Способ получения производных 3-(гидроксиметил)-изохинолина или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей Советский патент 1990 года по МПК C07D217/16 A61K31/472 A61P9/04 

Изобретение относится к способу получения новых производных 3-(гидро- ксиметил)-нзохинолина, обладающих кардиотоническим воздействием.

Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами, не характерными для данного ряда соединении.

Пример 1, I - (- Хлсрфенг..т;)-3- (гидроксимотил)- 6, / -д( МРТОКСИ - mo- хин олин-гидрохлор чр .

15,67 г (0,042 М) I-(3-хлорфенил)- 3-(ацетоксиметкп)6,1 - тимегоксчизохп- нолина (соединение из примера 2i) нагревается в течение I i при флегме в 160 мл водной 5%-нон соляной кислоты. Из светлого внач.з и раствора начинают вьделяться кристалл, конечно о продукта. После охлаждгния пьдом реакционная смесь фильтр/етсч„ кристаллы трпкды промываю пся всякий раз 10 мл воды и высушиваются ри 90- 100 С. Сьрьевон лрсцусг весчл 15,21 г температура расщеплена 210-214 С. С целью счистк с-гст ьфьеттй п юцук нагревается прт. флегма в 1 0 мл 99,5%-ного этанол, , псм суспензия охлаждается и ьыдсиж лете1: з течение 10 ч при ) ) С;, По те этого она фильтруется, т Kv,bi п этчыва тся всякий раз 5 мл з I ai ста i высушивается Выход 12S67 г (82,4%, r.ni 219- 221 С (рг сыеппение).

Солч i идрохгоридг ее с-диьения общей формулы (Т), олх чснл с помощью спос б; из тчжг i t представлены г (лр со по 15

Пример I (, 1-- (З-Хч рфепнп)- 3-гидрокс иметтл.)) --6S 7 д IMOT жен хчнолин.

Смесь из 24 77 i (0,067b M) - (хлорфенич -З- ч frt- pf i : fi-io г -и:)- f1,7- диметокси-изол п гчц ч соединение нч примера П, 15( мл - . н Г-5 (13,9 мл, 0,1 } т г л з i - ач HI a ii. зается в течение 15 tnii ч jpucyrcr вин флегмы, ITocj- ш раствор трижды э страгтгустсл -- .o 50 воды, фаза хго icd.opM,- Ebicyi.Hijae , ся с помощью безвиг.нJ . o гyлJф гa . и выпаривается. Пред /к т потучаетр в кристалличсс ой .й форме, С целью очисткч прод/кт растворяется в 25 мл горячего 99,5 -ногз этанела после охлаждения кристслг..я масса смешивается с 25 MI простого ди- этилового эфира, охлаждается, фильтруется, рижды промьчзется всякий раз с помощью 5 мл смеси из этанола и простого эфира (1:1) и затем высушивается при емперату ре от 60 цо 80°С. Выход: 13;73 г (75,1%), т.пл. 118-120°с:.

Приме р 17, 1- i, +-Гидроксиф - нил)-3-(г идроксиметип -6,7-диметоксиИЗОХ1ШОЛИН .

О

5

0

t.0

5

3,Уо г (1П.36 мМол 1-(4-, нип)-3- (алдетоксиметил)-б , / -диме чс и- изохинолина (соединение из np,i«e- ра 23) гидрол чуется с способа из примера 1 и соль продукта -тд- р зхлорид фильтруется. Из з о- с аи осзобохдается основание с помоцьи способа из примера 16, получаете1 J,35 г (95%) сырьевого продукта/г, п, 260-263 С, Перекристаллиэование из 15 чтт тиме- тилформамида дает конечный продукт, 1,пход 2,94 г (83, А%), т.пл. :б7-269°С,

II р и м е п 18. 1- СЗ ,4-диметокси- 4)енил)-3- (гл д зоксимети i)-4- г т- 0 ,, - циметоксиизохинолин„

Смесь из 394,0 г (,С5926 0 --v 3,4- д етоксигЬенил)-3 ( аце оксчме гил)- Ь 7- диметоксч-изсхинолина (, (имение :п примера 20; ил 407,0 г (0 , Э25 М) - (3 54-дт метоксифе1 .1л)-3-про тупто- i ,р гетип- --э ил-6,7-диметоксл- чзохч- (соединение из пр;счео,1 8) и 1,76 л 5%-ного водного ра тиорз со- лячой j-ислоты нагревается в го lertne 1 ч в присутствии yneiMni. Резкичонная смесь охлаждается и раствор гобавля- Ј1Т1ся 1 ,9В л 10%-ныг ро , ;ы э т.1. г с р гидроокиси (. охл, С, фильтруется и четь:- I«. раза промываются в 300 мл ьодь н вы с убиваю т с я при Ь0-100°с . ход iob-375 r с грьевого продукта, г, гл. )С-1 6.°С. Этот продукт перекргст л- . из одно о литр э т ч -гще т iirxon; :,22, з г (91 о), т.пл. ,

Получение соли гидгохлсридг

2,5 г вышеупомянутого основания, 80 -пи 99%-кого этгноча и 3 ч- 1)л-нои соляьои к)1Слоты нагрс г , KJ г i тече.ше 30 ин ч лоисутстип флег- t-i раствор г-ыпариЕяе гея -т втачек | гекр1 сталли: уется п 35 мл $ )

моле, г ыхсд 2Э43 г (88,7V -, п.г , 0 -206° С, p co;enjic;iHe.

II р им е р 19, 1- (-Ни то- 4- си,пип)-3 ( гидроксиме чл) -Ь 7- . кс т-изсхш опт ,

4,98 г (0,0 1210 1-(3-н -ро- 4-х юр- фенил) -3-(ацетоксиметил)-бу7-диэтокси- хинолшта нагреваются в течение 5 ч в присутствии флегмы в 50 мл Ю%-но re- водно го раствора гидроокиси ьатрия. Во время гидролиза постепенно выделяется продукт. Полученная суспеьзия схпаждается, фильтруется, а кристаллы с целью удаления гидроокиси натрия промываются большим количеством водь;, гот сь.рьевоь продукт (4,27 г) извлекается с помощью 45 мл горячего безводного этанола, суспензия охлаждается ледяной водой, фильтруется, продукт трижды промывается всякий раз 5 мл безводного этанола и высушивается. Выход 3,94 г (87,4%), т.пл. 187- 188°С.

Получение соли гидрохлорида.

Вышеупомянутое основание нагревается в присутствии флегмы с 60 мл 5%-ного водного раствора соляной кислоты, суспензия охлаждается ледяной водой, фильтруется, а кристаллы четыре раза промываются в 10 мл дистил- лированной воды и высушиваются при 80-10U°C. Выход 4,08 г (83%), т.пл. 219-221°С (расщепление).

Новые производные 3-(ацелоксиме- тил)-изохинолина общей формулы (III) которые служат исходными веществами в способе получения аддитивных солей кислоты соединений общей формулы (I) в соответствии с примерами 1-19, синтезируются с помощью нижеследующих способов из примеров 20-37.

Приме р 20. 1-(3,4-Диметокси- фенил)-3-(ацетоксиметил)-4-этил-6,7- диметоксиизохинолин.

421,5 г (1,1 М) 1-(3,4-диметоксифе нил)-3-метил-4-этил-диметокси-изохи- нолин-М-оксида нагревается в присутствии флегмы в течение 2,5 ч в 1,1 л уксусного ангидрида, затем раствор выпаривается в вакууме. Остаток перекристаллизуется, вначале из 1,2 л 99%-ного этанола (выход 414,5 г, т.пл. 115-120°С), затем - из 1 л 99%-ного этанола. Выход 393,7 г (84,1%), т.пл. 129-13ГС.

Другие соединения общей формулы (III), которые получаются с помощью способа из примера 20, сведены в табл. 2.

П р и м е р 38. 1-(3,4-Диметокси- фен ил)- 3- (пропионилоксиметил)-4-этил- 6,7-диметокси-изохинолин.

3,83 г (10 мМол) 1-(3,4-диметокси- фенил)-3-метил-4-этил-6,7-диметокси- изохинолин-М-оксида нагревается в присутствии флегмы в течение 1,5 ч с 20 мл ангидрида пропионовой кислоты. Раствор выпаривается в вакууме, остаток суспендируется в 100 мл воды, фильтруется, триждьТ промывается всякий раз 15 мл воды и высушивается в вакууме при комнатной температуре. Продукт перекристаллизуется из 7 мл 99,5%-ного этанола, фильтруется,

0

5

0

трижды промывается в 8 мл этанола и высушивается при 80-90°С. Выход 2,70 г (бГ,5%), т.пл. 125-127°С.

Новые соединения в соответствии 5 с изобретением общей формулы (I) проявляют ценные положительные инотроп- ные (кардиотонические) воздействия, которые были подтверждены в опытах на живых организмах в описанных ниже испытаниях. Известные соединения изо- протеренол (N-нзопропил-норадреналин- хлоргидрат) и амрионон 5-амино-3,4 - дипиридил-Б (1Н)-он) служат в качестве базовых субстанций.

Методы испытаний.

А, Метод тензометра на наркотизированных кошках с открытой грудной клеткой (табл.3).

Мужские и женские особи кошек (вес 2-5 кг) были наркотизированы с помощью смеси (1:5) хлоралозы-уретана, искусственное дыхание обеспечивалось через трахеальную трубочку с помощью 5 респиратора Гарвард 6b5 А. После раскрытия грудной клетки на эпикар- дильную поверхность левого желудочка был нашит тензометр и была измерена сократительная сила сердца (МСС - миокардиальная сокращающая сила). Биологически активные вещества были введены через внутривенные и интрадоудс- нальные трубочки. Давление крови измерялось таким образом, что соединенный с передатчиком давления и электроманометром катетер вводился в бедренную артерию. Пульс регистрировали непрерывно с помощью пульсотахометра. За 15 мин до начала опыта в качестве внутреннего стандарта внутривенно было введено 0,2 мкг/кг изопротеренола, чтобы контролировать миокардиальную реактивность кошки. В этих опытах изопротеренол служил не в качестве обычной базовой субстанции. Он использовался частично для того, чтобы контролировать реакцию испытательной системы,0 а частично для того, чтобы можно было измерять активность контрольных субстанций. МСС-ответы были выражены в процентных изменениях начальных значений: воздействие 5 мг/кг введенной внутривенно контрольной субстанции сравнивалось с воздействием 0,2 мкг/кг введенного внутривенно изопротеренола в том же животном и выражалось коэффициентом. Порученные значения являются хорошими индикаторами положительного инотропного воз0

5

0

5

0

5

71

действия соединения, ТЕК как олагета ря этому может быть исключена индивидуальная чувствительность животного. Результаты сведены в тгбл. .

Соединение из примера i оказалось также эффективна и при интрадуоцзль ном введении. Доз,з в 5 мг/кг псвьш(ал MCF на 75% (тебп. 3).

В. Исследовачия на наркотизирован ных собаках с открытой грудной клеткой,

Коронарнососудистоэ и иакардиаль ное воздействие (воздействие на коронарный кровоток) соединения в соотвествии с изобретением из примера 1 было исследован i на ча котиг.ирсв мны мужских и женских особях гивои/тьо; собак при введении 30 пентсоар битала натрия в соответ. TEPK с ме-о- дом А) з корон ар ши кровоток измерялся с помоцью прпбсон ч арксматьк х РТ-50, соответственно измерялась си тематическое л артериаг чровяное давление, частота сердгчных сокращений и сократитслычЯЕ ct-ла сердца. Результаты пристав;ены в табг, 4 Тзбл,. i 4 показыв ют - что повышающее сократ епъпуго силу сердца, возцейстг-ке соединений в соответстви с изобрете::.ем ил i одинаково, кли выше, чем ъозреьстзгю баговоь суиг гндня зогфэтереио гл. По сравнен -со с изопротер нслом ;.,питепносп; воздействия такье зччтчтепь ся- 1 г.и -uLTioHb зовании изопрсгевэчолг она то-тэпи- ла 4-5 мич, тогда к- к i DI i rmubj r,cT нии соедкнени-л гчбл : ii 2 длительность возцейст-з л.( пнстгнслг I С MI H,

S другом экспериме rv м; окардидль ная острая ишения быга зь 4i а к a c:« i i ем левого нисходящего ir4Ј. коронарной артерии (в L 0 мин) Табл, 5 покао.тьает во:,де сг зис соедг нения из примера I на чту острую по- реходчу.с ишемию. Полочипе л iioe ино- тропное воздействие бьлэ несколько слабееs чем воьдействье п с чучае лп тактного миокарда, ощмко T;o3nt f cvii большой дозы о став алое значительны CoeдIffleн e даже при HI градуодапьним введении имело псложнт льнугс шютро ную актиЕНость; доза г 1 мг/кг вызвла 20%-нсе, а доза Б 5 мг/кг - увеличение сокэагитальной силы сердца,

С, Исследования на 1аркотизмрона ных собаках с част.чньп- инс&арктом миокарда.

а

0

5

35

Ш

50

55

У собак инфаркт миокарпз Ь;; , вызван перевязыванием левого нлсходямего отрезка коронарной артерии. Нечекивающее в течение 6 недель животное было вновь наркотизировано л подвержено вышеупомянутым фарма о юг ческим исследованиям, Поргдсенная ти инфаркте часть миокарда превратилась в кую вечтикулярную стенку и не- , побежим на соедините. ььуга ткань обществом.

Тзбп. 6 демонстрирует, -го гоеди- нение из примера 1 даже у собгк с инфарктом миокарда могло бы зк чг;телъ- ко увеличить сократительную силу сердца.

До Проверка на хронически кагете- ризиоозэн1«ых„ находящихся под наблюдением кошек.

Проверка на кошках проводилась по методу Раб Очки и Мадера Измерение системного и легочного артериального прглечия у находящихся в созчз ии живо тгых1 или в соответс вии с мсдифи- кгчией этого метода, С целые лэмере- ния кровяного давления аорта и легоч- артерия бчпи катетеризированы, Г соответствии с мо,пифнкштт1ей был ка- т теризиронан также правый желуцс-гк, чтобы определить величину d r/ dt ,AqKC (KCF), которая является индикатором ответа о MCF. Coeди eчиe из примера 1 3ь j о введено в пероральной дозе 1 и / ir/кг, Соединение вызвало продолжи- v iiiHoe (продолжитепьность 45 мин) ЗС--50%- юе увеличен :с сократительной сердца, тогда как ни в сисгема- Ггвеском кроячпом давлении, ни в час- готе сердечны сокращений судествен- чь х изменении не произошло.

Вышеупомянутая пэоверка была лро- в. ;е:;а такле ча находяп.ихся по,1 га- 0 ч гснием кошек с частичным илфзок и н мио сарда. Острый инфаркт хизкарда бил вызэан перевязыванием нисходящего отрезка левой коронарной артерии, По истечении четырех недель кт-1тпые Сы.чь кг гетериз фованы и провэрс, ь.. Результаты, приведенные в табл. 7, показывают, что соединение из примера 1 и у кошек с инфарктом миокарда вызывает значительное увеличение сократительной силы сердца.

Действие соединения из примера 1 на наркотизированных кошек оказалось г4Фективнеа, чем армииона, его активность при чнтрадуоданальном введении превысит активность при внутривенном

9 15

введении, что можно объяснить хорошей пероральной абсорбционной способностью. В биохимических исследованиях соединение из примера 1 подавляло активность фосфодиэстеразы. Благодаря активности имеется положительное ино- тропное воздействие однако к этому добавилось еще и расширяющее волокна воздействие в коронарной системе, которое способствует основному воздействию вещества. В хронической фазе инфаркта миокарда у собак сердечная ткань была более восприимчивой относительно положительного инотропного воздействия соединения из примера 1 , чем неповрежденная сердечная ткань.

В противоположность другим соединениям частота сердечных сокращений

в результате введения соединения из примера 9 не повышалась, а уменьшалась (брадикардия).

Формула изобретения

1 . Способ получения производных 3-(гидроксиметил)-изохинолина общей формулы I

°ТоТоТш он

де RJ и R - одинаковые или различные и означают каждый водород или галоген, нитро- или адкоксигруп- пу с 1-4 атомами углеро-40 да;

R- - атом водорода или ал- килъная группа с 1-4 атомами;

4510

R,, и R - одинаковые или различные и означают водород или альильную группу с 1- 4 атомами углерода, или вместе означают ме- тиленовую группу при условии, что R3 имеет значение, отличное от водорода; если R, - 3-метокси- или 3-этокси- группа, R .J - 4-метокси- или 4-этоксигруппа, К и R одновременно означают метильную или этильную группу,

или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей, отличаю

щ и и с я тем, что производные 3- (ацилоксиметил)-изохинолина общей формулы II

Яз ,СН2-0-Асу1

R50 IS SN

0

0

Ri R-z

где R1,R1,R3 имеют указанные значения; R и Rj- имеют указанные значения или означают ацилгруппу с 2-4 атомами углерода, гидролизуют с выделением целевого продукта в виде основания или фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей.

2.Способ по п. отличающийся тем, что соединение общей формулы II гидролизуют с помощью кислоты.

3.Способ по п. отличающийся тем, что соединение общей формулы II гидролизуют с помощью основания.

MCF - повышение сократительной силы сердца;

HF - изменение в частоте сердечных сокращений;

Рд - снижение системического артериального кровяного давления.

Таблица

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 3-(гидроксиметил)-изохинолина общей ф-лы CH=C[OR₄] - C[OR₅] = CH-C=C-CR₃=C...[CH₂ - OH] - N =CX, где X- C₆H₃R₁R₂

R₁ и R₂ (равные или разные) - H, галоген, NO₂, C₁ - C₄-алкоксигруппа

R₃ - H или C₁ - C₄-алкил

R₄ и R₅ (равные или разные) - H или C₁ - C₄-алкил или вместе означают -CH₂-при условии, что R₃H, если R₁-3-метокси-или 3-этоксигруппа, R₂-4-метокси-или 4-этоксигруппа, R₄ и R₅ (одновременно) - CH₃ или C₂H₅, или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей, обладающих кардиотоническим воздействием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут гидролизом, желательно в присутствии кислоты или основания, производных 3-(ацилоксиметил)-изохинолина общей ф-лы CH=C[OR₄]-C[OR₅]=CH - C = C -CR₃=C[CH₂OR₆]- N =CX, где X, R₃ - см. выше

R₄ и R₅ - см. выше или C₂ - C₄-ацил

R₆ - ацил. Целевые продукты выделяют в виде оснований или фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей. Новое соединение, например 1-(3-хлорфенил)-3-(гидроксиметил)-6,7-диметокси-изохинолина гидрохлорид, в концентрации 1 мг/кг (перорально) повышает сократительную силу сердца у кошек с инфарктом миокарда или интактным миокардом на 13,7 - 52,5% (по сравнению с контролем) без значительного изменения частоты сердечных сокращений и кровяного давления. 2 з.п. ф-лы, 7 табл.

MCF - повышение MCF;

HF - увеличение частоты сердечных сокращений;

Р - систематическое артериальное кровяное давление;

Кровоток - изменение в коронарном кровотоке;

- Незначительная.

р - Менее 0,05, р менее 0,01;

MCF - увеличение сократительной силы сердца;

HF - увеличение частоты сердечных сокращений;

Рэ - уменьшение систолического кровяного давления

- уменьшение диастолического кровяного давления;

Кровоток - увеличение коронарного кровотока.

рМенее 0,55; менее 0,01;

MCF - увеличение сократительной силы сердца;

HF - увеличение частоты сердечных сокращений;

Ps - увеличение систолического кровяного давления;

PJJ - увеличение диастолического кровяного давления; Кровоток - увеличение коронарного кровотока.

ТаСлнцаЗ

Таблицаб

p - менее 0,05; MCF - сократительная сила сердца; HF - частота сердечных сокращений; Ps -- систолическое кровяное давление; Р - диастолическое кровяное давление,