Способ получения производных пирролидинона Советский патент 1987 года по МПК C07D207/26 A61K31/4015 A61P25/00 

Изобретение относится k получе нию новых производных пирролидинона общей формулы

3/

.

RI

где R - фенил, незамещенный или за- мещенный метилом;

Rj - водород, метил;

RJ - метил, хлорфёнил;

R - водород

или RS и R4 вместе с атомом .азота означают 4-метилпиперазин, которые могут быть использованы в качестве ноотропического средства, т.е. средства, обеспечивающего снижение или устранение состояния ограниченной церебральной функциональной способности.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа.получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическим свойствами с повышенной биологическо активностью при низкой токсичности. Пример 1. 4-(N-Метилпипера- зинил-карбониламинометил)- -бензил пирролидин-2-он. 76 г (0,37 моль) 4-аминометил-1 -б.ензилпирролидин-2- она растворяют в 1,2л сухого диок- сана и добавляют 52 мл триэтиламина. При охлаждении льдом в течение 15- 20 мин доба вляют каплями 40 мл слояг- ного фенилового эфира хлормуравьиной кислоты и затем через 30 мин вьшари- вают в вакууме. Остаток поглощают ме тиленхлоридом и органический раствор промывают несколько раз водой. Высу- шенную органическую фазу отсасывают

25

30

на угле и выпаривают. Вследствие добавления простого эфира выкристаллизовывают 100 г 4-феноксикарбонш1; аминометил-I-бензилпирролидин-2-она (82% теории) с точкой плавления ВЭ-ЭО С. 100 г.этого соединения вместе с 1,2 л ацетонитрила и 62 г N- -метилпипераэина в течение 2 ч ки0 пятят с обратным холодильником. Растворитель вьшаривают, поглощают и метиленхлориде, промывают водой, сушат сульфатом магния, а затем снова вьтаривают и перекристаллизовывают

If, из сложного уксусного эфира.

Выход: 78 г (80% теор.) т.пл. 124-1 26 С.

П р и м е р 2. (+)4-(М-Метилпи- перазинил-карбоннламинометил)- -бен-.

20 зил-пирролидин-2-он.

- -

Пример проводят аналогично примеру 1,но с той разницей, что ис- польззпот 36 г (0,18 моль) (-)4-ами- нометил-1-бензилпирролидин-2-она, полученного из рацемата путем расщепления антиподов при помощи винной кислоты (,1, ,0, метанол) и последующей очистки посредством хроматографии на колонне (SiO, растворитель :метиленхлорид и метанол 9:1).

При этом получают 39,8 г (67,7% теор.) указанного соединения в качестве бесцветного масла, И,8 35 (,О, метанол).

П р и м е р 3. (-)4-(К-Метилпипе- разинил-карбониламинометил)- -бен- зилпирролидин-2-он. Исходя из (+)4- амино-1-бензилпирролидин-2-она 40 (,07°, ,0, метанол) получают аналогично примеру 1, приведенное с т соединение, ,8° (,0 метанол), выход 60% теор.

Аналогично примеру 1 получают сое- динения, указанные в табл. 1.

о

N-CH,-RI

CHfA

-N-CO-lSf-CHa Н Н

5 -O - N-CO- NON-CHj 139- Н

6 - -TSl-CO-TSlQN-CH 134-136 . СНз

1360583 4

Таблица I

117-118

140

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных пирролидинона (ПР) общей формулы RjR4N-C(o)-NRi-CH2-CiH- Cii2-H(CH2R)-C(0)-bH2, где R - фенил, топип; Е г - ЕI ,,-C EfCI:, R - К или R и R вместе с N -4-метилпиперазин, обладаю- щих ноотропным действием. Дель - получение соединений с повьшенной биологической активностью при низкой токсичности. Для получения ПР. сое- динение формулы II . C Hj-0-C(0)-NR2-CHj-cS-CHj-N(CHjRjC(o)CH где R и R. имеют указанные значения, кипятят с амином общей формулы IV RjNH-R, где R, R имеют указанные значения, в присутствии ацето- нитрила. Выход 60-80%. Эффективная доза вещества, устраняющая в средR8NH-CHi-CH-CH2-N в среде сухого д сутствии триэтилам вают соединением I 30 мин выпаривают ченное соединение нем у 50% животных ную скополамином, 75 мг/кг для ПР (пе время как для пирац т.е. ПР более актив ны (LDjo 7/2000. мг/кг

Результаты фармакологических опытов;

Для исследования ycTpaHHioPtero действия вызванного дачей скополамина демендии в качестве подопытных животных используются крысы, которых обучали спасаться на платформу в клетке, когда через донную решетку передают толчки тока. 80% животных через некоторое время научились тому, что они в безопасности на платформе .

В случае, если животным дают ско- поламин (0,6 мг/кг внутривенно),то у 80% крыс можно установить ретроген ный эффект на кратковременную память т.е. животные забыли, что они в безопасности на платформе.

Вещество, которое в состоянии противодействовать мозговой недостаточности, может устранять это действие. После дачи скополамина животным дают исследуемое вещество и определяют .сколько процентов животных не потеряло кратковременной памятл после дачи скополамина. В табл. 2 приведена та доза исследуемых веществ, устраняющая в среднем у 50% животных де- менцию, вызванную скополамином (доза ЭД,;.

30

Таблица2

Исследуемое соединение, пример, IP

Скополамин, доза ЭД., мг/кг (орально)

4 5

Пирацетам (известен)

10

73

50

30

5

100

Сравнение данных табл. 2 свидетельствует о том, что новые производные пирролидинона проявляют лучшую активность, чем известный аналог,

Новые соединения относятся к ма- лотоксичным веществам ( мг/кг крысы, через рот).

Формула изобретения

Способ получения производных пирролидинона общей формулы

-N-cH2 R.

f

N

0

CH

. 1

R, - фенил, незамещенный или

замещенный метилом;

водород, метил;

метил, хлорфенил;

водород

R и Н вместе с атомом азота оз ют 4-метилпиперазин, о т л и ч а и и с я тем, что соединение об-- формулы

RJ - Кз - R.

R

HN-CH2

V

1

где R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

C1-CO-0-Y,

где У - фенил,, и полученное при этом соединение общей формулы

Y-0-CO-N-CHo

О

15

где R ,R ,и Y имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с амином общей формулы

HN

R

25

где Rj и Е имеют указанные значения, с последующим вьщелением целевого продукта.

Редактор Ю.Середа

Составитель И.Бочарова Техред М.Ходанич

6166/57

Тираж.372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Корректор В.Гирняк