Способ получения бензилпиримидинов или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D239/49 A61K31/505 

целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Предпочтительно взаимодействие с гуаиидином проводить при 50-1700С. С -С„ и С„-Со - группы с. 1-3 или 2X о1 о 3 атомами углерода соответственно. Ал ильные, алкоксильные, алкешшысые и алке1шлоксильныв группы могут быть разветвленными или нераэветвленными. К таким группам относятся, например, метил, этил, пропил, изопропил, метокси, этокси, пропокси и изопропокси вннал, аплил винилокси и ашшлокси, Ацильные остатки могут fesin. про наводными алифатических, аралифагвческнх или ароматических карбоновых кислот. В синтезе молшо кспольэовать как само соединение форк4улы П так п его таутомер имеют указашше зна чения, который в условиях реакции переходвт в соединение формулы II , ;Д11Я попучення кислотно-аддитивных сопей, в частности солей, применимых в фармацевтнческих йрепаратах, используют ттрамекяемы для этих целей неорганическиекислоты (соляная, серная, фосфорная) или органические кислоты (муравьиная, уксусная, янтарнаяа молочная, лимонная, малеиновая, фумарная, вкиная, меташ упьфоновая, h толуолсупьфоновая). Исходные соединения могут быть получены по методу, описанному/в. 1фнмерах 1 и 4, Пример 1.В раствор 1,16 г натрна В ЗОР мл абсолютного этанола добавляют 9,1 ггуанидин-карбоната и 5,9 г 4 «4 З-аннли- но-2 -цианоаллил)-2,6 -аиматоксйацетанилида и смесь в течение 18 ч кипятят с обратным холодильником. Смесь разбавляют 100 мл воды, спирт удаляют в вакууме. Выдел1шшййся d- -(2,4-диаминО 5-пнрим11Динил)--2,6 -двме.токснацетотолундид отсасывают, промывают водой н и&рекристаллизовывают из смеси метанола с этилацетатом; т.,ш1, 278-2l79 C Исходный материал получают следующим образом. В раствор 31,5 г 4-ацетамидо 3, 5-диметокситолуола в 2 л смеси пиридина с водой (1:1) при размешивании добавляют в течение: 30 мин по порциям 142 г перман ганата калия при 80°С. Смесь в течение 1 ч ЗО мин кипятят с обратным холодильником. Пиролюзит отсасывают и промывают горячей водой (5ОО мл). Фильтрат упаривают досуха в вакууме при 60°С, остаток растворяют в 20О мл воды, в раствор добавляют 2 н. раствор едкого натра до сильно щелочной реакции и дважды экстрагируют этилацетатом по 50О мл. Этилацетатные фазы уда гопот, водный раствор доводят до рН 1 концентрированной соляной кислотой. Выделившуюся 4-ацетамидо-3,5-диметоксибензойную кислоту отсасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси метанола с этйлацетатом| т, пл. 237 238°С. Раствор 20,4 г 4-ацетамйдо-3,5-диметоксибензойной киспоты в 500 мл абсолютного метанола насыщают сухим хлористым водородом. Затем 18 ч выдерживают при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме, К остатку прибавляют ледяную воду и 2 н, раствор едкого натра, до скльно щелочной реакции. Полученную эмульскю дважды экстрагируют этилацетатом по 50О мл. Этилацетатные фазы два1кды промывают ьодой до 200 мл, соединяют, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха. Остаток pacTBopsnoT в 4ОО мл абсо щотного т-етрагидро45рана. В раствор добавляют 40 мл абсолютного пиридина и 40 мл ацетангвдрида, затем 20 ч размешивают при комнатнсй температуре а в вакууме ураривают досуха. К остатку добавляют ЗОО мл воды, затем дважды экстрагируют эгилацета-. том по 60О мл, Этипацетатные фазы дважjSbj промывают водой по 200 мл, соединяют, высушившот на д. сульфатом магния и в ва кууме упаривают д6Су;Ха, Образовавшийся сложный метйпов;ый.-.&фир. 4 ащетамйдо-3,5-диматоксибензойной кислоты перекрйсталлизовы- вают 03 гэтилацетатаг( т. пл, 183-184°С, Взвесь SOjl г диметйлсульфона и 11,5 г гидрида натрия (5О%-наа дисперсия в масле) в ВО мл диметипсульфоксида в течение 3 ч размешивают при 50°С в отсутствии влаги. Затем добавляют 2О, Зг сложного метилового эфира 4-™ацетамйДо-35 5-димет«ксибензойной кислоты, после чего смесь 2О ч, размешивают при комнатной темперачуре. Раствор разбавляют 1 л воды и- трижды экстрагиругот этилацетатом по 1 л. Этипацетатные фазы дважды промывают водой но ЗОО мл, соединяют, высушивают над суйьфатом магния и в вакууме упаривают досуха Лоспе перекристаллизации остатка из этйлайеГата получают 2 ,6 -дн 4eтoкcй-4 (метилсульфонил) -ацетил 1-аце ташшид т. пл. 206-2О70С. Взвесь lOji г этого анилида и 4,85 г натрийборгидрида в 400 мл этанола 18 ч размешивают при комнатной температуре. В раствор добавляют 1ОО мл воды, спирт удаляют в вакууме. Выделившийся 4 - l-окси- -2-(метилсульфон:ил)-этип -2- ,6 -дЗ метоксиацетанилид отсасывают и перекристаллиаовывают из смеси метанола с этилацетатом; т, пл. 193 195°С.

Смесьиз 3,68 г метилата натрия, 5,1 г .Ь-анипинопропионигрила и 9,8 г 4 - l-окси-2-(метнлсульфонил)-эти1 -2 ,6 -диметокси ацетанилида в 40 мл диыетнлсульфоксида в течение 4 ч перемешивают в отсутствии влаги при . Смесь выливают в 400 мл воды, полученную эмульсию трижды экстрагируют этилацетатом по 500 мл. Этиладетатные фазы дважды промывают водой по 200 мл, соединяют, высушивают над сульфатом маг ння и в вакууме упаривают. Остаток перекриталлизовывают из этилацетата, получая 4 ( 3 лнилино-2-цианоаллил)-2, б-диметоксиацётанипил; т. пп. 165-167°С.

Пример 2. В раствор 1,38 г наг рия в ЗОО мл абсолютного этанола добавляют 1О,8 г туанндин-карбоната и 7,5 г (3-анилинс -2-цианоаллил)-2 ,6-диметокси- Н-метилацетанилида, затем 20 ч кштатят с обратным холодильником. Спирт удаляют в вакууме, остаток растворяют в смеси 10О мл воды и 20 мл этилацетата. Затем в течение 1 ч размешивают при комнатной температуре выдегашшийся ( -(2,4-диамино-5 пнримиди нил)-2 ,6 -.Диметокси- N -метил- f -ацетотолуидид отсаСывшотл .промывают войой, высушивают и перекристаллизовЫвают из смеси метанола с атилацетатом т. пл 262-264 С,

Пример. 3. В раствор 6,9 г натрая Bin абсолютного этанола добавляют 34 г гуанидин-карбоната и 31,0 г натрия 4-амино d-(анилинометилен) - 3,5-димбтоксигидракс ичной кислоты, затем 20 ч кипятят с о(ратным холодильником. После этого добавляют 500 мл воды, спирт удаляют в вакуум©. Затем 2 ч выдерживают при комнатной температуре, вы1фисталлиаовавшийся 2,4-диамнно-5-(4-амино-3,5-диметоксибензш1)-пиримидия отсасывают, промывают водой и ререкристаллизовывают из метанола; т, пл. 215-216 С.

Пример 4. В раствор 36О мг натрия в 1ОО мл абсолютного этанола добавлают 2,8 г гуанидин-карбоната и 2,0 г сложгкюго этилового эфира 4-(З-анилико-2-циано- аллил)-2,6-диметоксикарбонильной кислоты, затем 2 О ч кипятят с обратным холодильником. Раствор разбавляют 1ОО мл воды, спирт удаляют в вакууме. Затем 1 ч выдерживают при комнатной температуре, осадок отсасывают, промывают водой и растворяют в приблизительно 2ОО мл кипящего этанола. Раствор хроматографируют смесью этанола с эталацетатом (1:1) на 1ОО г силикагеля, получая сложный этиловый эфир 4-(2,4-диамино-5-пиримидинил )-метнл -2,6-г;иметоксикарбонильной кислоты; т,пл. 228°С (разложение из этанола),.

1 олучеш(е исходного материала, В охлажденный до растаор 12,0 г 4 -амино-3 ,5 дiI seтoкcи-2-{мeтилcyльфoнил)-aц8To(|хзнона в 1ОО мл абсо;аотного пиридина, размешивая, добавляют 5, Об мл сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Затем 20 ч выдерживают при комнатной температуре, пнридин удаляют в вакууме,- остаток растворяют в 100 мл воды. Выделившийся слржный этиловый эфир 2,б-диметокси-4-

-(метилсульфонил)-ацетил}-карбонильной кислоты отсасывают, промь1вают водой и перекрчсталлиэовьшают из этанола.

EteBecb 12,1 г получекиого сложного эфира и 5,3 г натрийборгидрида в 150 мл этанола 70 ч размешивают при комнатной температу ре. Спирт упаривают в вагсууме« в остаток добав шют 15О мл воды. Затем 1 ч выдерживают при комнатной температуре, выкристаллизовавшийся сложный этиловый эфир 4-

- 1-окси-2-(метш1су ль фонил )зтил1-2,6-днмётокснкарбошшьной кнсло-ты отсасывают, промывают водой и перекрнсталлизовывают из этанола, т. пл, 168 170°С.

Смесь 1О,О г nonyneiffloro сложного эфира в 150 мл дта етилсульфоксида, 4,42 г этаглата натрия а 5,1 г -ашшинопропионитрила в течение 2 ч размешивают при бО в отсутствии влаги. Раствор выливают в 1,5 воды, полученн}ю эмульсию два}1 ды. экстрагируют этилацетатом по 1 л. Этилацетаткые фазы дважды промывают водой по 5ОО мп, соединяют, высушивают над сульфатом маггНИН н упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют смесью хлористого метилена с этилацетатом (3:1) на 8ОО г силикагапя. Получают сложный этиловый эфир 4( З-анвнлино-2-цнаноаллил)-2,6 диметоксикарбонип;ьной кислоты; т.пл. 15О-151°С (из спирта).

Пример 5. В раствор 0,53 г натрия в 36 мл абсолютного этанола добавляют 2,16 г гуанндин-гидрохлорида и 3,4 г.нитрила d -(анилинометилен)-3,5-димвтокс -4-(пиррол-1-ш1)-гидрокоричной кислоты, затем в течение 20 ч, размешивая, кипятят с обратным.холодильником в атмосфере азо-та. Этанол удаляют под пониженным давле™ нием, остаток растворяют в воде, отфильтровывают ка нутче, промывают водой и пер&кристаллизовывают из этанола. 2,4-Даамино-5- 3,5-диметокси-4- (пиррол-1-ил )-бв зил-З- пиримидин имеет, т. пл. 22О С,

Примерб. В раствор О,53 г натрия в 36 мл этанола добавляют 2,16 г гуанидин-гидрохлорида и 3,2 г нитрила 4-ами- но-li-(аш1пинометилен)-3, б-диэтоксигидрокоричной кислоты, затем 20 ч кипятят в ат Mocitepe азота, размешивая. Этанол удаляют под по1щжен1а 1м цавпеяием, остаток растворяют в воде, отфильтровывают на нутче, промывают БОСОЙ и пбрекристалпизовывают из ме- танодй. 2,4-Ддамйно-5-(4-амино-3,5-диэтоксибензил-пиримиш н имеет т,пп. 200 2020С. Пример 7. В раствор 0,26 г в 2О мл этанола добавляют 1,08 г туаниаин-гиярохлорида и Ii9 г 2,6 -ди-(аллилокси)-4 -{ 3-анилино-2-цианоаллил)-ацеташ{пида, затем 20 ч размешивая, кипятят в атмосфере азота. Этанол удаляют при понижен,ном давлений, остаток растворяют в воде, от фильтровывают на , промывают водой и перекрнстадлнзовывают из смеси метанола с водой. 2,6 Ди-{алпвлокси)- d- -(2,4-аиамнно 5 пирврмйдннил)- fl-ацетотопуидид,имеет т. пл. 176 1770С. Примере. Смесь на 6,5 г метнлата натрня, 21,6 г 1та1шдкнкарбоната и 12,8 (i (4-аьзино- 3,5-диметоксибензил)-4 -морфолино-акралнйтркла в 12О мл абсолютного диметйпсульфоксида (ДМСО) в течение 60 ч размешивак т при 120, Затем разбавляют водой (1,2 л) а дважды экстрагируют этипацетатом но 2 л, Этилацетатные фазы дважвьз GpoJvaasajoT водой по 1 л, высушивают над сульфатом магния и упаривают, в вакууме. Из остатка после перекрисгаллнзапки аз мет нола получают 2,4-диамино-5-(4-амино-3,5-дйметокс11бевзил)-пир11 ми 1вщ т.пл. 215-.216®С Пример 9. В раствор 1,3 г натрия в абсолютном стфте добавляют 1О,3 г гуааишш-карбоната и 5 г нитрила 4«амннов,5-диметокси--с.-- {этоксиметкн -коричной кислоты, затем 48 ч киияа-ят с обратным во лодильнйком. По добавпеллш 2ОО мл воды спирт удаляют в вакууме, затем дважды экстраги ют этилаиетатом по 50О мл Нерастворимый продукт отделают и удаляют. Этйланетатные фазы про.мывают водой (200 мл), высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакуумб. Остаток хроматографируют смесью этилацетата с метанолом (3; 1) на 90 г сипикагепя, получая 2,4-днамино-3 {4-а}дано-3,5-диметоксйбензш1)-шфимидищ т. пл, 215 216ОС (из метанола). Пример 10, В раствор 1,84 г натрия в 200 мл абсолютного спирта добавл яют 14,4 г гуанидин-карбоната и 8,9 г 4 -(3-анилиар-2-цнавоаллип)-2 ,в -диметоксиф6рман1Й1ида и 2О ч| кипятят с обратным холодильником. Затем добав/гают 2ОО, мл воды спирт удаляют в вакууме. После этого в течение 2 ч выдерживают при комнатной температуре, выкристаллизовавшийся 2л4-диамиио-5-{4-амино-3,5-диметоксибензил)-пиримидин отсасывают, промывают водой и пере™ кристаллизовывают из метанола; т, пп. 215-21в С. Пример 11. В раствор 414 г натия в 100 мл абсолютного спирта добавлят 3,24 г. гуашдин-карбоната и 2 г нитриа сС -(анклинометилен)--4-(аиметиламйно)3,5-диметоксигидрокорнчной кислоты, затем 20 ч кипятят с обратным холодильником. По добавлении 5О мл воды спирт удаляют в вакууме. Выделившийся 2,4-диамино-5- 4г-(диетнламино)-3,5-диметоксибенаил -пиримйдин отсасывают, промывают перекристаллизовывают из метанола; т.пл. 218-219 С. Пример 12, В раствор 1,29 г {56 ммопь) катрия в 2ОО мл абсолютного спирта добавляют 1О г (56 ммоль) гуанидин-карбоната я 6 г (18,6 ммопь} нитрила , -(ан1О1Инометипен)-3,5-диметокси-4-(метиламнно)-гидрокоричной кислоты, зат1ем 20 ч кипятят G обратным холодильником, добавляют 20О мл воды, спирт упаривают в вакууме к 2 ч выдерживают при комнатной температуре. Выделившийся 2:4-даамино-5-| 3,5--днметоксй-4-(метилами1ю)-бензнл -ннрЕмидин отсасывают, промывают водой н перекрнсталгшзовывают из спирта} т.1ш.. Пример 13, В раствор 4,3 г натрия Б 1 л абсолютного спирта добавляют 33,6 г гуанидинг-карбоната и 21 г нитрила oL -laHStлинометилен )-4 (этил амино) - 3, Б-диме окснгидрокоричной кислоты, затем 2О ч кипятят с обратным холодильником. По охлаждении добавляют 1 л воды, спирт удаляют в вакууме. Выделившийся 2,4-диамино-5- 4-(этилами1ю)-3,5-диметоксибензил}-тафимидин (srсасывают, гфомывают водойи перекрйсталлнзовыБвют из спирта т. шт. 186-1в8°С, П р им е р 14; В растеор 1,95 г ватрия в 5ОО мл абсс1П тн(з(го спирта добаваяют 15,3 г гуанйдин-карбоната и 9,3 г нитрила 4 амиио-)э1 -(внилвнометш1ен)-3,5- аиметалгищ)окоричной КЕСЛОТЫ, затем 4О ч кипятят с офатным холодильником. После этого добавляют 5ОО мл воды и спирт удаляют в . Выделившийся 2,4-диамвно-5-( 4--амино-3,5-диметйлбвнзил )-пиримидин отсасывают, промывают водой и перекрвстал- лйзовывают из метанола; т,пл. 258-26О°Со Пример 15, В paciBop О,6Э г натрия в абсолютном спирте (100 мл) добавляют 5,4 г гуанндин-карбоната и 3 г нитрила oL -(анилинометилен)-4-(диметиламино)-3,5-диметилгидрокоричной кислоты, затем 2О ч кипятят с обратным холодильником, добавляют 20О мл воды и спирт упаривают в вакууме. Выкристаллизовавшийся 2,4-диамино- - 5-14-(диметиламино) - 3,5-диметилбензил J-пиримидин отсасывают, промывают водойн перекристалпизовывают из спирта; т, пл; 162-1630С. Формула изобретения 1. Способ получения бензилпиримидинов обшей формулы .CVuH, (1) 1 2N«2 где R н F, -независимо яруг от /чруга C -Cg-апкип, Cj -Cg-anкокси, C -C- -foiK mn С „-С о-апкенипоксн Z-амино, пирролил, - Ы -(Rj) - NHR, - или - NHCOORj; Hj -С -С -алкнл} Нд -ацип 57 7 или их солей, заключающийся в том, что замешеш1ый нитрил гидрокоричной кислоты форктулы V -низший алкокси, анилино или морфолинил} 1 2 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с г ниднном в безводном органическом растворителе в присутствии апкоголята щелочного метаппа при нагревании с последующим вьщелениемцелевого продукта в свободном виде или в вице соли. 2. Способ по п. Ij заключающийся в том, чуо взаимодействие с гуанидином ироводят при 50-17 ООС.