Рацемический 1-(2,4-дихлорфенокси)-3-(3,4-диметокси- @ -фенетиламино)-пропанол-2 или его гидрохлорид, обладающие гипотензивным действием Советский патент 1989 года по МПК C07C217/60 A61P9/12 

Изобретение относится к новому соединению, а именно к рацемическому 1-(2,4-дихлорфенокси)-3-(3,4-ди-Cl-f OCHa- CH-CH.- NH-CH-i-CH - OCHj

он

С1

ОСН

или его гидрохлориду, обладакл1Ц1М;ГИ потензивным действием, которые могут найти применение в экспериментальной биологии и медицине.

Цель изобретения - изыскание среди производных 1-фенокси-3-алкил ми- но-пропанола-2 соединений, обладающих более высокой избирательной гипотензивной активностью.

Поставленная цель достигается соединением формулы (I).

метокси- -фенетиламино)-пропанолу-2 формулы

H-CH-i-CH - OCHj

ОСН

(I)

П р и М е р 1. 5,1 г 1-(2,4-ди- хлорфенокси)-3-хлор-пропанола-2 и ; 7,2 г 3,4-диметокси- -фенетиламина растворяют в 15 мл этилацетата и кипятят в течение 20 ч с об ратным холодильником. Вьшавший осадок отфильтровывают, фильтрат промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают Остаток растворяют в растворе НС1 в изопропаноле, упаривают в вакууме раствор, остаток

сл

о

9д СО

йромывают эфиром и перекристаллизо- йывают из смеси этилацетат - этанол,

лI

в итоге получают (I) в виде бес- ijBeTHbix кристаллов с выходом 6,5 г ):74%), т.пл. 151-152°С; Rf 0,80 (си- Жикагель G, бензол - диоксан - аце- ioH - аммиак, 50:20:28:2).

Найдено,%: С 52,40; Н5,50; N 3,30

С gH jCl NO - HCl Рассчитано, %: С 52,25; Н 5,31; 3,21.

10 мой. Изопропанол отгоняют в вакууме, остаток соединяют с простым эфиром и промывают эфирный раствор водой. Эфирный раствор просушивают над суль фатом натрия, отфильтровывают и выПример 2. 16,3 г 2,4-дихлор-15 паривают. Получают 1-(2,4-дихлорфе25

(Ьенола и 4,0 г гидроокиси натрия ра творяют в 300 МП этанола,К получен-.

ому раствору добавляют 28,5 г 1,2|-эпокси-3-(3,4-диметокси-/ь-фенетил|амино)-пропане. Реакхщонную смесь 20

нагревают 4 ч и упаривают в вакууме.

Остаток смешивают с 80 мл хлороформа

р промывают водой. Органическую фазу

|сушат над сульфатом натрия, добавля|ют 160 Ш1 эфира и через полученный

ipacTBOp пропускают сухой хлористый

:водород. Бьшавший осадок отфйльтро- ,

:вывают, промывают э.фиром и перекрис:таллизовывают из водного этанола.

: В итоге,получают 9, 7 г (22%) (I) 30

:с т.пл. 151-152°С.

: Найдено, %:.С 52,02; Н 5,41;

i.N 3,32.

: CigH,, .

: Рассчитано, %: С 52,25; Н 5,31; . 35

: N 3,21.

Пример 3. Смесь 13,4 г 2,4- -дихлорфенрла, 23,7 г 1-(3,4-диме- токси-/ь-фенетил) -ацетидинола-3 и дс 0,5 г гидроокиси калия в 50 мп бен- зилового спирта нагревают при переме- пшвании до 140°С и перемешивают в течение 15 ч в токе азота. Затем реакционную смесь охлаждают, добав- ляют 150 МП этилацетата и экстрагируют 2 Н. соляной кислотой ( мп), водную фазу экстрагируют этилацета- том. Органическую фазу .сушат над сульфатом натрия, а затем через раст вор пропускают сухой хлористый водород. Выпавший осадок отфильтровывают перекристаллизовывают из смеси этилацетат - этанол.

В итоге получают 12,4 г (36%) (I) с т.пл. 151-152 С.

Найдено, %: С 52,01; Н 5,42; N 3,29.

CigH iCliNO -HCl

50

55

нокси)-3-(3,4-диметокси-/з-фенетиламк но)-пропанол-2, как бес дветный, крис таллический остаток, который перекристаллизовывают из этилацетата/эта нола. Получен бесцветный, чистокрис- таллический порошок с т.пл. 120-12I C Выход 38 г (95% теоретически). Пример 5.5г 3-(3,4-д;име-, токси-/ь-фенетил)-5-(2,4- дихлорфенок- симетил)оксазолидона-2 растворяют в 20 МП метанола и подогревают в течение 3 ч под флегмой с 20 t-ai 50%-но го натрового ш,елока. Метанол отгоняют и подкисляют соляной кислотой. Затем экстрагируют эфиром, водную фазу подщелачивают натровым щелоком. Вьшавший 1-(2,4-дихлорфенокси)- -3-(3,4-диметокси-р-фенетш1амино)- -пропанол-2 отводят путем отсасыва- .ния и перекристаллизовывают из этил- ацетата/этанола. Получен бесцветный, чистокристаллический порошок с т.пло 120-121°С. Выход 2,8 г (60% теоретически) о

Пример 6. 3,0г оксалата , тетрагидропиранилового эфира 1-(2,4- -дихлорфенокси)-3-(3,4-диметокси- - -фенетиламино) -пропанола 2 растворяю в 25 мл 2 Н. соляной кислоты и полу- ченньш раствор нагревают в течение 15 мин с обратным холодильником. Затем реакционную смесь экстрагируют эфиром.. Водную фазу подщелачивают натровым щелоком. Выпавшее масло экстрагируют эфиром, экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия, упаривают наполовину и через оставшийся раствор пропускают сухой хло- ристьй водород. Вьшавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром и перекристаллизовывают из воды.

В итоге получают 1,7 г (62%) (I) с т.пл. 151-1524.

77634

Рассчитано, %: С 52,25i Н 5,31 j N 3,21.

П.р и м е р А. 21,9 г 1-(2;4-дис хлорфенокси)-2,3-эпокси-пропана растворяют в 50 мл изопропанола, смешивают с 18,1 г 3,4-димето кси- -фе- нетиламина в 50 мп изопропанола и подогревают в течение 10 ч под флег10 мой. Изопропанол отгоняют в вакууме, остаток соединяют с простым эфиром и промывают эфирный раствор водой. Эфирный раствор просушивают над сульфатом натрия, отфильтровывают и вы15 паривают. Получают 1-(2,4-дихлорфе5

0

0

5

с

0

5

нокси)-3-(3,4-диметокси-/з-фенетиламк но)-пропанол-2, как бес дветный, кристаллический остаток, который перекристаллизовывают из этилацетата/эта- нола. Получен бесцветный, чистокрис- таллический порошок с т.пл. 120-12I C, Выход 38 г (95% теоретически). Пример 5.5г 3-(3,4-д;име-, токси-/ь-фенетил)-5-(2,4- дихлорфенок- симетил)оксазолидона-2 растворяют в 20 МП метанола и подогревают в течение 3 ч под флегмой с 20 t-ai 50%-но- го натрового ш,елока. Метанол отгоняют и подкисляют соляной кислотой. Затем экстрагируют эфиром, водную фазу подщелачивают натровым щелоком. Вьшавший 1-(2,4-дихлорфенокси)- -3-(3,4-диметокси-р-фенетш1амино)- -пропанол-2 отводят путем отсасыва- .ния и перекристаллизовывают из этил- ацетата/этанола. Получен бесцветный, чистокристаллический порошок с т.пло 120-121°С. Выход 2,8 г (60% теоретически) о

Пример 6. 3,0г оксалата , тетрагидропиранилового эфира 1-(2,4- -дихлорфенокси)-3-(3,4-диметокси- - -фенетиламино) -пропанола 2 растворяют . в 25 мл 2 Н. соляной кислоты и полу- ченньш раствор нагревают в течение 15 мин с обратным холодильником. Затем реакционную смесь экстрагируют эфиром.. Водную фазу подщелачивают натровым щелоком. Выпавшее масло экстрагируют эфиром, экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия, упаривают наполовину и через оставшийся раствор пропускают сухой хло- ристьй водород. Вьшавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром и перекристаллизовывают из воды.

В итоге получают 1,7 г (62%) (I) с т.пл. 151-1524.

ОСНт,- CH-CH - NH-CH- r-v-ri

ei он

-сн.

-v-ri

-сн.

Изобретение касается замещенных аминоспиртов (АС) , в частности, рацемического 1-(2,4-дихлорфенокси)-3-(3,4-диметокси-β-фенетиламино)-пропанола-2 или его гидрохлорида, обладающих гипотензивным действием для использования в медицине. Цель - создание новых аминоспиртов с лучшей активностью. Получение ведут из 1-(2,4-дихлорфенокси)-3-хлорпропанола-2 и 3,4-диметокси-β-фенетиламина в среде этилацетата при кипячении. Выход 74%

т.пл.151-152°С. Испытания АС показывают, что он, в сравнении с пропранололом и талинололом, проявляет меньшую токсичность (LD₅₀ 141 против 107 и 96 мг/кг) и лучшую гипотензивную активность. 1 табл.

или его гидрохлорид, обладающие гипо- тензивным действием.