Способ получения производных пирролидинона Советский патент 1989 года по МПК C07D207/26 

Изобретение относится к получению новых производных пирролидинона общей формулы

НО-НоС

Г)о

N

R.-CH

L

где R - водород или метил;

RJ - фенил, незамещенный или монозамещенный метилом, метоксилом, фтором, хлором, трифторметипом, бензилоксигруппой, или дизамещенный.

в котором оба заместителя означают метоксил, ипи одним заместителем является метокси, а другим бензип- оксигруппа, или пиридил, обладаюп1их неотропической активностью,

Цель изобретения - разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих денным фармакологическим свойством при низкой токсичности

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример J. 1-(3,4-диметок- сибензил) -4-оксимет1ш-пирролидин- 2-он 8,0 г 1-(3,4-лиметоксибензил)

00

СО оо ел

04

4-этоксикарбонил-пирролидин-2-она растворяют в 100 мл метанола. Механически размешивая, каплями в течение 20 мин при прибавляют раствор 2,8 г борана натрия в 30 мл воды и продолжают размешивать в течение дальнейших 5 ч при 0-10 С.

15

т

атем избыточный боран осторожно раз- пагают добавлением ледяной уксусной ю ислоты до значения рН 5 и до прекраения выделения газа и метанол отгоняют в вакууме. Прибавляют неболь- ioe количество воды и продукт реакции поглоп1ают метиленхлоридом, Мети- енхлоридную фазу промывают, сушат и упаривают о Остаток подвергают хроматографии на силикагеле (злюация метиленхлоридом - метанолом в соотношении 98:2). Из элюата получают 4,8 г (62% от теоретического) указанного соединения с т. пл. 78-79 С. Пример 2. 1-(п-Фторбензил)- А-оксиметил-пирролидин-2-он,

А,О г (16 моль) 1-(п-фторбензил)- 25 4-этоксикарбонил-пирролидин-2-она растворяют в 60 мл третичного бута- нола И затем прибавляют 1,5 г борана натрия. Доводят до температуры флегмы и в течение 1 ч постепенно прибавляют 12 мл сухого метанола. По истечении еще 1 ч реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток разбавляют водой, целевой продукт , встряхивают с метилснхлоридом, перерабатывают по примеру 1. Выход чистого соединения составляет 2,5 г с т. пл, 121-122°С (72% теории в пересчете на сырой сложный эфир),

Аналогично получают целевые продукты, указанные в табл. 1.

Полученные производные пирроли- динона исследовались на животных относительно активности по снижению или устранению состояния органической церебральной функциональной способности, а также по их токсичности. При этом соединения давали мышам в дозах до 2 г/кг (однократная оральная аппликация). Время наблюдения составляло 14 дней, острая токсичность отсутствовала. В опытах на животных соединения отлично действуют на спонтанные познавательные функции, например ограниченные экспериментом процессы обучения и хранения в памяти. В опытах с ограничением кратковременной памяти к длительной памяти пу3)

,,

Q

45

5 С

55

5

тем дачи мускаринового хлои}1 эрптчес- кого антагониста (0,6 мг/кг скопо- лами}1а, внутрибрюшинно) полученные соединения противодействуют фармакологически индуцированной церебральной недостаточности и даже сохранить ее.

Биологические опыты. Опыт А, На платформу сажают мышей. При спрыгивании с платформы они подвергаются электрическому удару. Таким образом мьшш приучаются к тому, что 1. 1 11форма предоставляет защиту от эл€:ктрического удара.

Животные, которым дан скополамин (0,6 мг/кг, внутрибрюшинно), начинают забывать, что на платформе они находятся в безопасности и чаще спрыгивак1т с нее.

При последующей даче животным но- отропичес.ко о средства память несмотря на дачу скополами сохраняется. Этим опытом определяют, какой процент животных, находясь под влиянием неоотропичоского средства, несмотря на дачу скополамина сохраняет память о том, что на платформе они находятся в безопасности и поэ) тому не деляют нопыток спрыгнуть с платформы. Этот нроцен приведен в таблице 2 как % задержки.

Опыт Б. Крысы ознакамливаются с незнакомой ям окружающей средой пу, тем непрерывного бегания, обнюхивания и т.п., т„е. в состоянии повышенной, моторики. Если после определенного времени отлучки животных возвращают обратно в старую окружающую

Q среду, то многие из них узнают прежнее окружение, животные ведут себя при этом спокойно, их моторика в таком случае в среднем ниже, чем она была до этого„

Дача ноотропического средства

5

С

5

должна приводить к повышению процента животных, которые узнают прежнее окружение. Данный опыт позволяет определить, какой процент подопытных животных, которым давалось ноотро- пическое средство, узнают прежнее окружение, в сравнении с контрольной группой животных. Этот процент приведен в табл. 2 как процент узнавания .

Полученные согласно изобретению производные пирролидинона сравнива- пи с известными производными пирро-- лидинона, в частности, с 1-карбамо51498385

илметил-пирролидин-2-оном (пираце- там), которое находит применение в качестве ноотропического средства. Данные табл. 2 свидетельствуют, что новые про тводные пирролидинона обладают луч11;ьй активностью, чем известное, токсичность же имеют ту же, что и известное, т.е. доза Щ д составляет 2 г/кг (орально, мьш1и) .

5

10

Формула изобретен

Способ получения производных пирролидинона об1Ч( й формулы

N I НС RI

R2

где К J - водород или мптил;

Rj фенил, незамещенный или монозамещенный метилом.

метоксилом, фтором, хлором, трифторметилом, бен- зилоксигруппой, или диза- мещеиньй, в котором оба заместителя означают ме- токсил, или одним заместителем является метокси, а другим-бензилоксигруп- па, или пиридил,

отличающийся тем,

соединение общей формулы

ЯдООС-1-(

i. J.--.0

к

что

20

HC-RI

RZ

где R, и R

имеют указанные значения: 1

25

Ri, - низший алкил,

подвергают восстановлению комплексным бораном щелочного металла.

Изобретение касается производных пирролидинона ,в частности, соединений общей формулы 1: HO-CH₂-CH - CH₂ - C(O) - N(CHR₁R₂)-CH₂, где R₁-H или CH₃

R₂ - пиридил или фенил или монозамещенный CH₃, CH₃O

F, CL, CF₃, бензилоксигруппой фенил, или дизамещенный фенил, в котором оба заместителя метоксил, или один метокси-, а другой - бензил-оксигруппа, обладающих психотропной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут восстановлением сложного эфира формулы П: R₃O - C(O) - CH - CH₂-C(O)-N(CHR₁R₂)-CH₂, где R₁ и R₂ имеют указанные значения, R₃ - низший алкил, с помощью комплексного борана щелочного металла. Новые вещества имеют ноотропную активность при низкой токсичности LD₅₀=2 г/кг. 2 табл.

но-НгС

Таблица

-0-0

63-64

.188-190

165-168

165-168

77-78 162-165

95-96

: ::::i: ::r ...:.: 3

, (o}

1A98385

I ;

8

1 I

12

13

ОСНз

foV-O-CHj-CeHs

КН

Редактор М. Недолуженко

Составитель И. Бочарова

Техред М.Дидык Корректор М. Максимишинец

Заказ 4463/58

Тираж 352

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Лродолжение таГ1а i

Л ::тг

1A6-147

170-172

178-182

79-80

160-163

Масло

-105

84-86

Подписное