(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Процесс получения соединений общей формулы (I) идет при эквимолярных количествах соединений общей формулы (П) и (III) или при незначительном избьггочном количестве соединения общей формулы (И) или его хикедчески активного производного.
Если в качестве производного соединения общей формулы (1И) используют смешанный ангидрид кислоть эфира тольной кислоты, то реакция протекает в органкчеслсом растворителе, таком как ацетон, тетрзгидрофуран, щ оксал, диметилформа МИД, хлороформ, дихлорметан, гексаметилфосфорамид и т.д.,.илг1 в их смеси в присутствии основа1ГИЯ, такого как триэтилалетн, М.Ы-диметиланилин и т.д., при охлаждедаи. Ес.ли в качестве производного соединения формулы общей (II) используют галогенангидрид, то реакция протекает среде органического растворителя, такого как ацетон, тетрагидрофуран, диоксзн, днметилформамид, хлороформ, дихлорметан, гексаметялсу/гьфонамущ и т.д., в присутстш основания, такого как триэтиламин, N,N-димeтилaIfflлип и т.д., при охлаждении или протекает в воде в присутствии щелош, такой как гидрат окиси натрия, гидрат окиси калия и т.д., при охл.аяагенш1. Если в качестве 1фоизводного соединения формулы обшей () используют азид кислоты, то реакш ; протекает в воДе в присутствии цело1ш, такой как гидрат окиси натрия, гидрат окиси si т.д.; при охлаясдении.
Целевые соедангения вьщеляют и очищают, например, экстракцией, перекристаллизацией и т.д.
О (-) -б- п оксифеш л 2 (4 - оксо - 4Н тиоггираи - 3 ил карбоксамидо) ацетамидо пенициллановую кислоту получают в виде чистого химически стойкого дипздрата путем добавления воды к его расгвору в водосодержащем органическом растворителе. Дигидрат получают в виде кристагшов путем добаБлеешя воды к раствору полученного соединешья в водосодержащем органическом растворителе до тех пор, пока этот раствор не будет слегка мут1{Ь М, с последующим охлаждением раствора. Днгидрат вьщеляют обычным способом, например фильтрацией и центрифугированием, с последующей сухшсой.
П р и м е р 1. В 20 мл ледяной воды суспендируют 420 мг тригидрата амоксициллина, рН суспензии доводят до 9,2 1 н. водным раствором гидрата окиси натрия. Затег при перемеш ива1ши добавляют 180 мг азида 4,6 . даоксиннкогиновой кислоты при О-5°С, поддерживая рН смеси 8-8,5 1 н. водным раствором гвдрата окнс| . Раствор перемешивают 1 ч при 0-5 С и разбавле1шой солянш кислотой доводят рН раствора до 3, образующийся осадок фильтруют, промьшают водой и высушивают. Полученньш продукт растворяют в н -бутаноле, затем к пощтешющ раствору добавляют раствор 2 этиленгексаноата натрия в 30%-ном «-бутаноле. Полуггниый осадок фильтруют, промывают н бутанолом, высушивают и получают 300 мг динатриевой соли а - (4,6 - даоксииикотииоиламил.о) - п- оксибензилпенишллана, т.пл. .
ИК-спектр 1макс. см :1765 ((З-лактам), 1650 (амид), 1605 (карбоксилат).
5ЯМР-спектр (Об - DMCO + DjO) 6:1,48, 1,60
(6Н), 4,13 (Ш), 6,78 (d), 7,27 d (4И), 7,97 (Ш).
П р и м е р 2. В 20 мл ледяной воды
суспендируют 420 мг тригидрата амоксициллина,
рН суспензии доводят до 9,2 1 н. водным раствором
- гидрата окиси натрия. Затем при перемешивании добавляют 170мг азида 4 - оксиникотиновой кис лоты при 0-5° С, поддерживая рН смеси 8-8,5 1 н. водным раствором гидрата окиси натрия. Раствор перемешивают еще 1 ч при 0-5° С, разбавлешюй
соляной кислотой доводят рН раствора доЗ, затем добавляют 2 т хлористого натрия и образующийся осадок экстрагируют 10мл смеси н-бутанола с этилацетатом (объемное отношение 1:2). Экстракт промьшают 20%-ным водным раствором хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом магния и затем добавляют 30%-ный раствор 2 -этилгексаноата натрия в н - бутаноле. Полученный осадок фильтруют, промьшают этилацетатом, сущат и получают 300 мг натриевой соли а - (4 - окси, никотиноиламидо) - п оксибензилпенициллина, Т.ПЛ. 217-250°С (разл.).
ИК-спектр шкс см: 1770 (/3 -лактам), 1665 (амид), 1620 (карбоксилат).
ЯМР-спектр (DjO)5: 1,16 (6Н),5,40 (2Н),6,75
0 (d),7,25 (d), (4Н), 6,55, 7,55, 7,24 (ЗН). I
П р н м е р 3. В 20 мл ледяной воды суспендируют 420 мг тригидрата амоксициллина, к суспензии добавляют 1 н. водный раствор гидрата окиос натрия, затем при перемешивании иохлажде5 шш до 0-5° С поочередно .добавляют по каплям 180 мг 4 - оксо - 4Н - тиопиран - 3 - карбонияхло- , рида и I н. раствор гидрата окиси натрия, поддерживая. рН смеси 8-8,5. Раствор перемешивают 1 ч при 0-5° С, доводят рН раствора до 3 соляной 0 кислотой, образующийся осадок фильтруют и промывают водой. Полученный твердый продукт растворяют в 20 мл смеси н - бутанола с этилацетатом (1:2), промьгоают 20 мл воды и сущат над безводным сульфатом магния. Затем в раствор добавляют 5 30%-ный раствор 2 - этилгексаноата натрия в и бутаноле, образующийся осадок фильтруют, промьшают зтнлацетатом, высушивают, получая 350 мг натриевой соли а - (4 - оксо - 4Н - тиопиран - 3 -карбоксамидо) - п - оксибензилпеницилл1ша, т.пл. 0 226-230°С (разл.).
ИК-спектр см :1765 (лактам), 1650 (амид),.1595 (карбоксилат).
Приготовление исходного продукта. В 30 мл хлористого метилена диспергируют 5 3,12 г 4 - оксо 4Н - тиопиран - 3 - карбоновой кислоты, :йтем добавляют 1,5 мл хлористого тионила и 2 капли диметилформамида, смесь нагревают с обратным холодильником при перемещиванин. Через 4 ч прекращается образование хлористоводорсдного газа. Вьшариванием смеси при
пониженной давлении получают 3,4 г 4 - оксо - 4Н -тиопнран - 3 - карбонилхлорида.
ИК-спектр 1мак см-:1780 (COCI), 1730 (-СО).
П р и мер 4. Смесь 420 мг тригидрата амоксициллина, 300 мг безводного сульфата магния, ОД8 мл триэтиламина, 10 мл дихлорметана и 2 мл гексаметилфосфорамида перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем сульфат магния отфильтровывают, получая раствор триэтиламиновой соли амоксициллина. После охлаждения раствора до температуры от -10 до -20°С к нему добавляют 160 мг хлорангидрида салицилоила и перемешивают 2 ч. Образующуюся смесь выпаривают при пониженном давлении при температуре ниже 20° С, осадок растворяют в 20 мл воды и разбавленной соляной кислоты доводят рН раствора до 3. Образующийся осадок фильтруют, промывают водой, растворяют в этилацетате и промывают водой. Этилацетатный раствор высушивают над безводным сульфатом магния, добавляют к нему 0,6 мл 30%-ного раствора 2 - этилгексаноата натрия в н бутаноле. Образующийся осадок фильтруют, промьшают эфиром, высушивают и получают 200 мг натриевой соли а - (2 - оксибензамидо) - и -оксибензилпенициллина, т.пл. 202-204° С (разл.).
ИК-спектр макс см :1765 ((З-лактам), 1635 (амид), 1600 (карбоксилат).
ЯМР-спектр (СОз00)5:1,54 (d) (6Н), 9,19 (Ш), 5,49 (q) {2Н), 5,72 (Ш), 6,75-8,0 (ароматическое кольцо 8Н).
П р и м е р 5. Смесь 420 мг тригидрата амоксициллина, 300 мг безводного сульфата магния, 0,28 мл тризтиламина, 10 мл дихлорметана и 2 мл гексаметилфосфорамида перемешивают 1 ч при комнатной температуре, сульфат магния отфильтровьшают и получают раствор тризтиламиновой соли амоксициллина.
Смесь 190 мг 4 - оксихинолин - 3 - карбоновой КИСЛОТЫ; 10мл дихлорметана, 2мл гексаметилфосфорамида и 0,14 мл триэтиламина охлаждают до температуры от -10 до -5° С и добавляют по каплям в течение 10 мин смесь 0,1 мл зтилхлорформиата и 2 мл дихлорметана, перемешивают 15 мин и добавляют ее по каплям в течение 10 мин к приготовленному раствору тризтиламиновой соли амоксициллина. Полученную смесь перемепшвают еще 30 мин при температуре от -10 до -5° С, выпаривают при пониженном давлении при температуре ниже 20° С, и осадок растворяют в 20 мл воды. Разбавленной соляной кислотой доводят рН раствора до 3, образующийся осадок фильтруют, промывают водой и растворяют в 10 мл зтилацетата. Растъор промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния, затем добавляют ЗОО-ный раствор 2 этилгексаноата натрия в « - бутаноле. Образующийся осадок фильтруют, промьшают этнлацетатом, высушивают, получая 250 мл натриевой соли о - (4- оксихинолин - 3 - карбоксамидо) - л - оксибензилпенициллина, т.пл. 234-238°С (разл.).
ИК-спектр см: 1770 (лактам), 1660 (амид), 1610 (карбоксилат).
ЯМР-спектр (DjO) 6:1,52 (6Н),4,31 (Н),566 (2Н), 5,59 (1Н), 6,9-8,4 (а|Х)матическое соединение,9Н).
П р и м е р 6. Аналогично примеру 5 готовят раствор триэтиламиновой соли амоксищшлина.
Смесь 260 мг 1 - этил - 6 - нитрЬ - 4 - оксо - 1,4- дигидрохинолин - 3 - карбоновой кислоты, 10 мл дихлорметана, 2 мл гексаметилфосфорамида и 0,14 мл тризтиламина охлаждают до температуры от -10 до -5° С, затем по каплям добавляют в течение 10 мин 0,1 мл этилхлорформиата и 2 мл дихлорметана, смесь перемешивают 15 мин и по
каплям прибавляют в течение 10 мин в приготовленный раствор триэтиламиновой соли амоксициллина, полученный раствор перемеишвают еще 30 мин при температуре от -10 до -5° С, выпаривают при пониженном давлении при температуре ниже
20° С и осадок растворяют в 10 мл воды. Разбавленной соляной кислотой доводят рН раствора доЗ, получая осадок, который фильтруют и промывают в воде. Полученный твердый продукт растворяют в 10мл смеси н - оутанола с этилацетатом (1:2),
промьшают водой и высушивают над безвод11ым сульфатом магния. Затем к полученному раствору прибавляют зольный раствор 3 - этилгексаноата натрия в н - бутаноле. Образующийся осадок фильтруют, прюмывают этилацетатом, BbicyuJHaaroT и получают 250 мг натриевой соли а - (1 - этил - 6 -нитро . 4 - оксо - 1,4 - дигидрохинолин - 3 .-карбоксамидо) - п - оксибенэилпенициллипа, т.пл. 244-256° С (разлЛ.
ИК-спектр см-: 1770 (/З-лактам), 1660
(амид), 1910 (карбоксилат).
ЯМР-спектр 5:1,34 (6Н), 4,07 (IH), 5,34 (ЗН), 6,6-8,2 (ароматическое соединение, 8Н).
П р и м е р 7. Аналогично примеру 5 готовят раствор триэтиламиновой соли амоксиШШлина.
Смесь 130 мг пиколиновой кислоты, 10 мл
дихлорметана и 0,14мл триэтиламина охлаждают до температуры от -10 до -5°С, затем добавляют по каплям в течбМие 10 мин 0,Гмл этилхлорформиата и 2 мл дихлорметана. Смесь перемешивают и вводят по каплям в приготовленный раствор триэтиламиновой соли амоксициллина при охлаждении до -10°С в течение 10мин, затем перемешивают еще 30 мин при температуре -10 до -5° С. Полученный раствор вьшаривают при пониженном давлении при
температуре ниже 20° С, осадок растворяют в 20 мл воды. Разбавлешшй соляной кислотой доводят рН раствора до 3, образующийся осадок фильтруют и : промьшают водой. Полученный твердьп продукт растворяют в 10 мл смеси н - бутанола с этилацетатом (1:2), промывают , водой . высушивают над безводным сульфатом магния. Затем к полученно,му раствору прибавляют 30%-ный раствор 2 - этилгексаноата натрия в н - бутаноле. Образующий осадок фильтруют, промывают этилацетатом, высушивают и получают 250 мг натриевой cojm а (2 -пиридилкарбоксамидо) - п оксибензилпенициллина.т.пл. 21 -215°С (разл.).
vn-
ИК-спектр Рмакс см: 1765 (|3-лактам), 1660 (амид), 1600 (карбоксилат).
ЯМР-спектр 6:1,58 (6Н),4,23 (1Н).5,54 (2Н); 5,83 (Ш), 6,88(0). 7,14 {d),(4H).
П р и м е р 8. Аналогично примеру 5 готовят раствор триэтиламиновой соли амоксициллина.
Смесь 130 мг 2 - тиофенкарбоновой кислоты, 10 мл дахлорметана и 0,14 мл триэтиламина охлаждают до температуры от -10 до -5°С и по каплям добавляют Б течение 10 мин смесь 0,1 мл этияхлорформиата и 2 мл дихлорметана. Смесь перкмешнвают 15 мин, затем добавляют по каплям к приготовле1шому раствору триэтиламиновой соли амоксициллина при охлаждении до -10° С в течение 10 мин и перемешивают еще 30 мин при температуре от -10 до -5° С. Полученную смесь вьшаривают при пониженном давлении при температуре ниже 20° С, и осадок растворяют в 20 мл воды. Разбавленной соляной кислотой доводят рН раствора до 3, образующийся осадок фильтруют и промывают водой. Полученньш твердый продукт растворяют в 10мл смеси н - бутанола с этилацетатом (1:2), промьшают водой и высушивают над безводным сульфатом магния. Затем к полученному раствору прибавляют 30%-Hbm раствор 2 - этилгексаноата натрия в н - бутаноле. Полученный осадок фильтруют и соединяют его с извлеченными ранее осадками, затем промьшают эфиром и высушивают, получая 300 мг натриевой соли а - (2 - тионилкарбоксамидо) п оксибензилпенищишина, т.пл. 218-224° С.
ИК-спектр 1775 (|3-пактам), 1665 амид, 1610 (карбоксилат).
П р и м е р 9. Аналогично примеру 5 готовят раствор триэтиламиновой соли амоксициллина.
Смесь 160 мг 2,4 - диоксипиримидин - 5 -карбоновой кислоты, 10 мл ди Ьторметана, 2 мл гексаметилфосфорамида и 0,14 мл триэтиламина охлаждают до температуры от -10 до -5°С, затем прибавляют по каплям в течение 10 мин раствор 0,1 мл этилхлорформиата и 2 мл дихлорметана, перемешивают 15 мин, и смесь прибавляют по каплям к приготовленному раствору триэтиламиновой соли амоксициллина при охлаждении до -10° С в течение 10 мин и перемешивают еще 30 мин при температуре от -10 до -5° С. Полученную смесь вьшаривают при пониженном давлении при температуре ниже 20° С, осадок растворяют в 20 мл воды. Разбавленной соляной кислотой доводят рН раствора до 3, образующийся осадок фильтруют и промывают водо. Полученный твердый осадок растворяют в Шмл смео и - бутанола с этилацетатом (1:2), промьшают водой и высушивают над безводным сульфатом магния. Затем к раствору прибавляют 30%-ный раствор 2 этилгексаноата натрия в н бутаноле, образующийся осадок фильтруют, промывают этилацетатом и высушивают, получая 400 мг данатрневой соли а - (2,4 диоксипиримидин - 4 - карбоксамидо) - п - оксибензилпенициллина, Т.ПЛ. выше 250° С.
ИК-спектр см-:1770 (|3-лактам), 1680 (амид), 1605 (карбоксилат).
ЯМР-спектр (СОзОО + Об - OMSO) 6:1,55
(6Н), 4,14 (1Н), 5,35-5,66 (ЗН), 6,78, 7,30 (4Н), 8,37 (Ш).
Пример 10. Смесь 420 мг тригидрата амоксициллина, 300 мг безводного сульфата магния, 0,28 мл тризтиламина, 10 мл дихлорметана и 2 мл гексаметилфосфорамида перемешивают 30 мин при комнатной температуре, сульфат магния отфильтровьтают и получают раствор триэтиламиновой соли амоксицнллина.
Смесь 0,14 г 2 - оксо - 2Н - пирин - 5 -карбоновой кислоты, 20 мл дихлорметана и 0,14 мл триэтиламина охлаждают до температуры от -10 до -15° С, затем прибавляют по каплям в течение 10 мин раствор 0,1 мл этилхлорформиата и 2 мл дихлорметана, перемешивают 45 мин, смесь прибавляют по каплям к приготовленному раствору триэтиламиновой соли амоксициллина при температуре от -20 до -30° С и перемешивают 10 мин при этой температуре. Полученный раствор вьшаривают при пониженном давлении при низкой температуре, и осадок растворяют в 20 мл ледяной воды. Разбавленной соляной кислотой доводят рН раствора до 3 и образовавшийся осадок фильтруют и промывают водой. Затем осадок растворяют в 20 мл этилацетата, фильтруют, высушивают над безводным сульфатом магния, добавляют 30%-ный раствор 2 - этилгексаноата натрия в н бутаноле. Полученный осадок фильтруют, промывают этилацетатом и эфиром и высушивают, получая 275 мг натриевой соли а - (2 - оксо - 2Н - пиран - 5 - карбоксамидо) - п -оксибензилпенициллина, т.пл. 214-220 С (разл.), в виде желтого порошка.
ИК-спектр см:1770 (/3-лактам), 1625 (кетон), 1665 (амид), 1610 (карбоксилат).
-
П р и м е р 11. Смесь 1 г эпициллина, 0,5 г безводного сульфата магния, 0,7 мл триэтиламина, 5 мл гексаметилфосфорамида и 25 мл дихлорметана перемешивают 30 мин при комнатной температуре, отфильтровьтают сульфат магния и получают раствор триэтиламиновой соли эпициллина в дихлорметане, охлаждают до -20° С, прибавляют к нему 0,5 г 4 - оксиникотиноилхлорида и 0,4 мл триэтиламина l перемешивают 2 ч при -20°С. Затем дихлорметан отгоняют при пониженном давлении, полученный осадок растворяют в 25 мл холодной воды и прибавляют 25 мл смеси н-бутанола с этилацетатом (1:5). 10%-ной соляной кислотой доводят рН раствора до 2, перемешивают и отфильтровывают небольшое количество нерастворимого вещества. Органический слой отделяют, промывают ВОД1Ш1М раствором хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом магния и вводят в него 30%-ный раствор 2 - этилгексаноата натрия в н-бутаноле. Образующийся осадок фильтруют и перекристллизовывают из метанола и эфира.
получая 0,25 г 6- D 2 - (4 - оксиникотиноиламино) - 2 - (1,4 - циклогексалиен - 1 - ил) -ацетамидо - пенищ1ллина натрия, т.пл. 229-232° С
(разл.), в виде желтого кристаллического порошка.
ИК-спектр см-:3420, 3250 (ОН, NH), 1770 ()3-лактам), 1660 (амид), 1610 (карбоксилат).
Приготовление исходного продукта.
В 4000 мл длхлорметана суспендируют 200 г 4 -оксиникотиновой кислоты, затем к суспензии добавляют 250 лл триэтиламина при комнатной температуре и перемегшшают, растворяя 4 - оксиникотиновую кислоту. Получе1шьш раствор охлаждают до -10°С и по каплям, перемешивая, к нему добавлчют 132 мл хлористого тионила. Затем смесь перемешивают 2 ч при 0-5° С, образующиеся кристаллы фильтруют, промывают дихлорметаном, высушивают над пятиокисью фосфора при пониженном давлении и получают 206 г (91%) 4 оксиникотиноилхлррида, т.пл. 156-160°С (разл.).
iCHt
см-: 3400 (ОН), 1770
ИК-спектр I макс
(-СО).
Вычислено,% С1 22,50.
Найдено,%: С1 21,64
СбН4 NjOCI
Пример 12. В 20 лл ледяной воды суспендируют 1 г эпициляина и прибавляют при перемешивании 2,5мл 1 и.раствора гидрата окиси натрия, растворяя эпициллин. Раствор перемешивают при О-5° С, прибавляют к нему 0,5 г хлорангидрида 4,6-оксиникотиноила, а.затем по каплям 2,5 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия, подперживая рН 8-8,5 30 мин. К смеси добавляют небольшое количество перлита и. фильтруют. 10%-ной соляной кислотой доводят рН раствора до 2, образующиеся кристаллы фильтруют, промывают водой, сушат и растворяют в 20 мл изопрбпаиола, а затем отфильтровывают небольшое количество нерастворимых вешеств. К фильтрату добавляют 30%-ный раствор 2 - этилгексаноата натрия в к-бутаноле, затем прибавляют такое же количество ацетона, перемешивают, образуюшийся осадок фильтруют, промьтают ацетоном и получают 0,65 г динатриевой соли 6 - D - 2 - (4,6 - оксиникотиноиламино) - 2 - (1,4 - циклогексадиен - 1 - ил) - ацетам1що1 - пенициллановой кислоты, Т.ПЛ. 248-253° С (разл).), в виде белого кристаллического порошка.
ИК-спектр СМ-Ч3400, 3270, (ОН, NH), 1770 ((-лактам), 1660 (амид), 1610 (карбоксилах) .
П р и м е р 13. В 20 мл воды суспендируют 1 г эпициллина и прибавляют при перемешивании 2,5 мл 1 н. раствора шдрата окиси натрия, растворяя эшшиллзп. Раствор перемешивают при О-5° С, прибавляют 0,44 г 4 - тиопирон - 3 - карбонилхлорида, а затем по каплям 1 н. раствор п окиси натрия, поддерживая рН 8-8,5 30 м н. Затем к смеси добавляют 20 мл смеси н - бутанола с этилацетатом (1:2) и 10 ной соляной кислотой дово10
дят рН раствора до 2. Органический слой отделяют, промывают водой и высушивают над бс водным сульфатом магния. К раствору добавляют 30%-ный раствор 2 - зтилгексаноата натрия в н - бутаноле,
образуюшийся осадок фильтруют, промывают этилацетатом и повторным осаждением (или перекристаллизацией) осадка из метанола и эфира получают 0,45 г 6 - D - 2 - (4 - .тиопмрон - 3 карбо1шламино) - 2 - (1,4 - циклогексадиен - 1 -ил) - ацетамидо - пеницилланата натрия, т.пл. 215-220°С, в виде светло-коричневого кристаллического порошка.
ИК-спектр V см-:3400, 3250 (ОН, NH), 1765 (/3-лактам), 1660 (амид), 1600 (карбоксилат).
П р и м е р 14, Аналогично примеру 11 готовят раствор триэтилашпювой соли эпициллина в дихлорметане.
В 10 мл гексаметилфосфорамида суспендируют
0,48 г 4 - хинолон - 3 - карбоновой кислоты и к суспензии прибавляют 0,4 мл триэтилам1ша, растворяя карбоновую кислоту. К раствору добавляют по каплям 2 мл раствора 0,25 мл этилхлорформиата в дихлорметане при О-5° С и перемешивают 1 ч при
этой же температуре. Затем к полученному раствору добавляют по каплям приго(овленный раствор триэтиламиновой соли эпициллина в дихлорметане при температуре от -20 до. -30°С в течение 1 ч. Полученную смесь вьшаривают при пониженном
давлении при пониженной температуре, и осадок растворяют в 50мл холодной воды. 109о-ной соляной кислотой доводят рН раствора до 2,Образующий осадок .фильтруют и 2-крашо экстрагируют этилацетатом (2x10 мл). Этилацетатные экстракты
соединяют, промьшают 5%-ным водным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. К этилацетатному раствору далее прибавляют 1,5 мл 30%-ного раствора этилгексаноата натрия в и-бутаноле и 50 мл эфира, получая
осадок, который фильтруют. Повторным осаждением (или перекристаллизацией) осадка из метанола и эфира получают 0,55 г 6 - D - 2 - (4 - хинолкн-3 - карбониламино) - 2 - (1,4 - циклогексадиен - 1-ил) - ацетамидо - пе шцилланата натрия, т.пл. 226-229°С (разл.), в виде желтовато-белого
кристаллического порошка.
ИК-спектр см-:3400, 3250 (ОН, NH), 1765 (-лактам), 1660 (амид), 1600 (карбоксилат).
П р и м е р 15. Аналогично примеру 11 готовят раствор триэтиламиновой соли эпициллина в дихлорметане.
Смесь 0,31 г ПИКОЛ1ШОВОЙ кислоты, 0,4 г триэтиламнна и 30 мл дихлорметана охлаждают до О-5° С, прибавляют к ней по каплям раствор 0,25 мл этилхлорформиатакарбоната в 2 мл дихлорметана и перемешивают 1 ч при 0-5 С. Затем к цолученному рствору прибавляют по каппям приготовленный раствор тризтиламиновой соjBi зпициллина в дихлорметане при температуре от
11
-20 до -30°С и перемешивают 1 ч. Смесь вьтаривакл при пониженном давлении и низкой температуре, и осадок растворяют в 50мл холодной воды. 10%-ной соляной кислотой доводят рН раствора до 2 и образующийся осадок фильтруют, промывают водой и растворяют в 50 мл смеси н - бутанола с этилацетатом (1:4), отфильтровьгеая небольшое количество выпавшего в осадок твердого вещества. Фильтрат промывают 50%-ным раствором хлористого натрия и вьюушивают над безводным сульфатом магния. К фильтрату прибавляют 1,5мл 30%-кого раствора 2 - этилгексаноата в к-бутаноле, затем еще 50 мл эфира и образующийся осадок отфильтровываю. Переосаждением (или перекристаллизацией) твердого осадка из метанола и
этилацетата получают 0,6 г 6- D - 2 - (пиридин - 2 карбониламино) - 2 - (1,4 - никлогексадиен - 1 ил) - ацетамидо - пеницилланата натрия, т.пл. 199-203° С (раэл.), в виде белого кристаллического порошка.
ИК-спектр см-:3360-3400 (ОН, NH), 1765 (Д-лактам), 1660 (амид), 1605 (карбоксилат).
Пример 16. Аналогично примеру 11 готовят раствор триэтиламиновой соли эпициллина в дихлорметане.
Смесь, содержащую 0,4 г 2,4 - диоксипиримидин - 5 - карбоновой кислоть, 30 мл дихлорметана, 10 мл гексаметилфосфорамида и 0,36 мл триэтиламина, охлаждают до температуры от -10 до -15°С, прибавляют по каплям 6 мл раствора 0,24 мл этилхлорформиата в дихлорметане и затем перемешивают 1 ч при этой же температуре. К полученному
раствору прибавляют, по каплям приготовленный раствор триэтиламиновой соли эпициллина в дихлорметане при температуре от -20 до -30°С и перемешивают 1 ч. Смесь вьшаривают при пониженном давлении и низкой температуре, и осадок растворяют в 50мл холодной водьь 10%-ной соляной кислотой доводят рН раствора до 2 и образующийся осадок 2 - кратно экстрагируют этилацетатом (2« 10 мл). Этилацетатные экстракты соединяют, промьшают 5%-ным водным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. К этилацетатнс му раствору прибавляют 30%-ньш раствор 2 - этилгексаноата натрия в «-бутаноле и образующийся осадок фильтруют. Повторным осаждением (или перекристаллизацией) осадка из эфира к метанола получают 0,36 г 6 - О - 2 - (2,4 - диоксипиримидин - 5 карбониламино) - 2 - (1,4 - циклогексадаен - 2 ил) - ацетамидо - пеницилланата натрия, т.пл. 232-237° С (разл.), в виде светло-желтого кристаллического порошка.
ИК-спектр см-:3250 (ОН, NH), 1770 (/3-лактам), 1660 (амид), 1605 (карбоксилат).
Пример 17. В 10мл ледяной воды суспендируют 1 г эпициллина и к суспензии прибавляют 2н. раствор гидрата окиси натрия до рН9, растворяя при перемешивании эпициллин. Раствор
12
охлаждают в ледяной бане, вводят в него 380мг тиофен - 2 - карбонилхлорида и зтем по каплям 2 н. раствор гидрата окиси натрия, поддерживая рН 8,5-9,5 30 мин. Ддлее к смеси гфибавляют 20 мл
метшшзобутиякетона н 2 н. соляной кислотой доводят рН раствора до 2 при одновременном перемешивании. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния. К раствору добавляют 30%-ную смесь 2 - элилгексаноата натрия и
н-бутанола и образующийся осадок фильтруют, промывают эфиром, сушат при пониженном давлении и получают 0,75 г 6 - D - 2 - (тиофен - 2 -карбониламино) - 2 - (1,4 - циклогексадиен 1 -ил) - ацетамидо - пеницилланата натрия, т.пл.
5 215-220 С (разл.), в виде светло-коричневого кристаллического порошка. - ИК-спектр см-:3350 (NH), 1770 (лактам), 1660 (амид), 1620 (карбоксилат). Пример 18. Аналогично примеру 11 готовят
раствор триэтиламиновой соли эпициллина в дихлорметане, который охлаждают до -20° С, прибавляют к нему 0,4 г хлористого кумалилч и 0,4 мл триэтиламина, смесь перюмешивают 2 ч при -20° С и отгоняют дихлорметан при пониженном давлении.
5 Полученный осадок растворяют в 25 мл холодной воды, добавляют к раствору (в виде слоя) 25 мл этилацетата и, доводя 10%-ной соляной кислотой рН раствора до 2, отделяют этилацетатный слой, которьп промьшают 5%-ным водным раствором
6 хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. К полученному раствору прибавляют 30%-ньш раствор 2 - этилгексаноата натрия в н-бутаноле, образующий осадок фильтруют и переосаждением (или перекристаллизацией) из метанола и 5 эфира получают 0,4 г 6 - О.- 2 - (кумалиламино) -2 - (1,4 - циклогексадиен - 1 - ил) - ацетамид -пеницилланат натрия, т.пл. выше 300°С (разл.), в виде светло-коричневого кристаллического порошка.
0ИК-спектр 1 шкс см-:3420, 3300 (ОН, NH),
1765 03-пактам), 1660-1740 (амид), 1600 (карбоксилат) .
П р и м е р 19. Смесь 1 г эпициллина, 0,5 г безводного сульфата магния, 0,6 мл триэтиламина и 25 мл дихлорметана перемешивают 30 мин при комнатной температуре, сульфат магния отфильтровывают и получают раствор триэтиламиновой соли эпициллина в дихлорметане.
В 10 мл гексаметилфосфорамида суспендируют 0,65 г 1 - этил - 6 - нитро - 4 - хинолин - 3 -карбоновой кислоты, к полученной суспензии прибавляют 0,4 мл триэтиламина, затем при 0-5° С прибавляют по каплям 2 мл раствора 0,25 мл этилхлорформиатакарбоната в дихлорметане и перемешииают 1 ч при О-5° С. К полученному раствору прибавляют по каплям приготовленный раствор триэтиламиновой соли эпициллина в дихлорметане при температуре от -20 до -30° С и перемешивают 1 ч. Смесь выпаривают при пониженном давлении при низкой температуре и полученный осадок раст13
воряют в 50мл холодной воды. 10%-ной соляной кислотой доводят рН раствора до 2, получеш1ый осадок фильтруют и промьшают водой. Осадок растворяют в 50 мл смеси «-бутанола с этилацетатом (1:4) и отфильтровывают небольшое количество нерастворимого вещества. Фильтрат промывают 5%-ным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и прибавляют 30%-ньш раствор 2 - этиленгексаноата натрия в н-бутаноле. К образующемуся осадку добавляют 50 мл эфира, перемешивают, полученный осадок фильтруют и переосаждением из метанола и эфира получают 0,45 г 6 - D - 2 - (1 - этил - нитро 4 - хннолон - 3 - карбониламино) - 2 (1,4 - циклсгексадиен - 1 - ил) ацетамидо -пеницилланата натрия, т.пл. 217-220° С (разл.), в ввде светлого желто-коричневого кристаллического порошка.
ИК-спектр Iмакс см-:3400, 3200 (ОН, NH), 1700 03-лактам), 1660-1640 (амид), 1610 (карбоксилах),
П р и м е р 20. В 20 мл ледяной воды суспендируют 1 г эпицилшгаа, к пйлученной суспензии добавляют 25 мл 1 н. раствора гидрата оки.си натрия при перемешивании и при охлаждении до О-5° С, затем прибавляют еше по каплям 1 н. раствор гидрата окиси натрия, поддерживая рН 8-8,5 в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют 30 мл этилацетата (в виде слоя) и 10%-ной соляной кислотой доводят рН раствора до 2 при перемешивании. Этилацетатный слой отделяют, промывают 5%-ным водным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. К полученному раствору прибавляют 1,5 мл 30%-ного раствора 2 - этилгексаноата натрия в н-бутаноле, затем 30 мл эфира, получая осадок, который фильтруют, промывают эфиром, -высушивают и получают 0,95 г 6- О 2- (4 - хлор- 3 - нитробензоиларлино) - 2 - (1,4 - циклогексадиен - 1 - ил) - ацетамидо - пеницилланата натрия, тлл. 204-206°С (разл.), в виде белого кристаллического порошка.
ИК-спектр см:3350 (широкий) (ОН, NH), 1765 03-лактам), 1660 (амид), 1605 (карбоксилат),
П р и м е р 21. В 10 мл ледянсй воды суспендируют 1 г 6 - D - 2 аминр - 2 - (1,4 циклогексадиен - 1 - ил) - ацетамидо - пенкциллановой кислоты, к суспензии прибавляют раствор гидрата окиси натрия до рН 9, растворяя пеницвллановую кислоту. Затем к полученнолту раствору прибавляют 350 Ntr фуран - 2 - карбонилхлорида и при охлаждении льдом по каплям 2 н. раствор гидрата окне натрия, поддерживая рН смеси 8,5-9,4 в течение 30 мин. К ргакиионной смеси прибавляют 20 мл метилизобутнпкетона н 2 и. соляной кислотой доводят рН раствора до 2 при перемешивании. Органический слой агделяют и высу1шгаают над безводным сульфатом магния. К полученному раствору прибавляют по каплям
14
30%-ный раствор 2 - этилгексаноата натрия в w-бутаноле, образовавшийся осадок фильтруют, промывают эфиром, высушивают при пониженном давлении и получают 0,4 г 6 - D - 2 - (фуран - 2 -карбониламино) - 2 - (1,4 - Щ1клогексадиен - 1 -ил) - ацетамидо - пеницилланата натрия, т.пл. 215-225°С (разл.), в виде светло-желтого кристаллического порошка.
ИК-спектр см-:3400 (NH), 1765 03-лактам), 1640 (ам1щ), 1600 (карбоксилат).
П р и м е р 22. В 50 мл изопропанола суспендируют 4,7 г D (-) - 6 - п - оксифениЛ - а -(4 - оксо - 4Н- тиопиран - 3 - шткарбоксамидо) -ацетамидо - пенициллановой кислоты, к суспензии прибавляют 25мл воды, растворяя пенициллановую кислоту, затем к полученному раствору прибавляют постепенно 85 мл воды при одновременном перемешивашш при комнатной температуре. Смесь перемешивают, кристаллическое вещество. После медле1шого добавления к реакционной смеси еще 90 мл воды ее выдерживают при охлаждении льдом. Образующиеся кристаллы фильтруют, промывают смесью изопропанола с водой (1:4), сушат, пропуская воздух, и получают 4,2 г дигидрата D (-) - 6 - п - оксифенил - а - (4 -оксо - 4Н - тиопиран - 3 - кпкарбоксамидо) -ацетамидо - пенициллановой кислоты, т.пл. -175°С (разл.), +148° (с 1; диметилформамид), в виде белых кристаллов.
ИК-спектр 1790, 1780 (размьггый),
1745 и 1640.
Найдено,%: С 49,04; Н4,43; N7,64; S 11,67 CjjHj.NaOvSi- 2Н20 Вычислено,%: С 48,97; Н4,6; N7,7; S 11,88. П р и м е р 23. В 8 мл ацетона, содержащего 20%
воды, растворяют 2,0 г D (-) - 6 п - оксифенил -а - (4 - оксо - 4Н - тиопиран - 3 - илкарбоксамкдо)- ацетамидо - пенициллаяовой кислоты, затем прибавляют 20 мл воды и перемеишвают при комватной температуре, получая кристаллы. К реак1ЯОННОЙ смеси прибавляют еще 20 мл воды, перемешивают при охлаждении льдом и образующиеся кртсталлы фильтруют, промывают водой, сушат, пропуская воздух при 80° С в течение 5 получают 1,78 г (83%) дигидрата О (-) - 6 - п -оксифенил - а - (4 - оксо - 4Н - тиопиран - 3 илкарбоксамидо) - ацетамидо - пенициллановой : кислоты, Т.Ш1. М75°С (разл.), +149 (с I; днметилформамид), в виде кристаллов. ИК-спектр 1 |кс см -: 1790, 1680 (размытый),
1745 и 1640.
Пример 24. Вбмл смеси метанола, ацетона и воды (4:4:2) растворяют 2,0 г D (-) - п -оксифешш а (4 - оксо - 4Н - тиопиран - 3 -илкарбоксамндо) - ацетамидо) - пенициллановой кислоты, прибавляют 20 мл воды, смесь перемешивают при комнатной температуре, получая кристаллы. К реакционной смеси прибавляют еще 20 мл воды, перемешивают при охлаждении льдом и образующиеся кристаллы фильтруют, промывают зо15
дои, сушат, пропуская воздух в течение 5 ч при 80° С, и получают 1,77 г (82,6%) днпадрата D (-) -6 - t оксифенил -а- (4 - оксо - 4Н - тиопиран 3 - илкарбоксамидо) - ацетамидо - пенициллановой киспоты, Т.ПЛ. 475° С (рззл.), +147° (с ; диметилформамид), в виде кристаллов.
ИК-спектр: см: 1790, 1780 (размытый), 1745,1640.
Пример 25. В5мл смеси метанола, хлористого м«гилена и водл (9:9:2) растворяют 2f) г D {-) - 6 и оксифенил - а - (4 - оксо - 4Н .«тиопиран 3 илкарбоксалэдцо) - ацетамидо пенициллановой кислоты, прибавляют 10 мл воды, смесь переменизагот при комнатной температуре, получая кристаллы. К реакционной смеси прибавляют еш 5 мл воды, перемешивают при охлаждении льдом, o6pa3jaoiiMecH кристаллы фильтруют, промьгоают водой, сушат, пропуская воздух при 80° С в течение 5 ч, и получают 1,96 г (91%) дигидрата D (-) 6 - и - оксифенил - « (4 - оксо - 4Н -тиопиран 3 - илкарбоксамидо) - ацетамидо -пенициллановой кислоты, тлл. 175° С (разл.), а +148° (с 1; диметилформамид), в виде кристаллов.
ИК-спектр f.c см :1790, 1780 (размытый), 1745, 1640.
Формула изобретения Способ получения пеннциллиновых производных об1цей формулы
в-й|-(;сщ|
WI
0
со
л
/ -г
к k
й
16
где кольцо А - остатокГ пиридина, бензола, тиофена, пирана, тиопирана, квинолина, пиримидина;
R , R и R одинаковы или различные - водород, оксигруппа, низший алкил Cj -€5, нитрогруппа, галоген или оксогруппа;
В - и - оксифенил или 1,4 - циклогексадиен 1 - ил,
или их солей, отличающийся тем, что пенициллин обшей формулы
Ofj
I Qfs
щ.
«)
о
где В имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой обшей , формулы
R -®СОШ
(ш)
П
где Л,В, R и R имеют указанные значения,
38 шш с ее реакционноспособпыми производными,
например галогенангидридом, азидом, смешанным
ангидридом, в присутствии воды или органического
растворителя при температуре от -30 .
35Источники информации, принятые во внимание
при экспертизе:
1. Патеаят Англии № 1061335, кл. С 2 А, 08.Ш.О/.
