Способ получения ненасыщенных производных 7-ациламидо-3-цефем4-карбоновой кислоты или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/36 

где Het имеет значения, указанные выше, или с его реакционноспособным производным при температуре от 5 до , рН 5-7,5 в среде воды и орга нического растворителя, такого как этанол, или диметилформс№ ид, или тетрагидрофуран или диоксан, или ацетон, или хлористый метилен, или хлороформ, и выделяют целевой проду в виде свободной кислоты или ее сол В случае необходимости в кислоте формулы II карбоксильная группа мож быть защищена до того, как произойд реакция. Примерами защитных групп служат, например, трет-бутильная, бепзгидрил ная, п-метоксибензильная или п-нитр бензильная. После этого защитные -группы удаляют в конце реакции, нап мер путем мягкого кислотного гидролиза. Реакционноспособное производное .соединения формулы III предпочтител но является солью, например солью, образуемой с щелочным или щелочноземельным металлом. Соединения, охватываемые изобретением,, обладают высокой антибактериальной активностью как для люде так и для животных., против грам-положительных и грам-отрицательных ба терий и поэтому оказываются полезны ми при лечении инфекционных заболеваний, вызванных микроорганизмами, например заболеваний респираторнодыхательных путей: бронхита, бронхо пневмонии, плеврита, инфекционных заболеваний печени и брюшной полости: холецистита, перитонита; инфекционных заболеваний крови и сердечн сосудо-в: септицемии болезней мочевого тракта, например пиелонефрита, цистита , акушерских и гинекологических заболеваний - цервицита, эндометрита, инфекционных заболеваний уха, горла и носа: синусита, паротита. Спектры в ИК области определяли для. твердой фазы на спектрофотометре Перки,на Эльмера, в. то время как спектры поглощения в ультрафиолетовой области обычно определяли в фосфатном буферном растворе с величиной рН 7,4 в аппарате Бауша-Ломба Спектры ядерного магнитного резонан са снимали в растворе диметилсульфоксида при помощи спектрометра Вариан НА-100, с использованием в качестве внутреннего стандарта (04)4 3i . ПрИмер 1. К раствору натри вой соли 7- -цианоэтилен-(цис)-тио ацетамидо -цефалоспорановой кислоты (4,19 г) в ацетоне (40 мл) и фосфат ном буферном растворе рН 7(200 мл) прибавляют 5-меркапто-1-метил-1,2,3,4-тетразол (1,3 г) и бикарбо нат натрия (1,84 г). Смесь перемещивают в течение 6 ч при 60°С. После охлаждения, переслаивания этилацетатом и подкисления 10%-ной соляной кислотой, величину рН доводят до 2. Двухфазную систему фильтруют и органическую фазу отделяют. Величину рН водной фазы доводят до 4,5 при помощи 10%-ного раствора аммиака (гидрата окиси аммония) и экстрагируют этилацетатом;экстракты промывают водой, сушат и выпаривают досуха для получения 7- 5-цианоэтилен- (цис) -тиоацетамидо -3- (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты (выход 65%); т.пл. 113-115°С (с разложением) . Найдено,%: С 29,68; Н 3,43; N 21,40; S 20,78. С,5Н,5 7045з Вычислено,%: С 39,80; Н 3,33. N 21,60; S 21,20. УФ-спектр (рН 7,4, фосфатный буфёрный раствор): мас ИК-спектр (таблетки с бромистым калием): () сопряженные связи 2210 см (,) -лактам 1775 см V() амид 1680 V(C-N) cilN-H), втор-амид 1540 смЧ ЯМР-спектр, части на 10 (диметилсульфоксид, dj ) 3,68 (2Н, квадруплет, 2-СН2); 3,78 (2Н, синглет-S-CHo-CO); 3.,94 (ЗН,синглет, СН,-М); 4,31 (2Н, квадруплет, З-СН); 5,10 (1Н, дублет, 6-Н); 5,63 (1Н, сдвоенный дублет 7-Н); 5,72 (1Н, дублет NC-CH); 7,63 (1Н, дублет, CH-S) J СН СН/ичс/ 11 ГЦ, 9,2 (1Н, дублет-CONH). Пример 2. 7-(-Цианоэтилен-(транс)-тиоацетамидо)-3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота,т.пл. 118120 С (с разложением). Найдено,%: С 39,830; Н 3,42; N 21,31; S 20,87. C,5Hi5N,04 Sj Вычислено,.%: С 39,80; Н 3,33; 21,60; S 21,20. УФ-спектр (рН 7,4, фосфатный буферный раствор): Л --- 267 мкм, 411 ICM ч аТонкослойная хроматография: величина Rf 0,55 (CHCEj : CHjOH НСООН 160:40:20). ИК-спектр поглощения (таблетки с бромистым калием) : (C N) сопряженные связи - 2200 см; Vi.CrO)- -лактам 1775 ) бтор -амид 1670 см Спектр ЯМР диметилсульфоксид d(,: 3,74 (4Н, широкие синглеты -S-CH,;t-CO и 2-CHj); 3,94 (ЗН, синглет, CH,-N); 4,33 (2Н-квадруплет, з-сн,);-5,11 (1н, дуплет, 6-Н); 5,64. (1Н, дуплет, NC-CH); 5,7 (1Н, сдвоенный дуплет, 7-Н), бн-7Н 4,5 гц; 7,82 (1Н, дуплет СН-5),

H cHCTpo«v c 16 928 (IH, дуплет -CONH), 8 ГЦ.

7H-NH

Пример 3. 7 -Цианоэтилен-(транс ) -тиоацетамидо - 3- (1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновая кислота; 68% выход, т.пл. 100°С (с разложением).

Найдено,%: С 39,66ГН 2,91; N 15,25; S 28,05.

C,5H,iNg О, S

Вычислено,%: С 39,54} Н 2,87/ N 15,37; S 28,15.

УФ-спектр (рН 7,4 фосфатный буферный раствор): ..,,,, 267 мкм,

р1 оsfiq 7R

Ь-юмэьу , /о .

Тонкослойная хроматография - величина Rf 0,54 (СНСе.,:СН, ОН:НСООН)

ИК-спектр поглощения 1 таблетки с бромистым калием): О (СнМ) сопряженные связи 2115 V(C-O) fi-лактам 1775 ; V(,C-0) Ьтор - амид 1678 см .

Пример 4.7 -Цианоэтилен-(и,ис ) -тиоацетамидо -3- С(1, 3 ,4-тиадиаэол-2-ил)-тиометил -3 цефем-4-карбоновая кислота (выход 63%), т.пл. 93-95°С (с разложением).

Найдено,%: С 39,33/ Н 2,94; N 15,22; S 27,93.

C,5H,,N504S4

Вычислено,%: С 39,5; Н 2,87;, N 15,37, S 28,15.

УФ-спектр поглощения (рН 7,4,фосфатный буферный раствор): 273 мкм, 504, тонкослойная хроматография; величина Rf 0,56 (CHCBj :CHi,OH:HCOOH 160:40:20

ИК-спектр (таблетки с бромистым калием): ) сопряженные связи 2220 см (,С-0) If, -лактам 1775 см , V(C-O) бтор - амид 1715 см , ) + + сГСМ-Н) бтор- амид 1540 .

Пример 5. 7- {S-Карбоксиамидоэтилен-(транс )-тиоацетс1мидо -3- .(1-метил-1, 2 , 3 ,4-тетразол-5- -ил)-тиометил -З-цефем-4-карбоновая кислота (выход 50%); т.пл. 146-150° (с разложением).

Найдено,%;С 38,44; Н 3,7i;N 20,68 S 20,03.

Вычислено

C,5H,;N,OgS5

Вычислено,%: С 38,2; Н 3,63; N 20,79; S 20,4.

УФ-спектр (буферный фосфатный раствор рН 7,4): -..„..- 270 мкм, 471.

Тонкослойная хроматография: величина R 0,35 (СНСе. :СН.аН:НСООН 160:20:20)-,

ИК-спектр (таблетки с бромистым калием) : |)) -лактам 1780 см , V() кислота 1670 см; V{C-h4) + + cf(N--H) 1560 см

Пример 6. 7- -Карбоксамидэтилен-(и,ис )-тиоацетамидо -3- (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил} -З-цефем-4-карбоновая кислота,

выход 65%, температура плавления 150°С (с разложением).

Найдено,%: С 38,35; Н 3,72; N 20,43; S 20,17.

C«H,,N,OaS,

Вычислено,%: С 28,20; Н 3,63,

N 20,79, S 20,40,

УФ-спектр (рН 7,4, фосфатный

буферный раствор) : Д.,™.,. 277 мкм, pia/oлпг макс

409.

МСМ

Тонкослойная хроматография:

величина R 0,30 (CHCPj :СН,,ОН: :НСООН 160:40:20).

ИК-спектр (таблетки с бромистым калием): V()fi -лактам 1775 см%

S)() амид с сопряженными связями

1650 см -ОСС-Ы) +tfCN-H) Ьтор -амид 1540 см

Пример 7.7- (Карбоксамидоэтинилентиоацетамидо)-3-()-метил -1,2 , 3,4-тетразол-5-ил)-тиометил -З-цефем-4-карбоновая кислота (выход 47%) .

Найдено,%: С 38,25;-Н 3,31; N 20,70; S 19,8.

Ч

Вычислено,%: С 38 ,40; Н 3,27;

N 20,90; S 20,05.

ИК (КВг): V(.C 0) - 1актам 1780 см , V(c-N) +cfCN-H)bTOp -амид 1540

УФ (рН 7,4 буфер.Фосфат) Лмасс- 270 мм.тех Rf 0,30 (CHCfj:CHjOH:CHOO 460:20:20).

Пример 8. 7-(Цианоэтинилентиоацетамидо) -3- ( 1-метил-1,2,3,4-тетразол- 5-ил )--тиометил} -З-цефем-4-карбоновая кислота.

Найдено,%: С 39,60; Н 3,01;N 21,50; S 21,01.

C,5H,N70, S.

Вычислено,%: С 39,90; Н 2,91; N 21,70; S 21,30.

УФ (рН 7,4 буфер фосфат) 273 мм.

тех R 0,58 (СИСЕ,: СН,ОН:НСООН 160:40:20).

ИК (Kbr)(C-f) сопряжения 2210 см;

)() Ь -лактам 1775 (С 0)Ьтор -амид 1680 см .

Пример 9. 7-(Цианоэтйнилентиоацетамидо)-цефалоспорановая кислота.

Найдено,%: С 45,41; Н 3,42; N10,40; S 16,01.

Вычислено,%: С 45,60, Н 3,31; N 10,64; S 16,2.

УФ (рН 7,4 буфер.фосфат) Л

макс 270 мм.

тех R 0,60 (СНСе. :CHjOH:HCOOH 160:40:20).

ИК-спектр (KBг) V(C 0)-лaктaм 1780 V(CsN) сопряженные связи

2220 0) бтор -амид 1715 см .

Пример 10. 7-(Цианоэтинилентиоацетамидо)-3- (1,3, 4-тиадиазол-2-ил)-тиометилЗ-З-цефем-4-карбоновая кислота. Найдено,%: С 39,50; Н 2,51; N 15,30; S 27,91. . - Вычислено,%: С 39,70 Н 2,44; N 15,45; S 28,25. УФ (рН 7,4, буфер фосфат) . 273 мм. тех Rf 0,50 (сне. СН, ОН:НСО «-160:40:20). ИК-спектр (КВг): () сопряже связи 2220 V() Р -лактам 1775 )() Ьтор-амид 1715 с Пример 11. 7-№-Цианоэти лен-(и,ис )-тиоацетамидо|-3-t(l-мeтгл-l, 2 , 3,4- триаэал-2-ил З-тиомети -З-цефем-4-карбоновая кислота {выход 55%), т.пл. 125-130°е (с р ложением) . Найдено,%: е 42,50; Н 3,96; N 18,27; S 20,87. C, Вычислено,%: е 42,50; Н 3,56; N 18,60; S 21,20. УФ-спектр (рН 7,4, фосфатный б ферный раствор): А..,,,.,., 267 мкм; г 4S8 1см оТонкослойная хроматография: ве личина Rf 0,32 (cHeEj.:CHjOH:нео 160:40:20). ИК-спектр (таблетка с бромисты калием):)(С 5N) сопряженные связи 2215 V(C-O) |Ъ-лактам 1775 см V() Ьтор -амид 1675 см Пример 13. 7)Ь-Цианоэтил - (транс )-тиоацетамидо -3- (1-мети -1,3,4-триазол-2-ил -тиометил -3фем-4-карбоновая кислота; т.пл. 1 131°е (с разложением). Найдено,%: е 42,82; Н 3,67; N 18,ЗЗ; S 20,73. ., Вычислено,%: е 42,50; Н 3,56; N 18,60; S 21,20. УФ-спектр поглощения (рН 7,4, фосфатный буферный раствор): ..riu 267.мкм, Е;°/° 444. Тонкослойная хроматография: ве личина R 0,28 (еНСВв, :еН,ОН: НСО 160:40:20). ИК-спектр (таблетки с бромисты калием):V(СзМ сопряженные связи 2215 V(.C O) fb-лактам 1775 см V (С-О} Ьтор-амид 1675 см Пример 14. 7- р5-Цианоэти лен- (цис) -тиoalдeтaмидoJ -2- ( -1,3,4-триазол-2-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновая кислота. Найдено,: е 42,63; Н 3,73; N 18,40; S 20,91. C, Вычислено,%: е 42,50; Н 3,56; N 18,60; S 21,20. Пример 15. 7- -Цианоэти - (и,ис )тиоацетамидо -3- (1,2,3,4-тетраэол-5-ил)-тиометил -3-цефем -4-карбоновая кислота. Найдено,%: е 38,48, Н 3,05; N 22,15; S 21,65. CMH,iN,0.,S Вычислено,%: е 38,26) Н 3,98; N 22,31; S 21,89. УФ-спектр (рН 7,4 фосфатный буфер): 273 Nw, EicM 416. тех-. Rf 0,34 (енее,, :сн, он:неоон 160:50:20). ИК-спектр ( КВг ) : )(С ы) связи сопряжения 2220 V(C 0) |5 -лактам 1780 CM;V() кислота 1660 V(C-N) + сГ(М-Н) Ьтор-амид 1530 см. . Пример 16. К водной суспензии 7- ji-цианоэтилен-(uwc- )-тиоацетамидо) -3- (1-метил-1 , 2 , 3 , 4-тетраЗОЛ-5-ИЛ)-тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты (4,53 г) в воде (80 мл) прибавляют стехиометрическое количество бикарбоната натрия и получают аствор соединения.Этот раствор затем: лиофилизируют для получения натриевой соли 7- 1Ь-цианоэтилен-(цис )-тиоацетамидо -3- (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил1-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Найдено,%: е 37,71; Н 2,43; N 20,55, S 20,15; Na 4,75. CieHn N O S-jNa Вычислено,%: С 37,88; Н 2,39; N 20,62; S 20,23; Na 4,83. ИК-спектр (KBr)V() сопряженные связи 2210 V(C 0) )Ь-лактам 1775 ) Ьтор -амид 1670 V(C-Kl) + сГ(М-Н) Ьтор-амид 1540 смЧ Пример 17. К раствору 7- -цианоэт.илен- (цис) -тиоацетамидо - 3- (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометилЗ-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,13 г) в этилацетате (30 мл) прибав:;яют стехиометрическое количество 30%-ного раствора натриевой соли 2-этилгексановой кислоты в изопропиловом спирте. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре смесь разбавляют петролейным эфиром и полученный осадок отфильтровывают для получения натриевой соли 7- у -цианоэтилен-(цчс )-тиоацетамидо -3 (1-метил-1,. 2 ,3 , 4-тетразол-5-ил )-тиометил -3-цефем-4-карбоновой кислоты. Найдено,%: С 37,71; Н 2,43; N 20,55; S 20,15; Na 4,75. C,6H,N,,Na Вычислено, е 37,88; Н 2,39; N 20,62; S 20,23; Na 5,83. ИК-спектр ( КВг ) V(C N)сопряженные связи 2210 см; J(C-O) Р)-лактам 1775 V(e-O) Ьтор-амид 1670 , CC-N) + сГ(М-Н) б-гор-амид 1540 см Формула изобретения епособ получения ненасыщенных

производных 7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы

A-e-CH,-C-«H

н О

СО ОН

где Z - цианогруппа или карбамоил; А - транс-СН СН-ДЦ,ис)-сН СНили -С5СHet - одна из следующих групп

кJ

JL;. i,

R.

- атом водорода или метил, или

Уу

IJ-,

RI

у

k

где один из RQ; и RT, - атом водорода, а другой - метил.

или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы

$ t-A-8-CKj-C- R rYl

0

н vxx- cit,- О - с - ея,

О

вт1

COOK О где Z и А имеют значения, указанные выие,

подвергают взаимодействию с соединением формулы

0

HS-Het ,

где Het имеет значения, указанные выше,

или с его реакционноспособным

5 производным, при температуре от 5 до и рН 5-7,5 в среде воды и органического растворителя, такого как этанол, или диметилформамид, или тетрагидрофуран, или диоксан, или ацетон, или хлористый метилен, или

0 хлороформ, и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или в виде соли

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

5

1. Патент QUA № 3946000, кл. 260-243, опублик. 1976.