Фунгицидное средство в форме эмульгируемого концентрата Советский патент 1993 года по МПК A01N37/18 A01N43/84 

100 мл хлороформа. После высушивания органического экстракта, его сгущают до медленно кристаллизующегося масла, которое растирают с небольшим количеством толуола и метанола. Оставляют стоять в течение часа и затем отсасывают от продукта. Выход: 9,0 г вышеуказанного соединения с точкой плавления 173 188°С (начиная с 140°С, начинается спекание вещества),

б)1,4-Бис- 1-(3,4-диметоксифенил)-2- карбокси-1-винилен -бензол.

К 1,5 г 80%-ной суспензии гидрида натрия (0,05 моль) в 50 мл диметоксиэтана по каплям прибавляют 11,2 г триэтилфосфона- цетата (0,05 моль) при перемешивании и охлаждении льдом. Затем прибавляют 8,9 г 1,4-бис(3,4-диметоксибензоил)-бензола (0,022 моль) и нагревают в течение 5 ч до 100°С. После сгущения встряхивают с толу- лом и водой, органическую фазу высушивают и сгущают.

Выделяют 11,0 г остатка, к которому прибавляют раствор 8,4 г гидроксида калия. В 100 мл метанола и 5 мл воды и в течение 2 часов нагревают до кипения,

Получаемый после сгущения остаток поглощают в воде, встряхивают с толуолом, добавляют соляную кислоту и получают смолу, которую перекристаллизовывают из толуола.

Выход 8,0 г вышеуказанного соединения в качестве медленно кристаллизующейся смолы, которую без дальнейшей очистки используют для осуществления последующей реакции.

в)1,4-Бис- 1-(3,4-диметоксифенил)-2- (морфонилокэрбонил)-1-винилен бензол.

В суспензию 8,1 г 1,4-бис-1-(3,4-диме- токсифенил)-2-карбокси-1-винилен-бензола (0,0165 моль) в 50 мл тетрагидрофурана, быстро размешивая при комнатной температуре прибавляют 5,8 г карбоиилдиимидазола (0,036 моль), При сильном выделении дву- окиси углерода суспензия растворяется. Прибавляют 3,1 г морфолина (0,036 моль) и в течение часа нагревают до кипения. После отгонки растворителя, остаток растворяют в толуоле/этилацетата (1:1), промывают водой и очищают на силикагеле с использованием толуола/ацетона (9:1).

Выход: 3 г вышеуказанного соединения со значением Rf 0,783 (на силикагеле) в толуоле/ацетоне 3:7).

П р и м е р 2. Морфолид (4-хлорфе- ноксиметил)-4-метоксифенил -3-фенила- криловой кислоты.

а)3-Бромметил-4-метоксибензофенона.

Размешивая 34 г З-метил-4-метоксибен- зофенона в смеси с 100 мл четыреххлори- стого углерода и 5 мл сероуглерода

нагревают до кипения и облучают ультрафиолетовыми лучами.

К этому раствору в течение 3 ч каплями прибавляют 24,0 г брома в 10 мл четырех- хлористого углерода, облучают лучами еще в течение часа и нагревают.

Затем встряхивают водой, высушивают, сгущают и перекристаллизовывают из мета- нола.

Выход 32,4 г вышеуказанного соединения в виде кристаллов с точкой плавления 98-100°С.

б) 3-(4-Хлорфеноксиметил)-4-метокси- бензофенон,

15,25 г З-бромметил-4-метоксибенэофе- нона и 7,6 г 4-хлорфенолята натрия в 70 мл ацетонитрила при размешивании в течение 3 ч нагревают до кипения. После упаривания растворитель растворяют в толуоле, промывают водой, повторно сгущают и из метанола перекристаллизовывают.

Выход 15 г вышеуказанного соединения

в виде кристаллов с точкой плавления

103°С.

в) Морфолид (4-хлорфеноксиметил}- 4-метоксифенил -3-фенилакриловой кислоты.

Размешивая, в раствор 1,2 г 80%-ного гидрида натрия в 50 мл .тетрагидрофурана каплями прибавляют 8,8 г морфолида диэ- тилфосфонуксусной кислоты и в течение 30 минут при комнатной, температуре перемешивают. Затем прибавляют 10 гЗ-(4-хлорфе- ноксиметил)-4-метоксибензофенола и в течение 2 ч нагревают до кипения.

После сгущения реакционной смеси встряхивают с водой/метиленхлоридом, органическую фазу отделяют, высушивают и сгущают. Выделяют вышеуказанное соединение в виде смолы.

Выход 8,8 г вышеуказанного соедйне- ния в виде смолы со значением Rf 0,79 (на силикагеле, толуол/ацетон 3:7).

П р и м е р 3. Морфолид (4-хлорфе- нилмеркапто)-фенил}-3-(3,4-диметоксифен ил)-акриловой кислоты. а) 3,4-Диметокси-4-фторбензофенон.

К охлажденной до 0°С смеси 34 г хлори- да алюминия с 35 г 4-фторбензоилхлорида при размешивании прибавляют 29,3 г верат- рола и оставляют стоять при комнатной тем- пературе. «Затем в течение часа нагревают до кипения. Реакционную смесь разлагают, разбавленной соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу высушивают и сгущают. Остаток растирают с метанолом по образованию кристаллов.

в 1

ЧИде 1Е°С.

Выход 46 г вышеуказанного соединения кристаллов с точкой плавления 112в н см

эт эт,

ни| пл

к pi ют

ни: 14

(4-.

б)3,4-Диметокси-4-(4-хлорфенилтио)- беизофенон.

Из 4,3 г п-хлортиофенола в 10 мл мета- но/ia и 5,4 г 30%-ного раствора метилата на рия путем выпаривания на ротационном испарителе получают п-хлортиофенолят на- Tpv я. Полученную смесь вместе с 7.8 г 3,4- диметокси-4-фторбензофенона растворяют мл диметилформамида и в течение 3 ч назревают до 100°С. Затем реакционную

сь выливают в воду и выделившиеся при этбм кристаллы перекристаллизовываютиз нол а.

Выход 7,4 г вышеуказанного соединев виде блестящих кристаллов с точкой

вления 118-120°С.

в)Морфолид 3- 4-хлорфенилмеркапто)- фе (3,4-диметоксифенил)-акриловой кислоты.

Размешивая, в суспензию 0,75 г 80%- HOIO гидрида натрия в 40 мл тетрагидрофу- рана прибавляют б,б г морфолида ди ггилфосфонуксусной кислоты и продол- жа от размешивать еще в течение часа.

Затем прибавляют 7,3 г 3,4-диметокси- 4-(-хлор-фенилтио)-бензофенона и в течении 2 ч нагревают до кипения, растворитель отгоняют и остаток экстрагируют водой/этилацетатом.

Из органической фазы выделяют смолу, которую с помощью силикагеля очищают с использованием смеси толуола с ацетоном (9: ). Выход 5 г вышеуказанного соединения в виде смолы со значением Rf 0,43 (сили- кагель, толуол/ацетон 7:3).

П р и м е р 4. Морфолид 3-(3,4-диметок- сиоенил)-3-(4 имидазол-1-ил-фенил)-акри- лопой кислоты.

а)3,4-Диметокси-4-(имидазол-1-ил)- бепзолфенон.

5,2 г 3,4-диметокси-4-фторбензофенона и 1,8 г имидазолнатрия в 20 мл диметилфор- ма иида в течение 4 ч нагревают до 100°С и вливают в воду. Выделившееся масло отделяют и растирают с водой до образования сталлов. Продукт перекристаллизовыва- из этанола.

Выход 4,3 г вышеуказанного соедине- в виде кристаллов с точкой плавления -151°С.

б)Морфолид 3-(3,4-диметоксифенил)-3- мидазол-1-ил-фенил)-акриловой кислоты.

Размешивая, в суспензию 0,5 г 80%-но- го) идрида натрия в 30 мл тетрагидрофурана прибавляют 4,5 г морфолида диэтилфосфо- ноуксусной кислоты и продолжают размешивать еще в течение часа при комнатной

0

5

0

5

0

температуре. Прибавляют 4,0 г 3,4-диметок- си-4-(имидазол-1-ил)-бензофенона и в течение 2 ч нагревают до кипения.

После отгонки растворителя остаток встряхивают со смесью водой с этилацетатом, органическую фазу отделяют, сгущают и очищают на силикагеле с использованием смеси толуола с ацетоном (7:3). Выход: 3,0 г вышеуказанного соединения в виде бесцветной твердой смолы со значением Rf 0,13 (силикагель, толуол/ацетон 7:3).

П р и м е р 5. Морфолид 3-(3,4-диметок- сифенил)-3-{4-{3-фенилурендо)-фенил -акри- ловой кислоты.

2,2 г 3-{3,4-диметоксифенил)-3-{4-(3-фе- нилурендо)-фенил -акриловой кислоты и 0,72 г фенилизоцианата в 40 мл толуола, в течение 2 ч вместе нагревают до кипения.

Добавлением бензина из реакционной смеси выделяют вышеуказанное соединение и перекристаллизовывают из этанола.

Выход 2,0 г вышеуказанного соединения в виде бесцветных кристаллов с точкой плавления 215-220°С (разложение).

Примерб, Морфолид 3-(3,4-диметок- сифенил)-3-(4-фенилазофенил)-акриловой кислоты.

2,2 гЗ-(3,4-диметоксифенил)-3-{4-амино- фенил)-акриловой кислоты, слегка нагревая, растворяют в 30 мл ледяной уксусной кислоты. К этому раствору при комнатной температуре каплями прибавляют 0,7 г нитрозобензола и продолжают размешивать еще в течение часа. Затем в течение 3 ч нагревают до кипения, вливают в воду и экстрагируют этилацетатом.

Органическую фазу сгущают и очищают на силикагеле с помощью смеси толуола с ацетоном (95:5).

Выход 1,4 г вышеуказанного соединения в качестве интенсивно оранжевой смолы со значением Rf 0,55 (силикагель, циклогексан/ацетон 1:1).

Пример. Морфолид 3-(3,4-диметок- 5 сифенил)-3-{4-(3-п-толуол-сульфонилуреидо) -фенил -акриловой кислоты.

3,7 г морфолида 3-(3,4-диметоксифе- нил)-3-(4-аминофенил)-акриловой кислоты и 2,0 г п-толуолсульфонилизоцианата в 40 мл толуола в течение 40 мин нагревают до кипения. Отсасывают от растворителя и перекристаллизовывают из метанола.

Выход 2,3 г вышеуказанного соединения в виде бесцветных кристаллов с точкой плавления 220-225°С.

Примере. Морфолид 3-(4-этоксикар- бонилметокси-3-метил-фенил}-3-фенил-ак- риловой кислоты.

В раствор этанолята натрия в этаноле (получаемой из 0,7 г натрия и 60 мл этанола)

5

0

0

5

добавляют 8,1 г морфолина 3-(4-окси-3-ме- тилфенил)-3-фениЛ акриловой кислоты и затем каплями прибавляют 3,8 г этилового эфира хлорукусной кислоты и в течение 2ч нагревают до кипения/ После упаривания растворителя остаток встряхивают с толуолом/натровым щелоком.

После упаривания растворителя из органической фазы выделяют продукт в виде смолы.

Выход 5,8 г вышеуказанного соединения в виде смолы со значением Rf 0,475 (силикагель, толуол/ацетон 7:3).

П р и м е р 9. Морфолид 3-{3-метил-4-ди- метиламинокарбонилоксифенил)-3-фенил- акриловой кислоты.

Аналогично примеру 8 получают вышеуказанное соединение в качестве смолы со значением Rf 0,4 (силикагель, толуол/ацетон 7:3) из морфолида 3-{3-метил-4-окси- фенил)-3-фенилакриловой кислоты и М,М-диметилкарбонилхлорида.

П р и м е р 10. Морфолид 3-(3-метил-4- диметиламиносульфонилоксифенил)-3-фе- нил-акриловой кислоты.

Аналогично примеру 8 получают вышеуказанное соединение в виде кристаллов с точкой плавления 108°С из морфолида 3- (3-метил-4-оксифенил)-3-фенилакриловой кислоты и хлорангидрида Ы,М-диметилами- носульфоновой кислоты,

Пример 11. Морфолид (4-хлорфе- нилсульфонил)-фенил -3-{3,4-диметоксифе- нил)-акриловой кислоты.

В суспензию 0,45 г 80%-ного гидрида натрия в 20 мл тетрагидрофурана, размешивая, прибавляют 3,98 г морфолида диэтил- фосфоноуксусной кислоты и продолжают размешивать при комнатной температуре в течение часа. К прозрачному раствору при- бавляют 4,8 г 4-(4-хлорфенилсульфинил)-3, 4-диметоксибензофенона, растворенного в 10 мл тетрагидрофурана, и в течение часа нагревают до кипения.

Затем реакционную смесь упаривают и остаток встряхивают с толуол/водой.

Органическую фазу сгущают и очищают на силикагеле с помощью толуола/ацетона.

Выход 4,2 г вышеуказанного соединения в качестве масла со значением Rf 0,28 (силикагель, толуол/ацетон 7:3).

П р и м е р 12. Морфолид 3-{бифенил-4- ил)-3-(3,4-диметоксифенил)-акриловой кислоты.

а) 3,4-Диметокси-4-фенил-бензофенон.

В суспензию 300 г хлорида алюминия в 300 мл метиленхлорида по достижении максимальной внутренней температуры 30°С каплями прибавляют в течение 30 мин 300 г вератрола. Затем, размешивая и охлаждая

до температуры 20-25°С порциями в течение 30 мин прибавляют 450 г хлорангидрида бифенил-4-карбоновой кислоты. Продолжают размешивать еще в течение 4 ч при комнатной температуре и затем наливают на лед/соляную кислоту (2 кг льда и 500 мл концентрированной соляной кислоты). После отделения органической фазы водную фазу еще дважды экстрагируют метиленхло- ридом.

Соединенные органические фазы промывают кислотой, водой и щелочью, высушивают и сгущают. Остаток перемешивают с 1 л бензина (80-110°С). Выделяют 560 г вышеуказанного соединения в виде желто - ватых кристаллов (85% от теории).

б)3-{Бифенил-4-ил)-3-(3,4-диметоксифе- нил)-акриловая кислота.

В суспензию 1,6 г гидрида натрия в 50 мл 1,2-диметоксиэтана, перемешивая и охлаждая на ледяной бане, каплями прибавляют 11,5 г триэтилфосфоноацетата. После появления прозрачного раствора прибавляют 15гЗ,4-диэтоксифенил-4-фенилбензофе- нона и в течение 5 ч нагревают до 100°С. Отфильтровывают от выделившегося при этом остатка и фильтрат сгущают и поглощают в толуоле/воде. Водную фазу удаляют и органическую фазу еще раз промывают водой, высушивают и сгущают.

Выделяют 17,4 г остатка, который в течение 2,5 ч вместе с водной метанольной гидроокисью калия нагревают до кипения и сгущают. Получаемую таким образом калиевую соль вышеуказанного соединения растворяют в воде и добавлением соляной кислоты выделяют в виде смолы.

Вышеуказанное соединение получают в виде кристаллов путем растирания.

Выделяют 9,4 г вышеуказанного соединения в качестве кристаллов с точкой плавления 178-184°С (разложение).

в)Морфолид 3-{бифенил-4-ил)-3-(3,4-ди- метоксифенил)-акриловой кислоты.

К раствору 9,4 г З бифенил -ил З ЗЛ- диметоксифенил)-акриловой кислоты в 50 мл безводного тетрагидрофурана порциями добавляют 4,7 г карбонилдиимидазола. По окончании образования СОа прибавляют 2,5 г морфолина и нагревают в течение часа до кипения. После сгущения остаток растворяют в толуоле/воде и водную фазу удаляют. Органическую фазу еще раз промывают водой и сгущают. Выделяют вышеуказанное соединение. Выход продукта 10,5 г.

Сырой продукт очищают на силикагеле с помощью толуола/ацетона. Получают 6,2 г вышеуказанного соединения в .качестве желтой смолы со значением Rf 0.43 (силикагель, толуол/ацетон 7:3).

i Путем перекристаллизации из метанола получают вышеуказанное соединение в виде кристаллов с точкой плавления 120- 28°С.

г) Синтез морфолида 3-(бифенил-4-ил)- -(3,4-диметоксифенил)-акриловой кислоты з 3,4-диметокси-4-фенил-бензофенона и орфолида диэтилфосфоноуксусной кислоты.

В суспензию гидрида натрия (96 г в виде 0%-ной дисперсии) в 3000 мл тетрагидро- фурана в течение 45 минут при максималь- ь ой температуре 45°С каплями прибавляют 30 г морфолида диэтилфосфоноуксусной ислоты и смеси дают реагировать до того, пока выделение водорода не будет законче- ю. Затем прибавляют 566 г 3,4-диметокси- -фенил-бензофенона и в течение 4 часов нагревают до кипения. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 500 м воды. Тетрагидрофуран удаляют в лол- 1аемом с помощью водоструйного насоса вакууме и в остаток добавляют 500 мл воды 200 мл этилэцетата. После отделения водной фазы, которую еще раз экстрагируют 500 мл этилацетата, соединенные органи- ч ские фазы промывают, высушивают и ущают. Выделяют 645 г (83,4%) вышеука- з иного соединения в виде светло-коричне- вэй стекловидно застывающей массы со значением Rf 0,43 (сили-кагель, толу- о /ацетон 7:3).

Аналогично примерам 1-12 получают с единения примеров 13, 14.

П р и м е р 13. Морфолид 7-3-(3,4-диме- токсифенил)-3-(4-гидрооксифенил)-акрило- в и кислоты с т.пл. 185-187°С.

Путем взаимодействия морфолида 3,4

Д

1метоксикоричневой кислоты с 4-йодфенолом,

П р и м е р 14. Морфолид Е-3-(3,4-диме- токсифенил)(1,3-дитиан-2-ил)-фенил-а- криловой кислоты с т.пл. 194-196°С (путем аимодействия 4-(1,3-дитиоксан-2-ил)-ко- чневой кислоты с 4-бром-вератролом).

П р и м е р 15. Морфолид 3-(3,4-диметок- сифенил)-3-{4-(1,2-дихлорвинилокси)-фенил - криловой кислоты.

5,5 г морфолида 3-(3,4-диметоксифе- 1л)-3-(4-оксифенил)-акриловой кислоты растворяют в 40 мл эквивалентного раство- p;i алкоголята натрия, до остатка упаривают остаток растворяют в 40 мл диметилфор- м|эмида. К этому раствору при температуре

°С каплями прибавляют 2,2 г трихлорэти- лёна в 5 мл диметилформамида. Смесь в течение 6 часов перемешивают при 80°С. В кууме остаток упаривают. Остаток раство- ют в толуоле/воде и встряхивают. После

0

5

5

5

сушки толуольной фазы и упаривания получают 5,2 г вышеуказанного соединения.

Значение Rf 0,72 (силикагель, толуол/ацетон 3:7).

П р и м е р 16. Морфолид 3-(3,4-диметок- сифенил)-3-{4-оксифенил}-акриловой кислоты,

56 г (0,152 моль) морфолида 3-{3,4-диме- токсифенил)-2-{4-аминофенил)-акриловой кислоты при размешивании растворяют Б 60 мл полуконцентрированной соляной кислоты и затем охлаждают до -5°С, В течение

25мин каплями прибавляют раствор t1 г нитрита натрия в 50 мл воды. Продолжают размешивать в течение дальнейших 2С мин при 0°С и нагревают в течение часа медленно до 90°С. При этой температуре перемешивают еще в течение 90 мин. Водную фазу декантируют, остаток растворяют в горячем разбавленном натровом щелоке, прибавляют активированный уголь в горячем состоянии фильтруют. Охлажденный льдом раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой, перемешивают некоторое время и осадок отсасывают. Получают

26г бежевого порошка (53% от теоретического). Точка плавления 105-120°С.

Значение Rf 0,54 силикагель, толуол/ацетон 1:1.

Пример17. Морфолид 3-(3,4-димето: - сифенил)(2-стирил)-фенил -акриловой кислоты.

13 г морфолида 3-(3,4-диметоксифенил}- 3-(4-бромфенил)акриловой кислоты (0,03 моля) растворяют в 60 мл диметилформамида итриэтиламина в соотношении 1:1. Прибавляют 4,2 г стирола (0,04 моль) и 68мг ацетата палладия (И) (0,3 моль) и 183 мгтри-(о-толил}- фосфина (0,6 моль) и в течение 12 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 100 мл толуола, отсасывают в раствор промывают водой и насыщенным раствором поваренной соли. Высушивают органическую фазу сульфатом натрия и сгущают в вакууме при 60°С. Сырой продукт (15 г) очищают хроматографией на колонне с силикагелем (элюент: толуол/ацетон 1:1). Сгущают раствор в вакууме при 60°С и получают 108 г 0 оранжевого масла (79% теоретического), Rf 0,31 (силикагель толуол/ацетон 7:3).

Аналогично вышеприведенным примерам получают указанные в табл.1 соединения формулы

л -d c H-cJo-i/ j)

(I)

f R

У1

0

5

0

5

0

Для характеристики получаемых в качестве масел или смол соединения формулы I служит значение Rf, которое определяют путем тонкослойной хроматографии на пластинах из силикагеля с использованием

растворителей 1)толуол/аЦетан 1Я ли2).; . приведенным примерам

Результаты элементного анализа соединений приведены в табл. 2

Ниже приводятся результаты спектроскопического исследования методом ЯМР соединений, полученных согласно вышеприведенным примерам

13

7,1-7,4

ppm

б) 2,3 ppm 3,05-; 3,1 ppm 2,95-3,55 ppm 6,3 ppm 7,1-7,4 ppm

m8H S.3H S.3H m,8H S, 1H m,8H

14

arom СНз-РЬ

N-(CH3)2

CH аромат

где Rt - водород, метил, метилтиометил, 4- хлорфеноксиметил;

R2 - гидроксил, метоксил, 4-н. гептил- циклогексил, этоксикарбонилметиленокси, диметиламинокарбонилокси, N-бензил-М- метил карбон ил амино, пропин-2-ил-окси, трет-бутилкарбонилокси, 2,2,3,3 -тетраф- торпропокси, 1,2-дихлорвинилокси, фенил фенокси, фенилазо, 3-фенилуреидо, фе- ноксиметил, 2- или 4-хлорфенокси, диме- тиламиносульфонилоксй,)2-стирил,

3-нитрофенокси, 2-метил-4-хлорфенокси, 4- фторфенокси, 4-хлорфенилсульфинил, 3-п- толуолсульфонилуреидо, 4-хлорфенилтио, имидазол-1-ил, 1,3-диоксолан-2-ил, 1,3-ди- оксан-2-ил, 2-этиламино-6-хлорпирими0

5

дин-4-ил-окси, 3-гидрокси-тетрагидрофу- ран-5-ил, 4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил, 1- фенил-2-карбоксивинил, 1-(3,4-диметоксифенил)-2-{морфолинокарб- рнил)-винил;

Ra - водород, бром, метокси;

R4 - водород, метил, метокси, в качестве растворителя - ацетон, а в качестве эмульгатора - три-н-пропиламиновую соль додецилбензолсульфокислоты, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

указанный активный

ингредиент-0,5;

ацетон -98,5;

указанный эмульгатор - 1,0.

Таблица