Способ получения 2-(4-метоксифенилпропионил)-амино-6-н-пропиламино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола в виде рацемата или (-)-энантиомера или его кислотно-аддитивной соли Советский патент 1989 года по МПК C07D277/60 A61K31/428 A61P25/16 

в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником, затем вьтивают на лед и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. После сушки выкристалли- зовывают путем сгущения 2-(4-меток- сифенилпропионил)амино-6-оксо-тетра- гидробензотиазола (17,5 г), который без дальнейшей очистки растворяют в метаноле и в автоклаве подвергают восстановительному аминированию с пропиламином в присутствии никеля Ренея при давлении 5 бар и 60°С.После отсасьшания катализатора растворитель отгоняют. Остаток выкристаллизовывают из изопропилового эфира.

Выход 12,5 г (63Z от теор.), т.пл. основания 105-106 С (перекристаллизация из этилового эфира уксусной кислоты) , т.пл. дигидрохлорида 259-261°С

Б. Разделение рацемата.

К суспензии 9,3 г (0,025 моль) полученного согласно А продукта в 200 мл воды прибавляют 3,75 г (0,025 моль) Ь-(+)-винной кислоты (с 20 Н,0). Смесь в течение 15 мин нагревают с обратным холодильником и фильтруют. Выделившиеся по истечении 1 дня бесцветные кристаллы отсасывают. Эту L-(+)-BHHHO- кислую соль пять раз перекристаллизо- вывают из 75 мл воды. При дальнейшей перекристаллизации больше не изменяется показатель . 3 (, метанол) вьщелившегося основания.

Из чистой L-(+)-виннокислой соли добавлением концентрированного аммиака вьщеляют основание, которое экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. После промывки и сушки суль- фатом магния растворитель удаляют в вакууме. Путем обработки эфирной соляной кислоты выкристаллизовывается дигидрохлорид (-)-энантиомера.

Выход 0,9 г, т.пл. 261-262 с, (, метанол).

Биологические испытания.

Определение действия против паркинсонизма Кпи болезни Паркинсона.

На основе использования нейроток- cuifa (J-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетра- гидропиридина) разработаны опыты на животных для изучения болезни Паркинсона.

Вызываемая 1-метил-4-фенил-1,2,3, 6-тетрагидропиридином у людей и обезьян необратимая нейрологическая картина болезни по своему клиническо

5

0

5 0 5

0

5

5

му, патологическому, биохимическому и фармакологическому явлениям в значительной мере похожа на идиопатичес- кую болезнь Паркинсона. Причиной это- I o является то, что 1-метил-4-фенил- 1,2,3,6-тетрагидропиридин селективно разрушает ту небольшую группу допами- нергических нервных клеток в Substan- tia nigra мозга, которые разрушаются деге неративными процессами при естественной болезни Паркинсона. Клиническое проявление картины вызьшаемой 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином болезни можно доказьшать только на обезьянах, что, вероятно, обусловлено специфическим метаболизмом 1-метш1-4-фенил-1,2,3,6-тетрагид- ропиридина.

Опыт с использованием 1-метил-4- фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина, разработанньш для резуса, можно применять для испытания эффективности средств при лечении болезни Паркинсона .

1-Метил-А-фенил-1,2,3,6-тетрагид- ропиридин давали обезьянам в течение 3 дней, ежедневно 1 х 0,15 мг/кг внутримышечно, затем делали перерыв на 3 дня, не давая лекарства, затем я течение 3 дней давали 1 х 0,30 - 0,40 мг/кг ежедневно.

Наблюдались следующие симптомы: животные были акинетическими, не в состоянии принимать корм и воду. Иногда проявлялись каталептические состояния. На конечностях проявлялись оцепенения, прерывающиеся при пассивном движении клоническими судорогами. Как правило, даже сильнейшие болезненные раздражения не вызьгоали произвольных движений туловища и конечностей.

После внутримышечного введения (50 мкг/кг/предлагаемого соединения (в виде рацемата, (-)-энантиомера и дигидрохлорида) промежутками через несколько минут наблюдались первые произвольные движения, после чего происходила постепенная значительная нормализация моторики, благодаря чему животные были в состоянии принимать корм. Они вели себя в клетках совершенно нормально относительно вигильности и спе дифического для данного рода обезьян поведения. Как остаточные симптомы время от времени регистрировалось временное легкое

дрожание в покое и уменьшение грубой силы.

Действие предлагаемого соединения начинало ослабевать по истечении приблизительно 20 ч, после чего животные опять показывали симптомы паркинсонизма.

После внутримышечного введения известного производного тетрагидробен- зотиазола 2-амино-6-н-пропиламино- 4,5,6,7-тетрагидробензотиазола в той же концентрации, что и предлагаемое производное (50 мкг/кг) наблюдалось

действие с той же эффективностью, однако ослабление его начиналось по истечении примерно 6 ч.

Предлагаемое производное тетрагид- робензотиазола относится к категории малотоксичньгх веществ.

Формула изобретения

Способ получения 2-(4-метоксифе- нилпропионил)амино-6-н-пропиламино- 4,5,6,7-тетрагидробензотиазола формулы

Изобретение касается гетероциклических соединений ,в частности, способа получения 2-(4-метоксифенилпропионил) -амино-6-н -пропиламино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола в виде рацемата или (-) -энантиомера или его кислотно-аддитивной соли, который может быть использован в медицине для лечения болезни Паркинсона. Цель - создание нового активного более длительно действующего соединения указанного класса. Процесс ведут взаимодействием 2-(4-метоксифенилпропионил)амино-6-оксо-тетрагидробензотиазола с н-пропиламином в присутствии восстановителя с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или (-)-энантиомера или их кислотно-аддитивной соли. Выход рацемата 63%, для основания т.пл. 105-106°С, для дигидрохлорида т.пл. 259-261°С. Испытания показывают, что новые соединения в дозе 50 мкг/кг имеют продолжительность действия 20 ч при низкой токсичности против 6 ч для известного соединения в той же дозе.

N-xx СНзО-)-СН2-СН2-СО- ЗНЛ ХД

В виде рацемата или (-)-энантиомера или его кислотно-аддитивной соли, отличающийся тем, что

СНзОн(о -СНгСН,-СО-ш4 СХо

подвергают взаимодействию с н-пропил- продукта в виде рацемата или (-)- амином в присутствии восстановителя энантиомера или их кислотно-аддитив- с последующим вьщелением целевого ной соли.

NH

СоН

2-(4-метоксифенилпропионил)амино-6- оксо-тетрагидробензотиазол формулы