Дихлоргидрат 2,4-бис-(п-трет-бутиланилино)-5-окси-6-метилпиримидина, обладающий анальгетической и противовоспалительной активностью Советский патент 1991 года по МПК C07D239/26 A61K31/506 A61P29/00 

Изобретение относится к новому химическому соединению - дихлоргидрату 2,4- бис-(п-трет-бутиланилино)-5-окси-6-метил - пиримидина формулы

снз

которое может найти применение в медицине.

Цель изобретения - поиск в ряду амино- пиримидинов нового соединения, обладающего более высокой анальгетической активностью.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами..

Пример 1. Синтез дихлоргидрата 2,4-бис-(п-трет-бутиланилино)-5-окси-6-ме- тилпиримидина.

4 ю ю

00 00 СО

К4,5 ммоль2,-4-дихлор-5-ацетокси-6-ме- тилпиримидина в 50 мл м-ксилола, содержащего 4 г карбоната натрия, при кипении реакционной смеси добавляют 13,5 ммоль п-трет-бутиланилина в течение 30 мин. Затем кипятят еще 3,5 ч охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают гексаном (3x50 мл), Фильтрат и промывную жидкость упаривают, остаток подвергают перегонке с водяным паром, Полученную суспензию фильтруют, осадок сущат, перекристаллизо- вывают из смеси бензола и гексана. Выход 76,9%,т,пл. 250-252°С.

Вычислено,%: С 62,89; Н 7,12; С1 14,88; N 11,74.

С25Нз4С|2М40

Найдено,%: С 62,61; Н 7,01; С1 14,52; N11,52.

Спектр ПМР (в диметилформамиде-Дб, на приборе Varian Т-60 с рабочей частотой 60 мГц, внутренний стандарт - гексаметил- дисилоксан),-щкала, м.д.; 1,28с и 1,32 с(18 Н, трет-иНд), 2,40 с (3hJ, -СНз), 8,16 м (8Н, ароматические).

Масс-спектр (на приборе Varian МАТ- 112, температура ионизированного источника 220°С, напряженность поля 70 эВ):

м/е 256 (НО

м/е 106

N

корчи (введение внутрибрюшинно 3%-но- го раствора уксусной кислоты);

3) на крысах с использованием теста механического болевого раздражения

Randall Selltto.

Противовоспалительная активность предлагаемого соединения исследована на крысах на модели острого воспалительного тека, вызванного субплантарным введеним в подушечку задней лапы 0,1 мл2,5%-но- го раствора формалина.

Острая токсичность и потенциирование ффекта тиопентала натрия определены на ышах по стандартным методикам,

Результаты исследований в сравнении с известными препаратами приведены в табл.1-6.

Как видно из представленных результатов, предлагаемое соединение обладает очень высоким анальгетическим действием, приближающимся к действию морфина и превосходящим действие амидопирина, ибупрофена и индометацина. Противовоспалительная активность предлагаемого соединения находится на уровне действия ибупрофена и структурного аналога - 2- хлор-4г(1-фенил-2,3-диметилпиразолон-5- ил-4 -амино-6-метилпиримидина, но последний является слабым анальгетиком .и уступает в зтом отношении предлагаемому соединению приблизительно в 10 раз.

Формула изобретения

Дихлоргидрат 2,4-бис-(п-трет-бутилани- лино)-5-окси-6-метилпиримидина формулы

35

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к дихлоргидрату 2,4-бис-(п-трет-бутилани- лино)-5-окси-6-метилпиримидина, который обладает анальгетической и противовоспалительной активностью. Цель - выявление новых, более эффективных соединении указанного класса. Целевое соединение получают из п-трет-бутиланил ина и 2,4-дихлор-5-ацетокси-6-метил пиримидина в кипящем ксилоле в присутствии карбоната натрия. Выход 76,9%, т.пл, 250-252°С, брутто фор-ла C25H34CI2N40. По анальгетическо- му эффекту полученное соединение приближается к морфину, по противовоспалительной активности превосходит эталонные препараты сравнения амидопирин, ибупрофен и индометацин и может найти применение в медицине в качестве высокоактивного анальгетика смешанного типа действия. 6 табл. сл с

П р и м е р 2. Фармакологическая активность дихлоргидрата 2,4-бис-(п-трет-бутила- ни л ино)-5-окси-6-мети л пиримидина.

Анальгетическая активность исследована с помощью трех методов:

1)на мышах с использованием тестов термического раздражения tail flick и hot plate ;

2)на мышах при химическом способе создания болевого раздражения в тесте

обладающий анальгетической и противо- 5Q воспалительной активностью.

Таблица 1

Анальгетическое действие дихлоргидрата 2, 4-бис-(п-трет-бутиланилино)-5-окси-6-ме- тилпиримидина в сравнении с действием морфина

Примечание. 1. Опыты проведены на белых мышах/

Таблица 2

Влияние налоксона (Н) на анальгетиче- ское действие дихлоргидрата 2,4-биc-(п- тpeт-бyтилaнилинo)-5-oкcи-6-мeтилпиpими- дина и морфина .

Примечание, 1. Опыты проведены на белых мышах.

Таблица 3

Противовоспалительная активность дихлоргидрата 2,4-бис- (п-трет-бутиланилино) -5-окси-6-метилпиримидина, ибупрофена, индо.метацина, амидопирина

20П р им е ч а н и а. 1. Опыты проведены

на белых крысах, на пике формалинового отека.

25 р 0,05; при р 0,01; при р 0,001).

Таблица 4

Сравнение анальгетических эффектов дихлоргидрата 2,4-бис-{п-трет-бутилианилино) - 5-окси-6-метилпиримидина и амидопирина, ибупрофена, индометацина по тестам корчи и Randall Selitto

50

Примечание. Опыты проведены на белых мышах.

Опыты проведены на белых крысах. Звездочками обозначены статистически 55 значимые различия с контролем (при р 0,05; при р 0,01; при р 0,001).

Таблица 5

Острая токсичность и потенциирование

действия тиопентала натрия дихлоргидрата 2,4-бис-(п-трет-бутиланилино)-5-окси-бметилпиримидина, морфина и

амидопирина

Примечание. 1. Опыты проведены на белых мышах.

Таблица 6

Широта терапевгического действия дих- лоргидрата 2,4-бис-(п-трет-бутиланилино)-5- окси-б-метилпиримида, амидопирина, ибупрофена, индометацина

Примечание. 1. Представлены средние данные из 6 опытов со стандартной ошибкой средней.

0 2. ЕДво определена с помощью теста корчи.