Способ получения производных тиазола или их аддитивных солей с кислотами Советский патент 1992 года по МПК C07D417/14 A61K31/40 A61K31/425 A61K31/445 C07D417/14 C07D209/04 C07D211/06 C07D277/28 

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, конкретно производных тиазола или их аддитивных солей с кислотами, обладающих противоаллергической активностью, которые могут быть использованы в медицине,

Цель изобретения - способ получения новых индолпиперидиновых производных тиазола, об- лалающихулучшенной противоаллергической активностью в ряду индолиперидинов.

П р и м е р 1. К смеси 2-амино-4- 4-(3-ин- долил) пипиридинометил (1,73 г), триэтила- мина (3,1 мл) и 15 мл N.N-диметилформамида по каплям добавляют раствор 0,86 мл мезил- хлорида в метиленхлориде (1 мл) при температуре при перемешивании. Эту смесь дополнительно перемешивают при той же температуре в течение 2 ч, после чего добавляют раствор мезилхлорида (0,34 мл) в метиленхлориде (0,5 мл). Реакционную смесь дополнительно перемешивают при той же температуре в течение 1,5 ч. После добавления воды (ВО мл) реакционную смесь дважды экстрагируют смесью хлороформа и метанола (60 мл, 10:1 по объему). Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 40 мл тетрагидрофурана и затем к раствору постепенно добавляют 10%-ный

VS

сл

(л 45 4 00

Сл)

водный раствор гидроксида натрия (20 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь подкисляют до рН 7,0 разбавленной соляной . кислотой и экстрагируют смесью хлороформа и метанола (100 мл, 10:1 по объему). Органический слой отделяют, промывают и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем, после чего элюируют колонку смесью хлороформа и метанола (10:1 по объему). Из элюата получают 480 мл 4-{4-(3-индолил)пиперидино- метил -2-мезила минотиазола. Т.пл. 215-217°С (перекристаллйзован из смеси хлороформ-метанол 20:1 по объему).

ИК-спектр (нуджол), 3310; 1380; 1260; 1116; 967; 743.

Масс-спектр: 390 (М4).

ЯМР-спектр (дойтеродиметилсульфок- сид): 1,5-3,3 (9Н, мультиплет); 2,80(ЗН, син- глет); 3,50 (2Н, синглет); 6,68 (1Н, синглет); 6,8-7,7 (5Н, мультиплет); 10,72 (1Н, синглет).

Вычислено, %: С 55,36; Н 5,68; N 14,35.

Найдено, %: С 55,13; Н 5,48; N 14,03.

C18H22N402S2

Пример 2. К смеси (3-индолил)пи- перидинометил -2- аминотиазола (1,5 г), триэтиламина (2,68 мл) и N.N-диметилфор- мамида (15 мл) по каплям добавляют раствор пропионилхлорида (0,63 мл) в 1,2 мл метилен- хлорида в течение 10 мин при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 4,5 ч. Реакционную смесь растворяют в смеси хлороформа и метанола (100 мл, 10:1 по объему), раствор промывают водой (3 раза по 50 мл) и рассолом (50 мл) в указанной последовательности, сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем. Колонку элюируют смесью хлороформа и метанола (от 30:1 до 15:1 по объему). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют, получая остаток, который при перекристаллизации из этанола дает 0,72 г (3-индолил)пиперидинометил}-2-пропио ниламинотиазола. Т.пл. 191,5-195°С.

ИК-спектр (нуджол), 3380: 1673: 1540; 1180; 738.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) 5: 1,07 (ЗН, триплет-J 7,2 Гц); 1,2-3,8 (13Н, мультиплет); 6,8-7,7 (6Н, мультиплет); 10,66 (1Н, шир, синглет); 12,05 (1Н, шир. синглет).

Масс-спектр: 368 (М4).

Вычислено, %: С 64,42; Н 6,95; N 14,31.

Найдено, %: С 64,62; Н 6,66; N 14,63.

C20H24N40S 1/2 С2НаОН

Пример 3. К смеси 3,0 f 4-{4-{3-индо- лил)пиперидинометил}- 2-аминотиазола, 5,4 мл триэтиламина и 30 мл / Ш-диметилформамида

по каплям добавляют раствор 2,18 мл цик- лопропилкарбонилхлорида в метиленхлори- де (2,5 мл) в течение 30 мин при 0°С в токе газообразного азота при перемешивании. После

окончания реакции реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, которую элюируют смесью хлороформа и метанола (20:1 по объему), получая 2,9 г 4{4{3-индолил)пиперидинометил}-2- циклопропилкарбониламинотиазола. Т.пл. 120-132°С (перекристаллизован из смеси эта- нол-вода 1:1 по объему).

ИК-спектр (нуджол), 3560; 3420; 1673; 1550; 1270; 1190; 1000.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) б : 0,6-1,3 (4Н, мультиплет); 10,90 (1Н, синглет); 12,27(1Н, синглет).

Пример 4. К смеси 2-амино-4-{2- 4-{3- индолил)пиперидино этил}тиазола (1,24 г) и триэтиламина(2,1 мл)в 10млN.N-диметилформами- да медленно добавляют раствор мезилхлорида (0,6 мл) в метиленхлориде (2 мл) при температуре 0-6°С и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. К смеси добавляют еще 0,3 мл мезилхлорида и

перемешивают в течение 2 ч. Получают 0,13 г 4-{2-{4-{3-индолил)пиперидино эТил}-2-мезила минотиазола. Т.пл. 141-144°С.

ИК-спектр (нуджол), 1120; 1100; 968; 740.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сил) d : 1,5-3,4 (13Н, мультиплет); 2,80 (ЗН, сиглет); 6,41 (1 Н, синглет); 6,8-7,8 (5Н, мультиплет); 10,70 (1Н, шир. синглет). Масс-спектр: 404 (М4).

Вычислено, %: С 53,23; Н 5,57; N 12,89.

Найдено, %: С 52,95; Н 5,65; N 12,69.

C19H24N402S2 1/4CHCI3

Пример 5. К смеси (3-индолил)пиперидинометил -2-аминотиазола (1 г), триэтиламина (1,3 г) и М,1-диметилформамида (10 мл) по каплям добавляют раствор 2-ацетокси- ацетилхлорида(0,87г)вметиленхлориде(1 мл) в токе газообразного азота при охлаждения

льдом и перемешивают в течение 20 мин. Через 3 ч реакционную смесь фильтруют и остаток на фильтровальной бумаге промывают 10 мл N.N-диметилформамида, Фильтрат и промывные жидкости объединяют и концентрируют при пониженном давлении для того, чтобы удалить растворитель. Остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем и профодят элюирование смесью хлороформа и метанола (20:1 по объему). Фракции,

содержащие целевой продукт собирают и концентрируют при пониженном давлении, а остаток подвергают перекристаллизации из смеси воды и этанола, получая 0,23 г (3- индолил) пиперидинометил -2-(2(2-ацетоксиацетиламино)тиазола. Т.пл. 140-144°С.

ИК-спектр (нуджол), 3410; 1750; 1705:1585.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) б; 1,5-2,4 (5Н, мультиплет); 2,13 (ЗН, синглет); 2,6-3,9 (4Н, мультиплет); 3,54 (2Н, шир. синглет); 4,75 (2Н, шир. синглет); 6,8- 7,2 (2Н, мультиплет); 7,0 (1Н, синглет); 7,08 (1Н, дублет, J 2,0 Гц); 7,35 (1Н, дв. дублет, J - 2,0 Гц и 7,0 Гц).

Масс-спектр (т/е): 412 (М4).

Вычислено, %: С 58; Н 6,09; N 13,01.

Найдено, %: Ј. 58,71: Н 6,21; N 12,90.

C22H24N403S Н20

По методике примеров 1-5 были получены следующие соединения (примеры 6-35).

П р и м е р 6. (3-Индолил)пипериди- нометил -2- изобутириламинотиазол. Т.пл. 183-187°С.

ИК-спектр (нуджол), 3280; 3100; 1533; 1100; 758.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид),(5 : 1,14(6Н, дублет); 1,2-3,7(12Н, мультиплет); 6,8-7,7 (6Н, мультиплет); 10,70 (1Н, шир. синглет); 12,05(1Н, шир. синглет).

Масс-спектр: 382 (М+).

Вычислено, %: С 65,16; Н 7,21; N 13,81.

Найдено, %: С 65,31; Н 7,15; N 13,75.

C2tH26N40S 1/2 С2Н5ОН

П р и м е р 7. (3-Индолил)пппериди- нометил -2- этилсульфониламинотиазол, Т.пл. 181-182°С (перекристаллизован из этанола).

ИК-спектр (нуджол), 3270; 1465; 1110; 1017:738.

ЛМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сил)5 : 1,22 (ЗН, триплет 7.6 Гц); 1,5-3,7 (11Н, мультиплет); 3,47 (2Н, синглет); 6,57 (1Н, синглет); 6,9-7,8 (5Н, мультиплет); 9,46 (1Н, шир. синглет); 10,73 (1Н, синглет).

Масс-спектр (т/е): 404 (.

Вычислено, %: С 56,41; Н 5,98; N 13,85.

Найдено, %: С 56,13; Н 5,93; N 13,52.

Ci9H24N402S2

Примерб. (3-Индолил)пипериди- нометил -2- изопропилсульфониламинотиа- зол и его гидрохлорид.

Следующие физические данные были получены для гидрохлорида: т.пл. 230- 238°С (перекристаллизован из этанола).

ИК-спектр (нуджол), 3365: 1540; 1460;1118;883;740.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид)5 : 1,24 (6Н, дублет, J 4,2 Гц): 1,8-3,7 (12Н, мультиплет); 4,27 (2Н, синглет); 6,8-7,0 (6Н, мультиплет).

Вычислено, %: С 52,75; Н 6,45: N 11,50.

Найдено, %: С 52,52; Н 6,17, N 11,81.

C20H26N402S2 HCI 7/10 С2Н5ОН П р и м е р 9. 4-{2- 4-(3-Индолил)пипери- дино этил}-2- этилсульфониламинотиазол и его гидрохлорид.

5Следующие физические данные были

получены для гидрохлорида: т.пл. 222- 228°С (перекристаллизован из 70%-ного этанола).

ИК-спектр (нуджол), 3250; 2650; 0 1544; 1298; 1117; 890; 743.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид)д : 1,22 (ЗН, триплет J 7,8 Гц); 1,8-4,0 (17Н, мультиплет); 6,40(1Н, синглет); 6,7-7,8 (5Н, мультиплет); 10,75 (1Н, шир. синглет). 5Вычислено, %: С 52,78; Н 5,98; N 12,31.

Найдено, %: С 52,66; Н 5,70; N 12,25. C2oH26N402S HCI

Пример 10. 4-{3- 4-(3-Индолил)пипе- ридино пропил}-2- мезиламинотиазол. Т.пл. 0 210-214°С (перекристаллизован из смеси этанола и воды).

ИК-спектр (нуджол), 3350; 1535. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) д : 1,5-3,3 (15Н, мультиплет); 2,72 (ЗН, 5 синглет); 5,80 (1Н, шир. синглет); 6,25 (1Н, синглет); 6,9-7,5 (5Н, мультиплет); 10,7 (1Н. шир. синглет).

Масс-спектр (т/е): 418 (М+), 339. Вычислено, %: С 57,39; Н 6,26; N 13.39. 0Найдено, %: С 56,99; Н 6,21; N 12,23.

Сзо

П р и м е р 11. (3-Индолил)пипери- динометил -2-(2-метоксиацетиламино)тиаз ол и его гидрохлорид.

5 Ниже приведены физические данные для гидрохлорида: Т.пл. 190-205°С,

ИК-спектр (нуджол), 3400; 2650; 2550; 1695; 1550.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- 0 сид) д : 2,08 (ЗН, синглет); 4,20 (2Н, синглет); 4,33 (2Н, шир. синглет); 1,9-3,8 (9Н, мультиплет); 6,8-7,8 (6Н, мультиплет); 10,88 (1Н, шир. синглет). 12,15 (Ш. синглет).

Масс-спектр (т/е): 384 (М+), 266, 199. 5Вычислено, %: С 57,28; Н 6,18; N 12,72.

Найдено, %: С 56,75; Н 5,96; N 12,45. C2oH24N402S HCI 1 /3 СНзСО- СНз П р и м е р 12. (3-Индолил)пипери- динометил -2- акрилоиламинотиазол. 0 ИК-спектр (нуджол), 3300 (шир. полоса); 1670; 1630; 1555.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д: 1,3-2,4(4Н, мультиплет); 2,8-3,1 (2Н,

мультиплет); 3,2-3,4 (ЗН мультиплет); 3,57

5 (2Н, синглет); 5,87 (1Н, дв. дублет, J 8,0 и

4,0 Гц); 6,45 (1 Н, дублет, J 4,0 Гц); 6,47 (1 Н,

дублет, J 8,0 Гц); 6,8-7,15 (2Н, мультиплет);

7,0 (1 Н, синглет); 7,08 (1 Н, дублет, J 2,0 Гц);

7,35(Ж, дв. дублет. J 7,0 и 2,0 Гц); 7,53 (1 Н,

дв. дублет, J 7,0 и 2,0 Гц); 10.7 (1Н, шир. синглет); 12,3 (1Н, шир.сигнал).

Масс-спектр (т/е): 366, (М), 199, 167.

П р и м е р 13. (3-Индолил)пипери- динометил -2- кротоноиламинотиазол. Т.пл. 115-118°С.

ИК-спектр (нуджол), см 1: 3250; 1690; 1650; 1550.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид)(5 : 1,4-2,35 (7Н, мультиплет); 1,87 (ЗН, дублет, J 6,0 Гц); 2,8-3,1 (2Н, мультиплет); 3,52 (2Н, синглет); 6,16 (1Н, дв. дублет, J 1,0 Гц и 15,0 Гц); 6,8-7,2 (5Н, мультиплет); 7,31 (1Н,дв. дублет, ,0n 2,0 Гц); 7,51 (1Н, дв. дублет, J 8,0 Гц и 2,0 Гц); 10,69 (1Н, шир. синглет); 12,Ю(1Н, шир. синглет).

Масс-спектр (т/е): 380 (М4); 262; 199.

Вычислено, %: С 64,76; Н 7,08; N 13,13.

Найдено, %: С 64,99; Н 6,89; N 13.27.

C21H24N40S С2Н5ОН

П р и м е р 14. 2-Ацетиламино-4- 4-(3-ин- долил) пиперидинометил -тиазол. Т.пл. 204- 207°С.

ИК-спектр (нуджол), 3400: 3165; 1686; 1263; 1004; 758; 747.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) д : 2,32 (ЗН, синглет); 1,4-3,2 (9Н, мультиплет); 3,52 (2Н, синглет); 6,8-7,65 (6Н, мультиплет); 10,70 (1Н, синглет); 12,08 (1Н, синглет).

Пример15. 2-Ацетиламино-4{2- 4-(3- индолил)пиперидино этил}тиазол. Т.пл. 203-204 °С.

ИК-спектр (нуджол), 3275; 1663; 1560; 1305; 1106; 740.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид)5 :2,13(ЗН, синглет); 1,4-3,4(13Н, мультиплет); 6,80 (1Н, синглет); 6,8-7,7 (5Н, мультиплет); 10,79 (1Н, синглет); 12,03 (1Н, шир. синглет).

П р и м е р 16. (3-Индолил)пипери- динометил -2- пивалоиламинотиазол. Т.пл. 93-96°С,

ИК-спектр (нуджол), 3235; 1684; 1165; 1148; 1045; 750.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ)5:1,33 (9Н, синглет); 1,5-3,4 (9Н, мультиплет); 3,56 (2Н, синглет); 6,73 (1 Н, синглет); 6,9-7,8 (5Н, мультиплет); 8,10 (1Н, шир. синглет); 9,00 (1 Н, мультиплет); 8,10(1Н, синглет); 9,00 (1Н, шир., синглет).

П р и м е р 17.(3-индолил)пипериди- нометил -2-(3- метилуреидо)тиазол. Т.пл. 222-224°С (разлагается).

ИК-спектр (нуджол), 3550; 1750; 1680; 1550.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) д : 1,5-3.2 (12Н, мультиплет); 3,50 (2Н, шир. синглет); 6,50 (1Н, мультиплет); 6,8-7,2

(2Н, мультиплет); 7,05(1 Н, дублет, J 2,0 Гц);

7,08 (1Н, синглет); 7,38 (1Н, дв. дублет, J

2,0 и 7,0 Гц); 7,55 (1 Н, дв. дублет, J 2,0 и 7,0

Гц); 10,7 (1Н, шир. синглет), Пример 8. 2-Ацетиламино-4{3- 4(индолил)пиперидино пропил}тиазол. Т.пл.

168,5-170°С.

ИК-спектр (нуджол), 3300; 3100;

1670; 1570; 1300; 985; 750. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д : 1,4-3,3 (15Н, мультиплет); 2,12 (ЗН,

синглет); 6,70 (1Н, синглет); 6,8-7,7 (5Н,

мультиплет); 10,70(1Н, шир. синглет), 12,00

(1Н, шир. синглет), Пример 9. (3-Индолил)пиперидинометил -2-(3,3- диметилбутириламино)тиазол. Т.пл. 224,5-226°С.

ИК-спектр (нуджол), 3390; 3248;

1650; 1548; 1327; 740. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д: 1,03 (9Н, синглет); 2,33(2Н, синглет);

1,3-3,3 (9Н, мультиплет); 3,53 (2Н, синглет);

6,95 (1Н, синглет); 7,0-7,8 (5Н, мультиплет);

10,75 (1Н, синглет); 12,03 (1Н, синглет). П р и м е р 20. 4- 4- 3-Индолил)пиперидинометил -2- валериламинотиазол. Т.пл.

142-144°С.

ИК-спектр (пуджол), 3240; 1693;

1553; 1105:745. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д : 0,8-3,7 (18Н, мультиплет), 3,55 (2Н,

синглет); 6,92 (1Н, синглет); 6,9-7.7 (5Н,

мультиплет); 10,73 (1Н, синглет); 12,05 (1Н,

шир. синглет). П р и м е р 21. (3-Индолил)пиперидинометил -2- формиламинотиазол. Т.пл,

217-221сС.

ИК-спектр (нуджол), 3460, 1690;

1562; 1280; 852; 755. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид)5 : 1,5-3,8 (9Н, мультиплет); 3,51 (2Н,

синглет); 6,8-7,7 (6Н, мультиплет); 8,45 (1Н,

синглет ; 10,70(1 Н, шир. синглет); 12,13(1 Н,

шир. синглет). П р и м е р 22. (3-Индолил)пиперидинометил -2- бутириламинотиазол. Т.пл.

163-165°С.

ИК-спектр (нуджол), 3200 (шир. полоса); 1690; 1555:745.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д : 0,90 (ЗН, триплет, J 7.5 Гц); 1,07

(ЗН, триплет, J 7,5 Гц); 3,53 (2Н, синглет);

4,33 (1 Н, синглет); 6,92 (1 Н, синглет); 6,9-7,7 (5Н, мультиплет); 10,71 (Ж, синглет); 12,02

(1Н, синглет).

П р и м е р 23. (3-Индолилпиперинометил -2- этоксикарбониламинотиазол.

Т.пл. 85°С (разлагается).

ИК-спектр (нуджол), 3400; 1725; 1563; 1075:740.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) 5: 1,27 (ЗН, триплет, J 6,4 Гц); 1,5-3,5 (9Н, мультиплет); 3,52 (2Н, синглет); 4,23 (2Н, квартет, J 6,4 Гц); 6,94 (1Н. синглет); 7,0- 7,8 (5Н, мультиплет); 10,75 (1Н, синглет); 11,60 (1Н, шир. синглет).

П р и м е р 24. (1-Метил-3-индо- лил)пиперидинометил -2- ацетиламинотиа зол. Т.пл. 17б-177°С.

ИК-спектр (нуджол), 3150; 1690; 1550; 1279:743.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) д ; 1,5-3,7 (9Н, мультиплет); 2,16 (ЗН, синглет); 3,55 (2Н, синглет); 6,8-7,8 (6Н. мультиплет).

П р и м е р 25. (5-Нитро-3-индо- лил)пиперидинометил -2- пропиониламино- тиазол, Т.пл. 222-224°С.

ИК-спектр (нуджол), 3290; 1670; 1575; 1520; 1330; 1250; 1100; 735.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) д : 1,10 (ЗН. триплет, J 7,5 Гц); 2,40 (2Н, квартет, J 7,5 Гц); 1,4-3,5 (9Н, мультиплет); 3,50 (2Н, синглет); 6,85 (1Н, синглет); 7,3-8,5 (4Н, мультиплет); 11,48 (1Н, шир. синглет); 11,91 (1Н, шир. синглет),

П р и м е р 26. (3-Индолил)пипери- динометил -2-(2Р)-2- ацетоксипропионила- мино тиазол.

ИК-спектр (нуджол), 3430; 1744; 1692;1550; 1463.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ) д: 1,55 (ЗН, дублет, J 6,9 Гц); 1,6-3,3 (9Н, мультиплет); 2,17 (ЗН, -синглет); 3,55 (2Н, синглет); 5,38(1Е, квартет, J .6,9 Гц); 6.8-8,1 (8Н, мультиплет). 12,0° (концентрация 0,1 моль/л, диметилформамид).

П р и м е р 27. (3-Индолил)пипери- динометил -2-(2Р)-ацетоксипропионилами- но тиазол.

ИК-спектр (нуждол), 3430; 1744; 1692; 1550; 1463.

П р и м е р 28. (5-Амино-3-индо- лил)пиперидинометил -2- пропиониламино- тиазол. Т.пл. 115-118°С (разлагается).

ИК-спектр (нуджол), 3400; 3300; 3200;1685;1555; 1350;1330;1275; 1200.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) д : 1,05 (ЗН, триплет, J 7,0 Гц); 2,41 (2Н, квартет, J 7,0 Гц); 1,3-3,6 (9Н, мультиплет); 3,50 (2Н, синглет); 4,30 (2Н, шир. синглет); 6,3-7,0 (5Н, мультиплет), 10,10 (1Н, шир, синглет); 11,88(1Н, шир. синглет).

П р и м е р 29.(5-Ацетиламино-3-ин- долил)пиперидинометил -2- пропионидами- нотиазол. Т.пл. 263-267°С.

ИК-спектр нуджол), 3370; 1680: 1650; 1590; 1560.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) д : 1,08 (ЗН, дублет. J 9,0 Гц); 2,0 (ЗН, синглет); 2,35 (2Н, квартет, J 9,0 Гц); 1,4- 3,2 (9Н, мультиплет); 3,48 (2Н, синглет); 6,8- 9,56 (5Н, мультиплет); 10,55 (1Н, шир синглет); 11,93 (2Н, шир. синглет).

П р и м е р 30. (3-Индолил)пипери- динометил -2-(0- лактоиламино)тиазол Т.пл. 213-216,5°С.

ИК-спектр (нуджол), 3360; 3190, 1663; 1570; 1138.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид) д : 1.27 (ЗН, дублет, J 6,6 Гц); 1,4-3,6

(9Н, мультиплет); 3,52 (2Н, синглет); 4,30(1 Н,

квартет, J 6,6 Гц); 5,6 (1Н, шир. синглет);

6,8-7,7 (6Н, мультиплет); 10,68 (1 Н, синглет);

11.50(1Н. шир. синглет). 5° (концентрация 0.1 моль/л, диметилформамид).

П р и м е р 31, (3-Индолил)пипери- динометил 2-( лактоиламино)тиазол. Т.пл. 212-216°С.« Ь24 5 -5° (концентрация 0,1 М, диметилформамид).

П р и м е р 32. (3-Индолил)пипери- динометил -2- гликолоиламинотиазол. Т.пл, 185-188°С.

ИК-спектр (нуджол), 3250; 1680, 1530.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) д: 1,4-3,4 (9Н, мультиплет); 3,51 (2Н, синглет); 4,10 (2Н, синглет); 6,8-7,2 (2Н, мультиплет); 6,96 (1 Н, синглет); 7,07(1 Н. дублет, J 2,0 Гц); 7,35 (1Н, дв. дублет; J - 2,0 Гц и 7,0 Гц); 7,58 (1 Н, дв. дублет, J 2,0 и 7,0 Гц); 10,65(1Н, шир. синглет).

П р и м е р 33. (3-Индолил)пипери- динометил -2-(3- метоксипропионилами- но)тиазол. Т.пл. 157-158°С. ИК-спектр (нуджол), 3200; 1696; 1554; 1108:740.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) д : 1,5-3,5 (9Н, мультиплет). 2,65 (2Н, триплет, J 6,0 Гц); 3.23 (ЗН, синглет); 3,52 (2Н, синглет); 3,63 (2Н, триплет, J 6,0 Гц); 6,8-7,6 (6Н, мультиплет); 10,7 (1Н, синглет); 12,06 (1Н, синглет).

П р и м е р 34. (3-Индолил)пипери- диномстил 2-(3-ацетоксипропиониламино) тиазол. Т.пл. 73-75°С.

ИК-спектр (нуджол), 3610; 3430; 1714; 1680; 1565.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) д : 1,5-2,4 (6Н, мультиплет); 2,0 (ЗН, синглет); 2,76 (2Н, триплет, J 6,0 Гц); 2.6- 3,25 (ЗН, мультиплет); 3,54(2Н, синглет);4,28 (2Н, триплет, J 7 Гц); 6,95(1 Н. синглет); 7,06 (1 Н, дублет, J 2,0 Гц); 6,8-7,15 (2Н, мультиплет); 7,33 (1Н. дв. дублет, J 2,0 и 7,00 Гц);

7,51 (1Н, дв. дублет, J 2,0 и 7,0 Гц); 10,71 (1Н, шир. сигнал); 12,17(1Н, шир. сигнал).

П р и м е р 35. (3-Индолил)пипери- динометил 2-(3- гидроксипропионилами- но)тиазол, Т.пл. 212-218°С (разлагается).

ИК-спектр (нуджол), см : 3200; 1650; 1550.

Я М Р-спектр (дейтеродиметилсул ьфок- сид) д : 1,3-2,3 (6Н, мультиплет); 2,55 (2Н. триплет, J 6,0 Гц); 2,6-3,1 (ЗН, мультиплет); 3,51 (2Н, синглет); 3,70 (2Н, триплет, J 6,0 Гц); 4,60 (1Н, шир. сигнал); 6,90 (1 Н, синглет); 7,05 (Ж, дублет, J 2,0 Гц); 6,8-7,1 (2Н, мультиплет); 7,30 (1Н, дв. дублет, J 7,0 Гц и 2,0 Гц); 10,67 (1Н, шир. сигнал); 11,9 (1Н, шир. сигнал).

П р и м е р 36. Смесь (5-нитро-3-ин- долил)пиперидинометил-2- пропионилами- нотиазола (1,39 г) и 60 мл этанола добавляют к раствору хлорида аммония (1,08 г) в воде (20 мл), после чего перемешивают при 80°С. К смеси добавляют 1,13 г железа и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего ее фильтруют. Остаток промывают горячим этанолом, фильтрат и промывные жидкости объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подщелачивают (по лакмусовой бумажке) 2н. раствором гидроксида натрия в воде и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем и проводят элюирование смесью хлороформа и метанола, получая 0,92 г (5-змино- 3-индолил)пиперидинометил -2- пропиониламинотиазола. Т.пл. 115-118°С (разлагается). Перекристаллизован из этанола. ИК-спектр (нуджол), см-1: 3400; 3300; 3200; 1685; 1555; 1350; 1330; 1275; 1200.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсул ьфок- сид) д : 1,05 (ЗН, триплет, J 7,0 Гц); 2,41 (2Н, квартет, J 7,0 Гц); 1,3-3,6 (9Н, мультиплет), 3,50 (2Н, синглет); 4,30 (2Н, шир. синглет); 6,3-7,0 (5Н, мультиплет); 10,10 (1Н, шир. синглет); 11,88(1Н, шир. синглет).

Масс-спектр (т/е): 383 (М4).

Вычислено, %: С 61,51; Н 7,27; N 16,30.

Найдено, %: С 6i,63; Н 86; N 15,98.

C2oH25N5OS C2H5OH

П р и м е р 37. К раствору (5-амино-3- индолил)ниперидинометил -2-пропионила минотиэзола (0,5 г) в 5 мл пиридина постепенно добавляют 0,16 мл ангидрида уксусной кислоты при перемешивании и охлаждении льдом. После перемешивания в течение 2,5 ч реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют смесью хлороформа и метанола (10:1 по объему). Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем, причем элюирование проводят смесью хлороформа и метанола. Получают 0,27 г4-{4-(5-ацетиламино- 3- индолил)пиперидино -2-пропиониламино- тиазола. Т.пл. 263-267°С(перекристаллизован из водного этанола).

ИК-спектр (нуджол), 3370; 16380; 1650; 1590; 1560.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсул ьфок- сид) д: 1,08 (ЗН, дублет. J 9,0 Гц); 2,0 (ЗН, синглет); 2,35 (2Н, квартет, J 9,0 Гц); 1,4- 3,2 (9Н, мультиплет); 3,48 (2Н, синглет); 6,8- 9,56 (5Н, мультиплет); 10,55 (1Н, шир. синглет); 11,93(1Н, шир. синглет). Масс-спектр (т/е): 425 ().

Вычислено. %: С 62,09; Н 6,39; N 16,46.

Найдено, %: С 61,98; Н 6,23; N 16,16.

C22H27N502S

П р и м е р 38. Растворяют 1 г 4- 4-{3-индолил)пиперидинометил}- 2-(2Р)2-ацетоксип- ропиониламино тиазола в 5 мл этанола и при охлаждении льдом добавляют 1 н. раствор гидроксида натрия в воде (2,3,4 мл). Смесь перемешивают 1 ч при той же температуре и

затем в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После этого дополнительно вводят 0,7 мл 1 н. раствора гидроксида натрия в воде1 и смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Затем реакционную

смесь нейтрализуют 1 н. хлористоводородной кислотой и концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют смесью хлороформа и метанола (10:1 по объему) и экстракт промывают насыщенным водным

раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем, причем элюирование проводят смесью

хлороформа и метанола (10:1 по объему). Получают 0,39 г (3- индолил)пипериди- нометил -2-(О-лактоиламино)тиазола. Т.пл. 213-216,5°С (перекристаллизован из этила- цетата).

ИК-спектр (нуджол), 3360; 3190; 1663;1570; 1138.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) б : 1.27 (ЗН, дублет, J 6,6 Гц); 1.4-3,6 (9Н, мультиплет); 3,52 (2Н, синглет); 4,30 (1Н,

квартет, J 6,6 Гц); 5,6 (1Н, шир. синглет); 6,8-7,7(6Н, мультиплет); 10,68(1Н, синглет); 11,50 (1Н, шир. синглет). ajj -S 5° (концентрация 0,1 моль/л, диметилформамид). Масс-спектр (т/е): 384 (М.

Вычислено, %: С 62,48; Н 6,29; N 14,57, Найдено, %: С 62.80; Н 6,22; N 14.48.

C20H24N402S

П р и м е р 39. Аналогично примеру 38 получен 4-{4-(3- индолил)пиперидинометил 2- (Ьлактоиламино)тиазол. Т.пл. 212-216°С (пе- рекристаллизован из этилчцетата). а о2 |5 -5 (концентрация 0,1 моль/л, диметилформа- мид).

П р и м е р 40. К суспензии (3-индо- лил)пиперидинометил -2- (2-ацетоксиацети- ламино)тиазола (0,9 г) в 20 мл этанола добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл). Через 1 ч перемешивания реакционную смесь концентрируют, образовавшийся осадок собирают посредством фильтрации и перекристаллизовывают его из смеси воды и этанола, получая 0,28 г (3- индолил)пиперидинометил -2-глико- лоиламинотиазола. Т.пл. 185-188°С.

ИК-спектр (нуджол), 3250: 1680; 1530.

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид) д : 1,4-3,4 (9Н. мультиплет); 3.51 (2Н, синглет); 4,10 (2Н, синглет); 6.8-7,2 (2Н, мультиплет); 6,96 (1 Н, синглет), 7,0 (1Н, дублет, J 2,0 Гц); 7,35 (1 Н, дв. дублет, J 2,0 и 7,0 Гц); 7,58 (1 Н, дв. дублет, J 2,0 и 7,0 Гц); 10,65(1Н, шир. синглет).

Масс-спектр (т/е): 370 (М4).

Вычислено, %: С 60,86; Н 6,05: N 14,94.

CigH22№02S

Найдено, %: С 60,56; Н 5,90; N 14,59.

Пример 41. К (3-индолил)пипери- динометил -2-(3- ацетоксипропионилами- но)тиазолу (1,1 г) добавляют 20 мл этанола и 1 н. водный раствор гидроксида натрия (2,6 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. К смеси добавляют 2,6 мл 1 н. хлористоводородной кислоты и этанол выпаривают. Остаток экстрагируют смесью хлороформа и метанола (10:1 по объему), экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают на хроматогрэфической колонке с силикагелем, которую элюпруют смесью хлороформа и метанола (10:1 по объему). Получают 290 мг (3-индолил)пипериди- нометил -2- (3-гидроксипропионилами- но)тиазола. Т.пл. 212-218°С (разлагается), перекристаллизован из водного этанола.

Масс-спектр (т/е): 384 (М4); 366; 266: 199.

Вычислено, %: С 62,48; Н 6,29; N 14,57.

Найдено, %: С 62,79; Н 6,33; N 14,68.

С20Н24 N402S

П р и м е р 42. В горячем этаноле (80 мл) растворяют 0,5 г 4-{2- 4-(3-индолил)пипери- дино этил}-2-мезиламиног.1азола. После охлаждения раствора до комнатной температуры добавляют 3 мл 15%-ного раствора хлористого водорода в этаноле, после чего охлаждают до 5°С. Образовавшийся осадок 5 собирают посредством фильтрации и промывают его этанолом. Этот осадок подвергают перекристаллизации из воды (50 мл), получая 0,42 г4-{2- 4(3-индолил)-пипериди- но этил}-2-мезиламинотиазол гидрохлорид 0 а. Т.пл 200-203°С (разлагается).

ИК-спектр (нуджол), 3450; 1525; 1280; 1130; 970; 900; 760.

Вычислено, %: С 51.75: Н 5,71; N 12,70.

Найдено, %: С 51,76; Н 5,43; N 12,67. 5 Ci8H24NM02S27HCI

Результаты фармакологических испытаний некоторых представителей соединений формулы (I):

А: 2-ацетиламино-4 4-(3-индолил)пипе- 0 ридинометил тиазол;

В: (3-индолил)пиперидинометил -2- мезиламинотиазсл;

С: 4-{2- 4-(3-индолил)пиперидино этил}- 2-мезиламинотиазол;

5D: (3-индолил)пиперидинометил -2пропиониламинотиазол;

Е: (3-индолил)пиперидинометил -2- изобутириламинотиазол;

F. 4-{3- 4-(3-индолил)пиперидино про- 0 пил}-2-аминотиазол;

G: 4-3-4 (3- индолил) пиперидине про- пил-2-мезиламинотиазол;

Н: (3-индолил)пиперидинометил -2- бутираламинотиазол;

5I: (3-индолил)пиперидинометил -2циклопропилкарбониламинотиазол;

J: (5-нитро-3-индолил)пиперидино- метил -2- этоксикарбониламинотиазол;

К: (5-нитро-3-индолил)пиперидино- 0 метил -2- пропиониламинотиазол.

Тест 1. Антагонистическое действие на анафилактическую астму у морских свинок.

В эксперименте использовали самцов морских свинок линии Хартлей весом 305- 5 400 г. Эти животные были сенсибилизирова- ны внутривенной инъекций 0,5 мл/животное антисыворотки кролика на альбумине яичного белка (RCA титр антител 4000). Через 24 ч животных поместили в 0 отдельные камеры из пластика объемом 5,3 л. Используя выпускаемый промышленностью распылитель, в каждую камеру в течение 2 мин распыляли 5%-ный раствор альбумина яичного белка со скоростью 0,16 5 мл/мин. За 30 мин до распыления раствора альбумина яичного белка животным через рот вводили испытуемое соединение в различных концентрациях. Каждая группа насчитывала 5 зверьков. Профилактическое действие на анафилаксию было выражено в

значениях 50%-ной эффективной дозы ЭДво, определенной на основании количества морских свинок, выживших не менее 2 ч после распыления антигена для каждой введенной концентрации испытуемого сое- динения.

Полученные значения представлены в табл,1.

Тест 2. Активность против медленно реагирующего вещества анафилаксии (SRS- А).

Клетки перитонеального эксудата собирали у иньекцированных гликогеном стандартных крыс, и доводили до концентрации 1 107 клеток/мл раствором Тирода. 1 мл суспензии клеток выращивали с индомета- цином (10 МКГ/мл) и с каждой различной концентраций испытуемого соединения в течение 10 мин, а затем далее выращивали с Са4 - ионофором (А23187, 1 мкг/мл) в течение 10 мин. Отстоявшийся верхний слой собирали центрифугированием и активность против медленно реагирующего вещества анафилаксии определяли в значениях способности сокращаться изолированной подвздошной кишки морских свинок в присутствии мепирамина и метизергида

Результаты представлены в значениях ингибирующей концентрации l/lKso, подавляющей на 50% синтез медленно реагирующего вещества анафилаксии или секрецию из клеток перитонеального зксудита.

Результаты исследований даны в табл.2.

Биологические данные испытаний.

Антагонистическое действие на анафилактическую астму у морских свинок. Это испытание осуществлялось по методике ис- пытания 1, описанного выше. Испытуемое соединение - 4-{2- 4-(3-иидолил)пипериди- но этил}-2-зтилсульфониламинотиазол гид- рохлорид(а). Результаты испытанийя: EDso 0,02 мл/кг.

Анти-SRS-A активность. Это испытание осуществляли по методике испытания 2, описанного выше. Испытуемые соединения:

b)(3-индолил)пиперидинометил -2- (З-метилуречдо)-тиазол;

c)(3-индолил)пиперидинометил -2- кротоноиламинотиазол;

d)(3-индолил)пиперидинометил -2- (0-лактоиламино)-тиазол;

e)(3-индолил)пиперидинрметил -2- (1 -лактоиламино)-тиазол;

f)(3-индолил)пиперидинометил -2- (3- метоксипропиониламино)тиазол;

д) (1-метил-3-индолил)пиперидино- метил -2-а цетилами нотиазол;

п) (5-амино-3-индояил)пиперидино- метил -2- пропиониламинотиазол;

I) (5-ацетиламино-3-индолил)пипе- ридинометил -2- пропиониламинотиазол;

J) М-{2- 4-(3-индолил)пипериди- но этил}бензимидазол - известное соединение (табл.3).

Как видно из приведенных данных соединения по изобретению имеют более высокую антиаллергическую активность, чем известное производное индолопипериди- на. Соединения по изобретению в испытуемых дозах не проявили признаков токсичности и их можно отнести к категории малотоксичных соединений.

Формула изобретения

Способ получения производных тиазола общей формулы

R

N

,

формулы II

где RI - низшая алканоиламиногруппа, низшая алкеноиламиногруппаг цикло(ни- зший)алкилкарбониламиногруппа, низшая ал ко к си карбон ил аминогруппа, гидро- кси(низшая)алканоиламиногруппа, низшая алкокси(низшая)алканоиламиногруппа, низшая алканоилокси(низшая)алканоилами- ногруппа, низшая алкилуреидогруппа или низшая алкилсульфониламиногруппа;

R2 - водород или низший алкил;

RS - водород, нитро-, амино- или низшая алканоиламиногруппа;

А - низший алкилен,

или их аддитивных солей с кислотами, отличающийся тем. что соединение общей

N R.

1

формулы II

-

где Rz, Ra и А имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с ацилирую- щим агентом и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его аддитивной соли или соединение формулы I в случае, когда Ra нитрогруппа, восстанавливают для получения соединения формулы I, где Ra аминогруппа, или соединение формулы I, гдк RS - аминогруппа, подвергают взаимодействию с ацилирующим реагентом для получения соединения , где RS - низшая алканоиламиногруппа, или соединение формулы I, где RI - низший алканоилок- си(низший)алканоиламиногруппа, подвергают реакции элиминирования для получения соединения формулы I со значением RI гидрокси(низший)алканоилами- ногруппа.

Приоритет по признакам:

05.12.85при RI - низший алканоилами- но или низший алкилсульфониламино; R2 - атом водорода, Ra - атом водорода или нит- рогруппа; А - низший алкилен.

03.10.86при тип (A) RI - цикло(низшая)ал- килкарбониламиногруппа, низшая алкокси- карбониламиногруппа, гидрокси(низшая)алканоиламиногруппа, низшая алкокси(низшая)алканоиламиногруппа, низшая алканоилокси(низшая) алканоноила- миногруппа, или низшая алкилуреидогруппа;

R2 - водород или низший алкил; Ra - водород, иитро- амино- или низшая алканоиламиногруппа;

0

5

А - низший алкилен:

тип (В) RI - низшая алканоиламиногруппа или низшая алкилсульфониламиногруп- па;

R2 - водород;

R3 - амино или низшая алканоиламиногруппа;

А - низший алкилен;

тип (С) RI - низшая алканоиламиногруппа или низшая алкилсульфонилэминогруп- па;

R2 - низший алкил;

Ra - водород, нитро-, амино или низшая алканоиламиногруппа;

А - низший алкилен.

Т а б л и ц а 1

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиазола ф-лы I где RI - низшие алканоиламиногруппа, ал- кеноиламиногруппа,циклоалкилкарбонила- миногруппа.алкоксикарбониламиногруппа, гидроксиалканоиламиногруппа, алкоксиал- каноиламиногруппа, алканолоксиалканоила- миногруппа, алкилуреидогруппа или низшая алкилсульфониламиногруппа; R2 - Н или низший ал кил; РЗ Н.нитро-, амино-или низшая алканоиламиногруппа: А - низший алкилен, или их аддитивных солей с кислотами, обладающих противоаллергической активностью. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией соединения ф-аы I, где R2, RS и А указаны выше, a RI - NHa, с ацилирующим агентом, или восстановлением исходного соединения, или реакцией элиминирования с получением соответствующих целевых продуктов. 3 табл. СЛ С

Таблица2

ТаблицаЗ