Приоритет по признакам: 02,06.80 при R - разветвленный, содержащий 3 или 4 атома углерода алкильный радикал; R,E.- водород; R - водород, атом rajjorena, низише алкильные радикалы низшие алкоксильные остатки, низшие алкилтиогруппы; 1 4 17.03,81 при R - разветвленный, содержащий 3 или 4 атома углерода алкильньп радикал; R - атом галогена, низший алкильньи радикал; Rj и R - водород, атом галогена, низшие алкильные радикалы, низшие алкоксильные остатки, низшие алкилтиогруппы.
Способ получения замещенных производных феноксиаминопропанола общей формулы. где R - разветвленный и содержащей 3 или 4 атома углерода алкильньв1 радикал; R, атом водорода, атом галогена или низший алкильньй радикал RjHR атог-ш водорода, атомы галогенов, низшие алкильные радикалы, низшие алкокснльные остатки или низшие алкилтиогруппы, или их солей, или их оптически активных антиподов, отличающийся тем, что производное фенола об щей формулы ОН I О-СНг-СН-СНгШ- где R и R, имеют указанные значения, обрабатывают основным агентом, напри сд мер гидридом натрия, с последующим взаимодействием полученного фенолята ел с соединением общей формулы Иш сд RZ 4 2-СНг-Шг-О-СНг СН,--{О N.. .7 р Kj где 2 и RJ имеют указанные значения, Z представляет собой низшую алкилсульфонилоксильную или арилсульфонилокснльную группу, и целевой продукт вьс еляюТ в свобод- ном виде или в виде соли, или оптически активных антиподов.
Изобретение относится к способам получения соединений общей формулы O-CHf-CH-CHrNH-R ОН «1-t O-CHrCHrO-CHj-CHa где R - разветвленный и содержащий 3 или 4 атома углерода алкильный радикал RI - атом водорода, атом галогена или низший алкильный радикал R и Н,-атомы водорода, aTONfci галоге нов, низшие алкильш 1е радика лы, низшие алкоксильные остатки или низшие алкилтиогруппы, или к их солям, или к их оптически активным антиподам, которые обладают кардиосеЛективными, блокирующими / -адреналинрецепторными свойствами и могут быть применены при лечении или профилактике сердечных заболеваний и при нарушениях сердечного ритма. Они также могут находить применение в качестве противогипертоиичес.ких биологически активных веществ. Известен способ получения уреидофенокси-2-окси-З-аминопропанов обшей формулы O-CHt-CH-CHrKftW, где RY водород, замещенный или незамещенный алнфатический остаток R - замещенный или незамещенный алифатический остаток; или R, и Rj - вместе означают двухвалентный алифатический остаток; R. - алифатический или циклоалифатический остаток; RX - водород, низший алкил, низший алкииил и другие, заключающийся во взаимодействии соединения общей формулы rN-C-JiH где R.,R„и R имеют указанные значения , с соединением общей формулы Z - CHj - СНХ - СН - NH - RJ, где R имеет указанные значения, Х - оксигруппа, Z - реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир океигруппа или X j и Z образуют зпоксигруппу. Процесс проводят как в присутствии, так и в отсутствие растворителя, в присутствии основного агента при пониженной, нормальной или повышенной температуре рЗ. Известны производные феноксиаминопропанола, например фумарат-1 изопропкпамино-3-(-метоксиметоксифенок-. си)-2-пропанола, и другие, которые являются структурными аналогами соеинений общей формулы I и обладают антагонистическим действием на ft-адреноцепторы 2j. Однако указанные соединения не обладают внутренней симпатоьшческой 31Ь активностью (ISA), т.е.у -агоргизмом. Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих биологической активностью и проявляющих антагонистическое действие на |Э -адренорецепторы и внутреннюю симпатомиметическую активность. Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения замешенных производных феноксиаминопропанола общей формулы 1, заключакщимся в том, что производные фенола общей формулы O-CHg-CH-CH.-NH-R где Ни R, принимают указанные значения, обрабатьшают основным агентом, наярк мер гидридом натрия,с последующим вза имодействием с соединением общей фор мулы А Z-CHj-CHrO-CHf-CH2- л R где R- и Ra принимают указанные значения;Z - низшая алкилсульфонилоксильная или арилсульфони локсильная группа, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, или в виде оптически активных антиподов. Взаимодействие производного фено ла формулы II с основным агентом наи более целесообразно осуществлять в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид, диоксан, дкметоксиэтан и тетрагидрофуран, при чем наиболее предпочтительно применять диметилформамид. Производнью фе нола формулы II с основным агентом получают из ссютветствуицего фенола и основного агента, гидрида щелочного металла или амида щелочного метал 4А ла, в особенности гидрида натрт1я. Процесс осуществляют при повьшшкной температуре, предпочтительно при 60 С. Полученнь1е рацемические соединения могут быть разделены на оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией солей, полученных с оптически активными кислотами. Кроме того, применяемый в качестве исходного материала фенол общей II также может находиться в оптически активной форме, причем в этом случае получают оптически активное соединение общей формулы I. Соединения общей формулы I могут быть переведены в результате обработки соответствунж;имн приемлемыми с. фармацевтической точки зрения неорганическими кислотами (например, соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной и т.п.) или пригодными в фар- мацевтическс м отношении органическими кислотами (например, уксусной, винной, лимонной, фумаровой, малеиновой, яблочной, метансульфокислотой, паратолуолсульфокислотой и т.п.) в способные применяться для фармацевтических целей аддитивные соли с кислотами., Р1спользуемые в качестве исходных вёдестБ фенолы общей формулы И являются известными соединениями или мо- . гут быть-получены по -аналогии с из вестными соединениями известными спо- собами. Используемые в качестве исходн1ля веществ соединения общей формулы III принадлежат к соединениям известного класса и могут быть получены, например, взаимодействием спирта общей формулы HO-CHg-CHz где R и R принимают указанные значения, с хлоруксусной кислотой,, в результате чего получают кислоту общей формуы. НООС- Шг 0-СНг CKj
7t
же ином давлении. Т.пл. 14 О-14 2С/ /15 мм рт.ст.
в) Продукт, полученный в б) растворяют в 100 мл пиридина. Приготовленный раствор обрабатывают 4,48 мл пиридина-. (39 ммоль) метансульфонилхлорида и реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Непосредственно после этого реакционную смесь упаривают, и полученный остаток обрабатывают этиловым эфиром уксусной кислоты и 2 н. раствором соляной кислоты. Органическую фазу промывают водой, сушат над сернокислым натрием, фильтруют, после чего фильтрат упаривают. В результате получают 8,1 г (85%) 2-(2 -фенилэтокси)-2 этилметансульфоната в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии является однородным.
Пример 2. По аналогии с примером 1 из 1,6.9 г 1-изопропиламкно-3-(4-оксифенокси)-2-пропанола и 1,97 г (4-фторфенил)-этокси - -этилметансульфоната получают 1,6 г (50%) гидрохлорида (4-фтopфeнэтилoкcи)этoкcиjфeнoкcи -3-иэoпpoпшIaмимo-2-пpoпaнoлa с Т.пл. 88-92 С (из изопропилового спирта).
(4-Фтopфeнил)-этoкcиJ этилметансульфонат получают по следующей методике.
а)По аналогии с примером 1а подвергают взаимодействию 7,0 г
(50 ммоль) 4-фторфенэтилового спирта с 4,7.3 г (50 ммоль) хлоруксусной киспоты. В результате получают 7,8 г (79%) 2-(4-фторфе нил)-этоксиукс ус ной кислоты с Т.пл.82-85С (из метилциклогексана).
б)Полученный в а) продукт по аналогии с примером 16 восстанавливают литийалюминийгидридом. В результате получают 6,6 г (91%) (4-фторфенил) -этоксиэтанола в виде маслообразного вещества, которое по Данным хроматографии является однородным.
в)По аналогии с примером 1в материал, полученный в пункте б), сульфируют метансульфонилхлоридом. В результате получают 8,2 г (87%) (4- торфенил)-этокси -этилметансульфоната в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии является однородным.
Пример З.По аналогии с примером 1 из 1,69 г 1-изопропиламино1548
-:3-(4-оксифенокси)2-пропанола и 1,94 г (4-метилфенил)-этокси1-этилметансульфоната получают 1,6 г (50%) гидрохлорида 1-{ 4-Г2-(4-метилфеиэтилокси)-этокси|| -фенокси7 -3-изопропиламино-2-пропанола с т.пл. 104106 С (из изопропилового спирта).
2- 2-(4-метилфенил)-этокси -зтнпметансульфонат получают следующим образом.
а)6,8 г (50 ммоль) 4-метилфен этилового спирта вводят во взаимодействие с 4,73 г ( 50 ммоль) хлоруксусной кислоты. В результате получают 8, 1 г (84%) 2-(4-метИлфенил)-этоксиуксусной кислоты с т.пл. 6567 С (из метилциклогексана).
б)Полученный продукт восстанавливают литийалюминийгидридом. В результате получают 6,6 г (88%) (4-метилфенил)-этокси -:) в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии-является однородным,
в)Последний сульфируют метансульфонилхлоридом. В результате получают 7,8 г (83%) (4-метилфенил)-этокси -этилметансульфоната в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии является однородным.
Пример 4. По аналогии с примером 1 из 1,69 г 1-изопропилам11но-3-(4-оксифёнокси)-2-пропанола и 2,16 г (4-мeтилтиoфeнил)-этoк- cиэтилмeтaнcyльфoнaтa получают 1,40 г (41%) гидрохлорида 1-{4-С2-(4-метнптиофенэтилокси)-этокси -фенокси -3- : -изопропил-амино-2-пропанола с т.пл. 98-101°С (из этилового эфира уксусной кислоты).
(4-Meтилтиoфeнил)-этoкcиJ-этшlмeтaнcyльфoнaт получают по следующей методике.
а) 6,27 г (37 ммоль) 4-метилтиофенэтилового спирта обрабатывают в 100 МП диметилсульфоксида 3,58 г (74 ммоль) гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле). Приготоаленн ю смесь перемешивают 10 мин при , затем смешивают ее с 3,53 г (37 ммоль хлоруксусной кислоты и непосредственно после этого дополнительно нагревают при перемешивании 3 ч при 80°С. затем реакционную смесь охлаяодают, вьшивают в воду и промывают этиловым з.фиром уксусной кислоты. Водную фазу подкисляют концентрированной соляной, кислотой до рН 1 и экстрагируют эти91ловым эфиром уксусной кислоты. 0)5ганическую фазу отделяют, промывают тщательно водой, сушат сернокислым натрием, фильтруют и упаривают досуха. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси толуола и гексана, в результате чего получают 3,89 г (46%) 2-(4-метилтиофенил)-этоксиуксусной кислоты с т.пл. 58-60 С. Далее продукт восстанавливают литийалю минийгидридом. В результате получают 1,97 г (54%) (4-метилтиофенил)-этокси -этанола, в виде маслообразного вещества, которое по данным хро матографии является однородным. Его сульфируют метансульфонилхлоридом. В результате получают 2,41 г (90%) 2-f2-(4-мeтилтйoфeнил)-этoкcиJ-этил-метансульфоната в виде маслообразного вещества, которое по данным хро матографии является однородным. Пример 5. По аналогии с при мером 1, но при использовании 1-трет -бутиламино-3-(4-оксифенокси)2-пропанола вместо 1-изопропилаьшно-3-(4-оксифенокси)-2-пропанола,, получают гидрохлорид 1-трет .-бутиламино-3- t+ -(2-феиэтилоксиэтокси)- енокси -2. -пропанола с т.пл. 87-88 С (из смеси этилового спирта и диэтилового эфи- ра). Пример 6. Аналогично из 2,25 г 1-изопропиламико-3-(4-оксифенокси)-2-пропанола и 2,74 г (4-метоксифенил)-этокси -этилметансуль фоната получают 3,4 г (77%) гидрохло рида (4-метоксифенэтилокси)-этокси -феноксиз;-3-изопропиламино-2-пропанола с т.пл. 99-101°С (из изопропилового спирта). Используемый в качестве исходного материала (4-метоксифенил)-эток си -этилметансульфонат получают следующим образом. а) 6,08 г 4-метоксифенэтилового спирта вводят во взаимодействие с 3,8 г хлоруксусной кислоты. В резуль тате получают 6,64 г (79%) 2-(4-метоксифеяил)-этоксиуксусной кислоты с т,пл.82-в4с (из толуола). 2-(4-Метоксифенил)-этоксиуксусную кислоту, полученную в пункте а), вос станавливают литийалюминийгидридом. В результате получают 5,4 г (96%) 2-(2-(4-метоксифенил)-этокси -этано ла в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии явл ется однородным. 10 Далее 2- 2-(А-кетокс.ифенил)-этокси -этанол сульфируют метансульфонилхлоридом. В результате получают 8.05г (100%) (4-метоксифенил) -этокси -этилметансульфоната н виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии является однородным . Пример 7. По afrajiopHH с примером 1 из 1,08 г 1-изо11ропиламино-3-(4-оксифенокси)-2-пропанола и 1,42 г (4-хлорфекил)-этокси1-этилметансульфоната получают 1,3 г (57%) гидрох-порида (хлорфен этилокси)-этоксиJ-фенокси -З-изопропиламино-2-пропанола с т.пл. 99-101 С (из этилового эфира уксусной кислоты) . (4-ХлорфеНИЛ)-этокси -этилметансульфонат получают следующим образом. 3,15 г 4-клорфенэтилового спирта вводят во взаимодействие с 2,2 г хлоруксусной кислоты. В результате получают 4,55 г (91%) 2-(4-хлорфенил)-ЭТОКСИУКСУСНОЙ кислоты с Т.ПЛ.7577 С (из смеси этилового эфира уксусной кислоты и гексана). 2-(4-Хлорфенил)-этоксиуксусную кислоту восстанавлмзают литийалюминяйгидридом. В результате получают 1.6г (43%) (4-хлорфенил)-этокси -зтанола в виде маслообразного ве-щества, которое по данным хроматографии является однородным, 2- C2-(4-Xлopфe.нил)-этoкcиj-этанол сульфируют метанеульфонилхлоридом. В результате получают 1,5 г (92%) 2 (4-хлорфенил)-этоксиЗ-этилметансульфоната в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии является однородным. Пример 8. По аналогии с примером 1 из 2,52 г 1-изопропиламино-3-(4-оксифенокси)-2-пропанола и 3,12 г (2,4-дифторфенил)-этокси1-этилметансульфоната получают 2.3 г (46%) гидрохлорида 1-{4- 2-(2,4-дифтopфeнэтилoкcи)-этoкcи фeнoкcи -3-изoпpoпилaминo-2-пpoпaнoлa с Т.ГШ.6972 С (из смеси изопропилового спирта и диэтиловогр эфира). 2-(2-(2,4 -Дифторфе нил ) - этокси J -этилметансульфонат получают следующим образом. а) Раствор 25,7 г (124 ммоль) 2,4-дифторбензилбромида в 100 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям к
И1155
перемешиваемой суспензии 3,0 (124 ммоль) магниевой стружки, находящейся в 30 МП тетрагидрофурана, в течение 0,5 ч. После завершения прибавления реакционную массу дополни- 5 теЛьно перемешивают 10 мин и непосредственно после этого обрабатывают в течение 1 ч газообразной двуокисью углерода. После этого реакционную массу упаривают досуха, и остаток 50 распределяют между дизтиловым эфиром и разбавленной соляной кислотой. Фазу диэтилового эфира отделяют и встряхивают с 2 н.раствором гидроокиси натрия. Щелочной экстракт подкисляют кон- 15 центрированной соляной кислотой и встряхивают с диэтиловым эфиром. В результате получают 5,1 г (24%) неочище нной 2,4-дифторфенилуксусной кислоты, Которую беэ дополнительной 20 очистки растворяют в 25 мп тетрагидрофураиа. Этот раствор прибавляют по каплям к перемешиваемой суспензии 2,0 г литийалгаданийгидрида в 100 мл тетрагидрофурана. После завершения 25 прибавления реакционную смесь дополнительно пёремешивакуг 1 ч, и непосредственно после этого разрушают избыточное количество литийалюминийгидрида прибавлением по каплям 2 мл во- ЗО ды в 20 мл тетрагидрофурана с последующим прибавлением 2 мл 15%-ного раствора гидроокиси натрия и 6 мл воды. Суспензию фильтруют с использованием вcпo югaтeльнoгo фильтра и j с тщательной последующей промывкой диэтиловым эфиром. Объединенные фильтраты, упаривают досуха. Остаток растворяют в хлористом метилене, сушат сернокислым натрием, фильтруют и 40 упаривают. В результате получают 3,95 г (84%) 2,4-дифторфенэтилового спирта в виде маслообразного вещества,, которое по данным хроматографии является однородным.45
б)По аналогии с примером 1а, но при нагревании реакционной смеси при в течение 1 ч, 3,63 г (23 ммоль) 2,4-дифторфенэтилового спирта вводят во взаимодействие с г (23 ммоль 50 хлоруксусной кислоты). В результате получают 2,7 г (54%) 2-(2,4-дифторфенил)-этоксиуксусной кислоты в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии является однородным.
в)По аналогии с примером 16 2-(2,4-дифторфенил)-этоксиуксусную
15412
кислоту, полученную в пункте 5), восстанавливают литийапюмннийгидрндом. В результате получают 2,31 г (93%) (2,4-дифторфенил)--этокс11 -этанола в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии является однородным.
г) Получаемый в соответствии с в) (2,4-днфторфенил)-этокси - -этанол, растворяют в 40 мл хлористого метилена, содержащего 1,13 г триэтиламина. Полученный раствор «брабатьшают 1,28 г метансульфонилхлорида, смесь перемешивают 15 мин я затем тщательно промьгоают водой. Ор,ганическую фазу отделяют, сушат сернокислым натрием, фильтруют и упаривают. В результате получают 3,12 г (100%) 2- 2-(2,4-дифторфенил)-этокси -зтилметансульфоната .в виде маслообразного вещества, которое по данным хроматографии является однородным .
Пример 9. Аналогично получа следующие соединения.
Гидрохлорид 1 | 2-хлор-4- 2-(фенэтлокси)-зтокси -фенокси -3-изопрошшамино-2-пропа.нола с т.пл, 82-84°С (и изопропанола), гидрохлорид 1- 2-метил-4- 2-(фензтилокси)-этокси -фенок си 3-изопропиламино-2-пропанола с т.пл. 85-87°С (из изопропанола), 1-|2-фтор-4- 2-(4-фторфенэтилоксй)-этокси -феноксиj-3-изопропиламино-2-пропа 1ол-1п-толуолсульфонат с т.пл. 77-80 С (из изопропанола) и гидрохлоркд 1- з-фтор-4- 2-(4-фторфенэтилокси)-этоксиЗ-фенокси1-3-изопропиламино-2-пропанола с т.пл. 7476°С (из изопропанола).
Пример 10. 5,32 г рацемического (4-фторфенэтилокси)-зтокси -фенокси -3-изопропиламино-2-пропанола и 5,25 г (+)-ди-0,0-п-толуоил-В-винной кислоты растворяют в 50 мл кипящего ацетона. Раствор охлаждают 18 ч при О С. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают холодным ацетоном и затем дважды перекристаллизовывают из ацетона, ползшая 3,38 г (-)(4-фтopфeнэтилoкcи)-этoкcи -фeнoкcи)-3-изoпpoпилaминo-2-пpoпaнoл (+)-ди-0,0 -п-толуоил-D-гидротартрата с т.пл. 146-1А7 с; MD -+65,,5° ( в-метаноле).
Для выделения свободного энантио мерного основания приведенную соль распределяют между толуолом и избыт1311ком 15%-ного раствора карбоната натрия. Водную фазу подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом, из которого регенерируют (+)-ди-0,0 - -толуоил-В-винную кислоту. Толуольную фазу,сушат сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в 20 МП этанола, насьвденного хлористым водородом, остаток упаривают досуха. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получая 1,51 г чистого (-)(4-фторфенэтилокси)-этокси}-фенокси(-З-изопропиламино-2-пропанолгидрохлорвда с т.пл. 78,-5-80 с, об J° -16,5% +0,5 ( в метаноле). Пример 11. 1,69 г (7,5 ммоль 1-изопропиламино-3-(4-оксифенокси)-2-пропанола в 10 мл диметилформамида обрабатывают 0,36 г /7,5 ммоль) 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле. Смесь затем перемешивают 5 мин. Затем добавляют 1 ,97 г (7,5 ммоль) (4-фторфенил)-этокси}-этилметансульфоната, и смесь полчаса нагревают при 60 С с перемешиванием. После зтого смесь упаривают до суха, остаток распределяют между 2н.раствором гидроокиси натрия и дихлорметаном. Органическую фазу отделяют, тщательно промывают водой, сушат суль41атом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовы вают из изопропанола, получая 1,46 г (50%) 1-Г4- 2-(4-фторфенэтилокси)-этоксй -феноксиТ-3-изопропиламино-2-пропанола т.пл. 68-70 С. Вычислено, %: С 67,50; Н 7,72; N 3,58. . Найдено, %: С 67,64; Н 7,63; N 3,56. (4-Фторфенэтил)-этокси -этил метансульфонат,используемый вкачестве исходного продукта, получают аналогично примеру 2. Предлагаемые замещенные производные феноксиаминопропанола об1Ц(ей форму лы I обладают кардиоселективными,бло кируняцими Д-адреналинрецепторы свойствами и, поэтому могут быть примеHie ны при лечении или профилактике таких сердечных заболеваний, как Angina pectoris и нарушения сердечного ритма. Они также могут находить применение в качестве противогиперто 4 нических биологически активных веществ. Биологическую активность изучают по известной методике. Испытание антагонистического действия на/3-адренорецепторы на крысах. Крыс анестезируют пентабарбитоном и билатерально ваготомируют. Кровяное давление измеряют с помощью катетера, вставленного в сонную артерию, частоту сердечных сокращений - с помощью кардиотахометра, приводимого в действие импульсом кровяного давления. Испьггуемые соединения вводят внутривенно через катетер, вставленный в бедренную вену. Антагонистическое действие на |3 -адренорецепторы измеряют, исходя из процента сокращений вызванной изопреналином тахикардии и сосудорасширяющей реакции. Опредегляют дозы соединения (в интервале 95%), вызывающие 50%-ное сокращение реакции на изопреналин. Испытание агонистического действия на -адренорецепторы на крысах. Крыс, предварительно обработанных резерпином для истощения эндогенных катехоламинов, анестезируют пентобарбитоном. Кровяное давление измеряют с помощью катетера, вставленного в сонную артерию, а частоту сердечных сокращений - с помощью кардиотахометра, приводимого в действие импульсом кровяного давления. Каждую дозу отдельных испытуемь1х соединений вводят внутривенно 4-5 крысам. Регистрируют максимальное изменение частоты сердечных сокращений. Определяют дозы соединений (в интервале 95%), вызывающие повышение частоты сердечных сокращений до 30 сердцебиений/мин. Испытание на агонистическое и антагонистическое действия на/ -адренорецепторы на анестезированных кошках. Кошек, предварительно обработанных резерпином в целях истощения Э1здогенных катехоламинов, анестезируют о6-хлоралозом и билатерально ватогомируют. Кровяное давление измеряют с помощью датчика давления с микрокончиком, вставленного в сонную артерию, а частоту сердечных сокращений - с помощью кардиотахометра, приводимого в действие импульсом кровяного дйвления. Одну заднюю конечность подвергают автоперфузии с регистрированием давления последней. Агонистическое 151 действие на/ -адренорецепторы измеря ют как повьшение частоты сердечньтх сокращений и/или сокращение давления перфузии. Антагонистическое действие на р-адреморецепторы измеряют как антагонизг между вызванной изопреналином тахикардией и сокращением давления перфузии задних конечностей. Испытание на антагонистическое действие на -адренорецепторы на бодрствующих кошках. Сначала кошкам, находящимся под наркозом, ;имплантируют один катетер в сонную артерию кончиком, находящим ся в аорте, а второй - в яремную вену. Через неделю после имплантации кошек помещают в отдельные клетки и измеряют кровяное давление и частоту сердечных сокращений с помощью артериального катетера. Регистрируют кон трольные реак1 ии на изопреналин, вве денный через венозный катетер, и вво дят испытуемое вещество оральным путем. Антагонистическое действие на -адренорецепторы измеряют как сокращение вызванной изопреналином тахикардии и как сосудорасширякщее действие, зарегистрированное в преде лах 24 ч после введения испытуемого соединения. Изучают следукщие соединения: 1-Изопропиламино 3-С4(2-фенэти.по сиэтокси)-фенокси| -2-пропанрл НС I (соединение А); 1 - (4-Фторфенэтилокси) -этокси -фенокси1-3-изопропиламино-2-пропанол НС I (соединение В); S-энантиомер (В-2); фумарат-8-энантиомер (); 1-14- 2-(4-Метилфенэтилокси)-эток си фенокси -З-изопропиламино-2-пропа нол НС (соединение С), 1-Т4- 2-(4-Метилти.офенэтнлокси)-этокси -фенокси -З-изопропиламино-2-пропанол НС 1 (соединение D); 1-т рет.-Бутиламино-3- 4-(2-фе иэтилoкcF этoкcи)-фeкoкcиj-2-пpoпaнoл НС I (соединение Е); 1 - {2-Хлор-4- 2- (фенэтилокси) -этoкcиj-фeнoкcи7-3-изoпpoпилaминo-2-пppгEaнoл НС (соединение F); 1-1 2-Метил--4- 2- (фенэтилокси)-этокcиJ-фeнoкcиJ-3-изопропияамино-2-пропанол НС I (соединение G); 1-Г4- 2-(4-Метоксифенэтшюкси)-этoкcиJ-фeнoкcи(-3-изoпpoпилaминo-2- -пропанол НС I (соединение Н); (4-Хлорфенэтилокси)-этокси -фенокси -3-изопропкламино-2-пропанол НС I (соединение 1); 1- 2-Фтор-4-С2-(4-фторфенэтилок-си)-зтокси фенокси5-3-изопропиламинс-2-пропанол НС I (соединение J); 1-{з-Фтор-4-С2-(4-фторфенэтилокси) -этокси -фенокси -3-изопропиламино-2-пропанол НС I (соединение к); 1-- 2-Фтор-4- 2-(2,4-дифторфенэтилокси)-этокси1-фенокси(-3-изопропилaNffiно-2-пропанол НС I (соединение L). Известные соединения, аналогичные риведенным по структуре: Хлоргидрат Т-изопропиламино-3-(р метоксиэтоксифенокси)-пропанола-2 (соединение О) 3j, Фумарат 1-изопропиламино-3-(р-ме- . токсиметоксифенокси)2-пропанола (содинение Р) 2 , Фумарат 1-трет.-бутиламино-3-(о-бензилоксиметоксифенокси)-2-пропаноа (соединение Q) 4J . Б табл.1 приведены сравнительные анные биологической активности предагаемых и известных соединений. П р и н е ч а ни е.
Таблица 1 Соедашения являются предлагаемь в1, а соединения P-4J - иэвестшл. ISA - evyvpesiMa симпатом1метйческая активность.. 191 В табл.2 дано соотношение , -се/лективности для предлагаемых и известных соединений. Таблица 2 100-300 10С 100-300 7,6 Замещенные производные феноксиам йопропанола в качестве лекарственны средств могут быть применены в форм фэрмзцевтических препаратов, содерж щих эти производны е в комбинации с пригодными для фармацевтических целей веществами-носителями. Этими ве щесТвами-носителями могут быть инер ные органические или неорганические катериалы, которые пригодны для вну реннего введения {например через рот) или для парентерального примен ния например вода, желатина, лакто 4 гумм1-1арабик, полиалкиленгликоли, раститеяьные масла, вазелин и тому подобные вещества. Фармацевтические препараты могут быть изготовлены в виде твердых дозированных форм (например, в виде таблеток, драже, суппорзиториев или капсул) или в виде жидких дозированных форм (например, в виде растворов, суспензий или эмульсий). Фармацевтические препараты могут быть подвергнуты обычной в фармацевтической практике последующей обработке, например, стерилизации. Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать обычные вспомогательные вещества, например, консервирующее средство, стабилизатор, эмульгатор, ароматические вещества, смачиватель, соли, вводимые с целью изменения осмотического давления, буферные вещества. Предлагаемые замещенные производные феноксиакинопропанола могут назначаться взрослым пациентом в суточных дозах приблизительно от 1 до Ш мг/кг или в виде несколькох доз. Данные, приведенные в. таблицах показывают, что предлагаемые соединения, в частности соединения A-L, оказыва- ют смешанное действие на -адренорецепторы. Таким образом, они проявляют антагонизм на уЗ/ -адренорецепторы, т.е. оказываются кардиоселективными (/ -селективными) , а также внутреннюю симпатомиметическую активность (ISA), т.е. /3 -агонизм. Из таблиц видно, что известное соединение О является неселективным антагонистом относительно/ -адренррецепторов на кошках, известное соединение Р проявляет внутреннюю симпатомиметическую активность и не проявляет антагонизма на -адренорецепторы, а известное соединение Q является антагонистом на -адренорецепторы и не проявляет внутренней симпатоми- метической активности (ISA). Предлагаемые соединения (A-L) проявляют и антагонистическое действие на /3, -адренорецепторы, и. внутреннюю симпато№1метическую активность. Подобное сочетание свойств не наблюдается ни у одного из известных среди21115513422
нений. Внутренняя симпатомиметическая виях и делает их более выгодными при активность соединений уменьшает их . лечении стенокардии, аритмии сердца и побочное действие в клинических уело- гипертензий.
