Способ получения проивзодных бензилпиримидина или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D239/49 A61K31/505 

Изобретение относится к способу получения новых производных бензилпиримидина, которые могут найти при:менение в медицине, Известна реакция восстановления галогензамещенных соединений водород в момент вьщеления ij . С целью синтеза производных пири мидина, обладающих ценными фармаколо гическими свойствами, предлагается способ получения производных бенэилпи римидина общей формулы -кНг (I) где Ti и R - алкил с 1-3 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-3 атомами углерода; Z- амине -, пиррологруппа, группа формул NHR , NCnn,, NHR , NRCOOB, где алкш. с 1-3 атомами Углерода,. R - алканоилгруппа с 1-4 атомами углерода. или их солей, основанный на изестной реакции и зак.пючающийся в том, то соединение общей формулы ен,-/ цНг (11) где X- хлор или бром; тг, R и Z имеют указанные значения;восстана ливают водородом в момент выделения с последующим выделением целевого продукта в виде основания или его соли. В качестве восстановителя лучше использовать системы цинк - ледяная уксусная кислота, амальгамированный цинк - натровый щелок, Алкил с 1-3 атомами углерода - метил, этил, пропил, изопропил Среди этих соединений предпочтительными являются те, где Т и метокси- и этоксигруппа... Замещение брома или хлора, помимо казанного способа с использованием водорода в момент ввделения с помощью систем цинк- ледяная уксусная или еилальгамированной цинк-натровый щелок, может быть проведено путем об работки йбдистым водородом или каталитическим гидрировамиек, например, в присутствии паллалия в спирте. Для полученияКИСлотно-аддитивных солей, в частности солей, применяемых в фармацевтических препаратах, исполь зуют неорганические кислоты, например соляную, серную, фосфорную, или орга йические Кислоты например, муравьи«у уксусную, янтарную, молочную, пкыонну малеиновую, фумароЬую, винную, метансульфоновую, ft -толуолсульфоновую. i Пример 1. в раствор 1,5 г i,4-диамино-5-(4-амино-З,5-диметоксиОензил)-6-хлорпирймидина в 15,5 мл л е Дяной уксусной кислоты добавляют рас т Эор 0,1 г хлористой ртути (2+) в 2 мл воды и 1,5 г порошкового цинка, . затем в течение ночи кипятят с обрах ным холодильником при перемешивании. На следукяций день фильтруют в горячем виде, на фильтре ггинк промывают 5, мл уксусной кислоты, объединенные филы раты при перемешивании по каплям добавляют при температуре ниже 20 С к 40 мл концектрированного аммиака. Затем еще 1 ч размешивают при 20®С, твердый продукт отфильтровывают на нутче, промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из мeтaнoлa получая 0,95 г (71%) 2,4-днамино-5-(4-амино-З,5-диметоксибензил)-пиримидина, т. пл. 214с. Получение 2,4-диаМино-5-(4-амино-3,5-диметокси бен зил)-б-хлорпиримидина. А. К 138 г 4-амино-З,5-диметокси- оС - (мётилсульфонйл)-метил}-бензи лового спирта в 250 мл диметилсульфок сиде добавляют 9,75 г амида натрия, перемешивают 1,25 ч при комнатной температуре, затем выливают в 2 л во ды. Образовавшийся осадок экстрагируют этилацетатсм (2 л), зтилацетатные фазы промывают водой ( л) до отсутствия ионов хлора, высушивают над сульфатом магния, фильтруют ив вакууме упаривают досуха. Кристалли-ческий остаток растворяют в горячем виде в 250 мл метилового спирта, в раствор добавляют 150 мл воды и 18 ч выдерживают при 4 С. ВыкристаллизовaвшиficяV 4-амино-З,5-диметоксибензальдегид отсасывают, прсалывают до .Отсутствия ионов затора смесью из 40 м метилового спирта и 20 мл воды и вы. сушивают в вакууме; выход 73 г (80,7%), т.пл. 90-93 С. Б. Смесь 18,1 г Полученного в п.А соединения, 11,3 г этилового эфира циануксусной кислоты и 3 капель пиперидина нагревают 1 ч в открытом сосуд до 120 С.-Остаток перекристаллизовывают из этилацетата-петролейного эфира, получая 23 г (83,5%) этилового эфира 4-амино- d- -циан-3,5-диметокси коричной кислоты, т.пл. 134-13б С. В. 13,8 г полученного в п. S эфира Гидрируют в 500 мл этанола в присутствии 3 г палладия на угле при комнатной температуре и 1 ати« По поглощении теоретического количества водорода реакцию прекращают. Катализатор отделяют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток хроматографически очищают. Выделяют 10,8 г (78%) этилового эфира 4тамино- -циай-3,5-диметоксиГидрокоричной -кислоты, т.пл. 77-78®С (из бтилацетата-петролейного эфира). Г. В раствор 1,15 г натрия в 50 мл этанола добавляют 13,9 г полученного а п.в эфира и раствор, полученный из 1,15 г натрия в 50 мл этанола и 5 г г уанидин-гидрохлорида, 1 ч размешивают с обратным холодильником, упаривают дрсуха, остаток растворяют в небольшом количестве воды, фильтруют, уксусной кислотой доводят до слабокис- лой реакции, бикарбонатом натрия-- до щелочной реакции, отфильтровывают на нутче и выделяют 10,2 г (70%) 2,6Диамкно-5- (4-амино-З , 5-диметоксибензил)-4|-.пиршлйдинола, т.пл. 267-269 С (из этанола-воды).; Д. К 2,9 г полученного в п.Г соединения в 15 мл фосфороксихлорида при перемешивании по каплям добавляют 2,5 г диметиланилина, смесь в,течение 1 ч доводят до те{ 1пературы ки Ьения и 4 ч кипятят с обратиьм холодильником. 8,9 мл фосфороксихлорич да отгоняют при пониженном давлении, остаток при перемешивании выливают на 80 г льда, 6 дней выдерживают при комнатной температуре, затем порциями добавляют 35 мл аммиака (концентрированного) , 2 ч выдерживают, твердый продукт отфильтровывают на нутче, высушивают и перекристаллизовывают из диметилформамида-эфира, получая 1,9 (62%) 2,4-диамино-5-(4-амино-З,5-ди метоксибензил)-6-клорпирймидина, т.пл. 222-224 С. Пример 2. Аналогично примеру 1 из 3,4 г 2,4-диамино-5-(4-диме иламино-3,5-диметоксибензил)-б-хлорпиримидина получают 2,24 г (74%) 2,4-диамино-5-(4-диметиламино-З,5-димётоксибенз.ил)-пиримидина, т.пл. 218-219 С (из метанола). Пример 3. Аналогично примеру 1 из 3,24 г 2,4-диамино-5-(4-метиламино-3,5-диметокси5аизил)-6-хлорпиримидина получают 1 г (72,5%) 2,4-диамино-5-С4-метиламино-3,5-диметоксибензил) -пиримидина, т.пл. 204 С (из этанола) . Пример 4. Аналогично пркмеру 1 из 3,96 г 2,4-диамино-5-(4-этоксикарбонилМетиламино 3,5-диметоксибензил) -6-х л орпи римидина получают 2,75 г (76%) 2,4-диамино-5-(4-этоксикарбонилметиламино-3,5-диметоксибензил) -пиримидина, т.пл. 187-188®С Диз этанола). П р и м е р 5. Аналогично примеру 1 из 3,25г 2,4-Диамино-5-(4-ацетамино-3,5-диметоксибензил -6 хлорпиримидина получают 2,57 г (81%) (2,4 -диамино-5-(4-ацетамино-3,5-диметоксмбензил)-пиримидина, т.пл. 278-279 С Пример 6. Аналогично примеру ). из 3,6 г 2,4-диaминo-5-(Зt5-Яимeтol«:и-4-пиppoлoбeнзил)-6-xлppпиpимиди псхпучают 2,67 г (82%) 2,4-диамйно-5-(3,5-диметокси-4-пирролобензил)-пйри 1|«идина, т.пл. , П р и м е р 7. Аналогично примеру t из 2,78 г 2,4-диамино-5-(4-г1Мино-3,5-диметилбеизил)-6-хлорпиримидина получают 1,65 г (68%) 2,4-диамино-5- (4-амино-3,5-диметил ензил )-пиримиди на, т.пл. 258-260 0. Формула изобретения 1. Способ получения производных бeнэилпиpиWдинa общей формулы.1 ЙНг{ ННг где R и I - алкил с 1-3 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-3 атомами углерода; 6 5 , 2- амино-, пиррологруппа, группа формул IHR/ , N(.R)a , NHR , где - алкил с 1-3 атомами углерода, 1И - алканоилгруппа с , 1-4 атомами углерода, или их солей, о т л и ч-а ю щ и йс я тем, что соединение общей формуN -«Нг (п) где X - хлор или бром, Н , К , Z -имеют указанные значения, восстанавливают водородом в мсжент выделения с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде .его соли. 2. Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве восстановителя используют систему цинкледяная уксусная кислота или амальгамированный цинк-натровый щелок. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М,, Химия 1968,с. 70.