворением 100-500 мг 7-fj -карбамоилэтилен-(цис) -тиоацетамидоЗ-3- {(тетразол(1 ,5-Ь)пиридазин-8-амино-6-ил)-тиометил -3-цеФем- -карбоксилата натрия в стерильной воде или стерильном нормальной солевом растворе (1-2 мл). Аналогичным путем получают фармацевтические композиции для инъекций , содержащие соединения, описанные в предшествующих примерах. Формула изобретения 1. Способ получения ненасыщенных производных 7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами общей формулы I: г-л-5-сНг-сож Y CHrS-B X -цианогруппа; « -транс-этилен или этинилен; -тетразол-5-ил, замещенный в положении 1 карбокси(низшим) алкилом; -карбоксигруппа цианогруппа , карбамоил или . свободная., или замещенная в виде сложного эфира или соли с щелочным металлом карбоксигруппа; -цис-этилен; -тетразол-5-ил, замещенный в положении 1 низшим алкилом, низшим алкенилом, карбокси-(низшим) алкилом или карбамоил-(низшим) алкилом, 1 ,3 ,-тиадиазол-2-ил, замещенный в положении 5 карбокси-(низшим) алкилом, амино-, карбокси (низший)алкиламино-, сукцинимидо- или малеамидо-группой, тетразоло(1,5-Ь пиридазин-6-ил, незамещенный ил замещенный в положении 8 амино, карбоксиметиламмноили карбокси-группой, или тетразоло-(1,5-Ь)пиридазин-8-ил, замещенный в положеНИИ 7 аминогруппой; X - свободная или замещенная в виде сложного эфира или соли со щелочным металлом карбоксигруппа, отличающийся тем, что со динение общей формулы II: Z-A-S-Gls-CONH -СНгОСОСНз 9 где Z, А и X имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 1П: HS-B где В имеет указанные значения, или с его солью с щелочным металлом/ 2. Способ поп,1,отличающ и и с я тем, что процесс ведут при температуре от 5 до при рН от 5 до 7,5 в растворителе, таком, как вода или смешивающемся с водой органическом растворителе или смеси воды и органического растворителя, такого, как ацетон, этанол, диоксан или тетрагидрофуран. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Акцептованная заявка ФРГ № 1770168, кл. С 07 D 501/36. 1976.