Способ получения замещенного этандиимидамина или его фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1987 года по МПК C07C119/00 

(I)

Изобретение от«осится к органической химии, а именно к способу получения замещенного этандиимидамина формулы

А-( X (CH-2)j NHx/T Hl i

HN NH

где. R - водород, С,-С --алкил или группа формулы

g)-CH2.-;

m о или 1;

п 2 или 3;

Z - кислород или сера;

А - группа формулы

-жш,х

2 Ъ

(О

2.

Кэ

(г

(2)

г. ъ

(3)

ЖСН2)(

/k-R, /

де в случае радикала (1)R - водород, , R и R - каждый C,-Cg- алкил; в случае радикала (2) R - водород или низший С -С -алкил, , R и R - низший С,- Cg-ал- кил или R, и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они при- .соединены, образуют пиперидино- вый цикл, или в случае радикала (3) - водород, , Rg и Rj, вместе с атомом азота образуют пирролидин, пиперидин или 1,2, , 3,6-тетрагидропиридил, который используется в качестве ис- ходного соединения для получения 3- .(амино или замещенные амино)-4-(замещенные амине)-,2,5-тиадиазолов и их фармацевтически приемлемых солей, которые являются сильными Hj-рецептор- ными антагонистами. гиста шна, ингиби- рующими вьщеления желудочной кислоты, и полезны для лечения педтических язв и других патологических гиперсекреторных состояний.

Целью изобретения является разра- g туре окружающей среды в течение 2,3ч

ботка доступного способа получения соединений формулы (I), которые позволяют получать дезоксисоединения, превосходящие по своей активности в

раствор концентрируют и остаток растирают с 70 мл абсолютного этанола. Кристаллы собирают фильтрованием и сушат под вакуумом, получают 4,3 г

- - - , качестве Н -антагониста известные соединения.

Пример 1. N 3-(3-пиперидино- метилфенокси)пропилЗ-этандиимидамин тригидрохлорид.

. Суспензии 1-оксида-3-амино-4- 3- (З-пиперидинометилЛенокси)пропилами- ,2,5-тиадиазола (17,1 г;

10 47,0 ммоль) в 450 мл метанола обраба- тьюают 38 мл концентрированной НС1. Полученный в результате раствор перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Концентрирова15 нием раствора с последующей азеотроп- ной отгонкой воды с абсолютьпзм этанолом получают бесцветные кристаллы. Их суспендируют в 200 мл абсолютного этанола, фильтруют и сушат под ваку2Q умом, получают 16,6 г (82,6%) целевого соединения, т.гш.205-222 С (разложения) . Перекристаллизация из 50%-ной смеси метанола с этилацетатом дает аналитический образец, т.пл. 206 25 (разложение).

Вычислено,%: С 47,84; Н7,08; N 16,4 .

ЗНС1.

Найдено,%: С 47,56; Н 7,18;

30 N 16,75.

Порцию соли суспендируют, в воде, нейтрализуют карбонатом калия и экстрагируют метиленхлоРИДОМ. Метилен-, хлорид концентрируют и выкристалли35

зовывают свободное основание целевого соединения, т.гхл. 43-47 С. Часть свободного основания превращается в гидрохлоридную соль, т.пл. 138- 40 С.

Вычислено,%: С 53,18; Н 6,83; 40 N 18,24; S 8,35.

С„ .N5,0 S-. НС1 Найдено,%: С 53,14; Н 6,88; N 18,49; S 8,74.

П р и м е р 2. Гидрат тригидрохло- д рида (5-димeтилaминoмeтйл-2-фy- pил)мeтшITиo | этил -этандиимидамина. Суспензию -оксида-З-амино-4- 2- L( 5-диметиламинометил-2-фурип)метил- тио этиламиноJ-1,2,5-тиадиазола 50 20,0 ммоль) в 200 мл метанола подогревают слегка для достижения полного растворения, затем обра- батьшают 13,3 мл концентрированной НС1. После перемешивания при темперараствор концентрируют и остаток растирают с 70 мл абсолютного этанола. Кристаллы собирают фильтрованием и сушат под вакуумом, получают 4,3 г

313551234

(52%) целевого соединения, т.пл.166- П р и м е р 5. Трнгидрохлорвд N169 С (разложение).

Вычислено,%: С 35.08; Н 6,38; N 17,05; S 7,80.

C,H,N50 S-. ЗНС1 НуО

Найдено,%: С 34,85; Н 6,24; N 17,45; S 7,97.

П р и м е р 3. Тригидрохлорид Nметил-N - З-(3-пиперидинометилфенок- си)пропил -этандинмидамрш.

Суспензию 1-окси-З-метиламино-4- 2 (3-пиперидкнометилфенокси пропил- амино 1,2,5-тиадиазола (4,13 г; 10,9 ммоль) в 95 мл метанола обраба- тьшают 7,2 мл концентрированной НС1.

I 2 5-диметиламинометил-4-метил-2-тие- После неремешивания при температуре нил-метилтиоЗэтил -этандиимидамина. - Ш окружающей среды в течение 3 ч растПеремешиваемый раствор 1-оксида-З- вор концентрируют и остаток расти- амино-4- 2-(5-диметиламинометил-4-- рают с ацетоном, фильтруют и сушат, метил-2-тиенил)метш1тио этиламино - получают 4,35 г (90,4%) продукта. 06- 1,2,5-тиадиазола (17,9 г; 50,0ммоль) разец перекристаллизовывают из водно- в 500 мл метанола обрабатывают 15 го изЬпропилового спирта, получая це- 33,3 мл концентрированной НС1. После левое соединение, т.пл. 207-225°С перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь концентрируют и избыток воды удаляют с помощью азеотройного концентрирования с абсолютным этано- 20 лом, получая почти бесцветный кри- . сталлический остаток. Остаток растворяют с 200 мл абсолютного этанола

(разложение).

Вычислено,%: С 49,03; Н 7,33; N 5,89.

, ЗНС1

Найдено (скорректировано для 0,94% ),%г С 49,36; Н 7,35; N 15,71 .

Примере. Тригидрохлорид N16,9 г (80%) целевого соединения, бензил-н -| 3-(3-пиперидинометилфен- т.пл. 206-220°С (разложение). Перек- окси)пропил -этандиимидамин.

, Суспензию 1-окси-3-бензиламино-4- З-(З-пиперидинометилфенокси)-про- пиламино -,2,5-тйадиазола(5,14 г; 30 11,3 ммоль) в 100 мл метанола обрабатывают 7,55 мл концентрированной НС1. После перемешивания при тe fflepa- туре окружающей среды в течение 3 ч раствор концентрируют и остаток рас- П р и м е р 4. Тригидрохлори,ц N- 35 тирают с ацетоном, фильтруют и сушат, (3-пирролидинометилфенокси) про- получая 5,16 г (88%) целевого соединения, т.пл.87-205°С (разложение).

при О С, фильтруют и сушат, получают

ристаллизация из 50%-ной смеси метанола и этилацетата дает продукт, имеющий т.пл. 210-221 С (разложение)

Вычислено,%: С 36,92; Н 6,20; N 16,56; S 15,17.

С,, H23N,S -3HC1

Найдено,%: С 36,76; Н 6,33; . N 16,97; S 15,54.

пил -этандиимидамина.

Суспензию 1-оксида-3-амино-4- 3- (3-пирролидинометш1фенокси)пропил- аминб -1,2,5-тиадиаэола (13,4 г; 38,3 ммоль) в 350 мл метанола обра- батьшают 25,5 мл концентрированной НС1. Полученный в результате раствор перемешивают в течение 3 ч при тем Вычислено,%: С 55,75; Н 7,03; 40 N 13,55; С1 20,57.

С 24,5 N5.0 ЗНС1

Найдено,%: С 54,88; Н 6,75; N 13,33; С1 20,20.

П р и м е р 7. Тригидрохлорид N50

пературе окружающей среды, концентри-45 Ь-(5-димeтилaминoмeтил-3-тиeнил)мe- pyют раствор с последующим азеотроп- тилтио этил -этандиимидамина. ным удалением воды абсолютным этано-Суспензию 1-окси-3-амино-4- 2-Г(5

лом. Кристаллический остаток расти-диметш1аминометил-3-тиенил)метилтио

этш1амино|-1,2,5-Тиёдиазола (7,8 г; 22,6 ммоль) в 150 мл метанола обра- батьюают 15,0 мл концентрированной соляной кислоты. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 3 ч раствор концентрируют, и остаток растирают с 1-пропанолом, фильтруют и сушат, получая 7,38 г (80%) продукта. Образец продукта пе- рекристаллизовьшают из смеси метано-рают с 150 мл абсолютного этанола, фильтруют и сушат, получают 10,8 г целевого соединения, т.пл.195-203 С (разложение).

Вычислено,%: С 46,55; Н 6,84; N 16,97.

C.. ЗНС1

55

Найдено,%: С 46,55; Н 6,93; N 16,93.

вор концентрируют и остаток расти рают с ацетоном, фильтруют и суша получают 4,35 г (90,4%) продукта разец перекристаллизовывают из во го изЬпропилового спирта, получая левое соединение, т.пл. 207-225°С

(разложение).

Вычислено,%: С 49,03; Н 7,33; N 5,89.

, ЗНС1

Найдено (скорректировано для 0,94% ),%г С 49,36; Н 7,35; N 15,71 .

Вычислено,%: С 55,75; Н 7,03; 40 N 13,55; С1 20,57.

С 24,5 N5.0 ЗНС1

Найдено,%: С 54,88; Н 6,75; N 13,33; С1 20,20.

П р и м е р 7. Тригидрохлорид N45 Ь-(5-димeтилaминoмeтил-3-тиeнил)мe тилтио этил -этандиимидамина. Суспензию 1-окси-3-амино-4- 2-Г(5

ла и ацетона, получая целевое соединение, т.пл. 190-205°С (-разложение).

Вычислено,%: С 35,35; Н 5,92;, N 17,13.

C,.,. ЗНС1

Найдено,%: С 35,03; Н 5,93; N 17,39.

Примере. Тригидрохлорид (5-пиперидинометил-3-тиенил)ме-

тилтио этилЯ-этандиимидамина.

Суспензию 1-окси-3-амшю-4- | 2- (5 пиперидинометил-3-тиенил)метилтиоЗ этиламино ;-1 , 2,5-тиадиазола (6, г; 15,8 ммоль) в 80 мл метанола обрабатывают 10,5 мл концентрированной НС1. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 3 ч раствор концентрируют и остаток растирают с 50 мл 1-пропанола5 филь- ТРуют и сушат, получая 5,86 г {83%) продукта. Образец перекристаллизовы- вают из смеси метанола и ацетона, получают целевое соединение,, т.пл.201- 214°С (разложение).

Вычислено,%: С 40,13; Н 6,29; . N 15,60; S 14,29.

C,5H,5N5.Sj- ЗНС1

Найдено,%: С 39,97; Н 6,47; N 15,28; S 14,63.

Пример 9. А. 3-Амино-4- 3-(6- пиперидинометил-2-пиридилокси)пропил- амино ,5-тиадиазол-1-оксид,

Раствор 3-(6-пиперидинометил-2«-пи- ридилокси)пропиламина (4,65 г; 18,6 ммоль) в 50 мл метанола вводят е реакцию с 3-амино-4-метокси-1,2,5-тиадиазол-1-оксидом (2,74 г; 18,6 ммоль) получая раствор-, содержащий 3- амино-4- 3-(6-пиперидинометил-2- пиридилокси)пропиламино , диазол-1-оксид. Очищенный образец плавится при 145-147 С.

30 Найдено,%: С 52,72; Н 6,30; N 23,32; S 8,74.

В. Тригидрохлорид (4-пипери- динометил-2-пиридкпокси)пропил -этан- диимидамина.

Продукт стадии Б (5,0 г; 13,7 ммоль) растворяют в 80 мл метанола и обра- батьюают 9,1 мл концентрированной НС1. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 4,5ч (JQ раствор упаривают досуха при пониженном- давлении, получая целевое соединение .

П.р и м е р 11. 3-Амино 4-{з- 335

диимидамина.

Метанольный раствор продукта, полученного на стадии А, разбавляют до

(1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридш1)метилБ. Тригидрохлорид N- З-(6-пипери- 45 Фенокси пропиламино} -1,2,5-тиадиазол. динометил-2-пиридилокси)пропил -этан- Используя процедуру примера 10,

заменяв 3-(6-пиперидинометил-2-пири- дилокси) пропиламин эквивалентным количеством (1,2,3,6-тeтpaгидpo-l- 100 мл и добавляют. 12,4 мл концент- 50 пиридил)ме тилфенокси пропш1амина, по- рированной НС1. Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в. течение 18 ч, концентрируют и оста- ток растворяют в 80 мл воды и экстрагируют два раза метиленхлоридом. Вод- gg ный слой концентрируют, обрабатывают н-пропанолом и концентрируют под глубоким вакуумом, получая целевое соединение в виде пены.

лучают 2,31 г продукта. Перекристаллизация из толуола дает продукт с т.пл. 99,5-104 с.

Вычислено,%: С 59,10; Н 6,71; N 20,27; S 9,28.

€,«„N505

Найдено (для 2,19% ),%: С 58,78) Н 6,71; N 19,90; S 9,26.

Пример 10. А. 3-(4-Пипериди-- нометил-2-пиридилокси)пропиламин.

Получают по общей процедуре получения 3-(6-пиперидинометил-2-пиридил- окси)пропиламина, за исключением то- ГО , что 2-хлор-6-метилпиридин, заменяют 2бром-4-метилпиридином, тогда получают целевое соединение в виде

масла.

Вьтислено,%: С 67,44; Н 9,30; N 16,85.

С,4Н„1ЦО

Найдено,%: С 67.,54; Н 8,98; N 16,55.

Б. З-Амино-4- З-- (4-пиперидиноме- тил-2-пиридилокси)пропиламино -1,2,5- тиадиазол-1-ок сид.

Раствор продукта стадии А (6,5 г; 26,0 ммоль) в 90 мл метанола вводят в реакцию с 3-амино-4-метокси-1,2,5- тиадиазол 1-оксидом (3,84 г;26,0 ) получают 6,33 г продукта. Перекристаллизация из смеси метанола и ацето- нитрила дает целевое соединение, т.пл.154-15Й с.

Вычислено,%: С 52,73; Н 6564; N 23,06; S 8,80.

С „ Н,4

Найдено,%: С 52,72; Н 6,30; N 23,32; S 8,74.

В. Тригидрохлорид (4-пипери- динометил-2-пиридкпокси)пропил -этан- диимидамина.

Продукт стадии Б (5,0 г; 13,7 ммоль) растворяют в 80 мл метанола и обра- батьюают 9,1 мл концентрированной НС1. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 4,5ч раствор упаривают досуха при пониженном- давлении, получая целевое соединение .

П.р и м е р 11. 3-Амино 4-{з- 3

(1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридш1)метилзаменяв 3-(6-пиперидинометил-2-пири- дилокси) пропиламин эквивалентным количеством (1,2,3,6-тeтpaгидpo-l- пиридил)ме тилфенокси пропш1амина, по-

лучают 2,31 г продукта. Перекристаллизация из толуола дает продукт с т.пл. 99,5-104 с.

Вычислено,%: С 59,10; Н 6,71; N 20,27; S 9,28.

€,«„N505

Найдено (для 2,19% ),%: С 58,78) Н 6,71; N 19,90; S 9,26.

7

Соединения формулы (1)полученные предлагаемым способом, являются рецепторными антагонистами гистамина Как известно, Н -рецепторные антагонисты гистамина являются активными ингибиторами желудочной секреции у животных и человека. Клиническая оценка Н -рецепторного антагониста гистамина циметидина показала, что он является эффективным терапевтическим агентом при лечении пептических язвенных заболеваний. Некоторые соединения формулы (I) сравнивались с циметидин ом в различных опытах и бы- ло найдено, что они являются более сильными, чем циметидин, как в качестве Н.-рецепторного антагониста гистамина в опыте с изолированным правым предсердием морской свинки, так и в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты в опыте на крысах и собаках.

Определение желудочной антисекреторной активности в желудочной фисту ле крыс.

Самцов крыс разновидности long Evans весом около 240-260 г используют для имплантации канюли. Конет- руирование и имплантация канюли из нержавеющей стали во внутреннюю стенку переднего отдела сложного желудка осуществляется, как описано Pare et al, по этой же методике осуществля- ется операция. После операции животных содержат индивидуально в клетках по потребности в течение всего пери- ода выздоровления. В течение, по крайней мере 15 сут. после операции животных не используют для опыта.

Животных держат голодными, но дают им воду по потребности в течение. 20 ч до того, как начнется испытание Непосредственно перед сбором канюля открьшается, желудок промьшается осторожно 30-40 мл теплого физиологического раствора или дистиллированной водой для удаления какого-либо остаточного содержимого. Затем в ка- нюлю ввинчивается катетер на место закрьшающей пробки, и крыс помещают в прозрачную пластиковую прямоугольную клетку длиной 40 см, шириной 15 см и высотой 13 см. Дно клетки имеет щель приблизительно 1,5 см шириной и 25 см длиной, сбегающую к центру, для приспособления катетера, который прикрепляется через нее, Та1238

КИМ образом, крыса не стеснена в действиях и может двигаться свободно по клетке во время периода сбора. В остальном анализ осуществляется, как описано Ridley et al.

Желудочные выделения, собранные в течение первого часа после промьта ния желудка, отбрасьюаются, так как они могут быть загрязненньми. Для оценки орального назначения катетер затем удаляется из канюли и заменяется завинчивающейся пробкой. Орально вводится вода (2 мл/кг) с помощью желудочной интубации, и животное возвращают в клетку на 45 мин. После этого завинчивающаяся пробка удаляется и заменяется катетером, к которому подсоединяют- небольшую пластнко- вую пробирку для сбора желудочньк выделений. Собирают двухчасовую пробу выделений (контрольная секреция), катетер удаляют и заменяют завинчиваю- щейся пробкой. Орально вводят испытываемое лекарство в объеме 2 мл/кг с помоп1ью желудочной интубации. Через 45 мин пробку снова удаляют, заменяют катетером, соединенным с неболь- шой пластиковой пробиркой, и собирают еще одну двухчасов:,то пробу. Выделения ВО второй пробе сравнивают с выделениями контрольной пробы для того, чтобы определить эффект испытуемого лекарства.

Для парэнтеральной оценки испытуемых соединений животному инъецируют интраперитонально или подкожно носитель испытуемого соединения в объеме 2 мл/кг сразу же после отбрасывания начального 60-минутного сбора. Собирают двухчасовую пробу (контрольная секреция) и животному инъецируют интраперитонально или подкожно испытуемое соедршение в объеме 2 мл/кг. Собирают дополнительную двухчасовую пробу и ее вьщеления сравнивают с выделениями контрольного периода для определения эффекта лекарства.

Пробы центрифугируют и помещают в проградуированную центрифужную трубку для определения объема. Измеряют титруемую кислотность с помощью титрования одномиллилитрового образца до рН 7,0 0,02 н. гидроокисью натрия с использованием автобиурета и электрометрического рН-метра (ра- диоме.тр). Выход титруемой кислоты вычисляется в микроэквивалентах путем умножения объема в миллилитрах

на концентрацию кислоты в миллиэкви- валентах на литр.

Результаты выражаются в виде инги- бирования в процентах цо сравнению с контрольными данными. Вычерчивают, кривые ответной дозы и вычисляют величины ЕД;о с помощью анализов регрессии. Для каждого уровня доз ис- польззпот по крайней мере три крысы, для определения кривой ответной дозы используются минимз три уровня дозировок.

Данные желудочной антисекреторной активности в желудочной фистуле крыс приведены в табл.1.

Н -рецепторный антагониз;- гиста- мина с использованием изолированного предсердия морской свинки.

. Гистамин вызьюает связанные с концентрацией увеличения степени сокращений изолированного самопроизвольно бьющегося правого предсердия морской свинки.

Исследования осуществляют с использованием модификации процедуры, описанной Reinhardt et al.

- Самцов морских свинок штамма Hartley (350-450 г) умерщвляют ударом по голове. Сердце изолируют и помещают в Петри с насыщенным кислородом (95% 0 и 5% СО), модифицированным раствором Кребса, содержащим, г/л: NaCl 6,6; КС1 0,35; MgSO 0,295; 0,162; CaCl 0,238; NaHCO, 2,1; декстроза 2,09. Самопроизвольно бьющееся правое предсердие анатомируется, освобождается от других тканей и к каждому концу подсоединяется шелковая нить (4-0) . Предсердие суспендируют в 20 мл мускульной полости, содержащей набьщенньй кислородом модифицированный раствор Кребса, поддерживаемый при 32 С. Сокращения предсердия регистрируют изометрически с помощью преобразователя смещения силы GraSSFT 0,3 и с помощью динографа Вескшап РР осуществляют регистрацию силы сокращения и степени.

К предсердию прилагают успокаивающее напряжение в 1 г и дают возможность достигнуть равновесия в течение 1 ч, В конце периода уравновешивания к ванне добавляют субмаксимальную концентрацию дигидрохлорида гис- тамина () и проводят вымьша- ние для заливки ткани, К ванне затем добавляют гистамин кумулятивным об5

0

разом для получения конечной молярной концентрации в ванне от 1 х 10 до 3 X 10 М. Перед добавлением следующей концентрации увеличению ритма предсердия, вызванному гистамином, дают возможность уравновеситься (достичь постоянства), При концентрации достигается максимальная от- ветная реакция, Гистамин вымьшают несколько раз и предсердию позволяют вернуться к контрольному ритму. Затем в соответствующих молярных концентрациях добавляют испытуемое соединение, и после 30-минутного периода инкубации повторяется реакция на дозу гистамина с добавлением по мере необходимости более высоких концентраций.

Из графиков Шилда вьшодят константы диссоциации (Кв) по методу Агап- lakshana О, и Schild Н.О, с использованием по крайней мере трех дози-. ровочных уровней. Параллельные сдви- 5 ги в кривых ответной реакции на дозу получаются без депрессирования максимальной ответной реакции при используемых концентрациях антагониста.

Данные активности в изолированном Q правом предсердии морской свинки приведены в табл,2.

Соединения формулы (I) в исследуемых дозах не вызьюают побочных явлений у подопытных животных, ни одно из животных не погибло, следовательно, сое динения формулы (I) не обладают токсичностью.

Пример 12, З-Амино-4- 3 (3- пиперидинометилфенокси)пропиламино - 1,2,5-тиадиазол.

Перемешиваемую суспензию тригид- рохлорида N- З-(3-пиперидинометил- фенокси)пропил -этандиимидамина (2,13 г; 5,0 ммоль),, приготовленного по примеру 1, в 20 мл диметилформами- да (ДМФ) обрабатьюают монохлористой серой (2,02 Г; 15,О ммоль) и перемешивают в течение 4 ч. Полученную в результате смесь выливают осторожно в 200 мл воды и подщелачивают карбонатом калия. Смесь экстрагируют 3 порциями по 50 мл метиленхлорида. и после сугаки над сульфатом магния и концентрирования получают 2,1 г темного смолообразного вещества, содержащего продукт„ Продукт очищают с помощью препаративной жидкостной хроматографии под высоким давлением на двуокиси кремния с использованием в

5

0

45

50

55

качестве подвижной фазы смеси мети- . ленхлорида (100), 2-пропанола (10) и гидроокиси аммония (0,5). Соответствующие фракции дают 0,89 г целевого соединения,.из которого с фумаро- вой кислотой в н пропано.ле получают 0,76 г (21,4%) целевого соединения в виде кристаллической Фз;;маратной соли, т.пл. 187-187,5 с, Жидкостная хроматография под высоким давлением (HPLC) показала чистоту больше 99%.

Вычислено,%: С 56,27; Н 6,71; N 17,27; S 7,90.

(C,,)2.

Найдено,%: С 56,09; Н 6,36; N .16,98; S 8,08.

- Порцию фумарата суспендируют в воде, нейтрализугот карбонатом калия и экстрагируют метиленхлоридом. Ме- тиленхлорид концентрирует и выкрис- таллизовьшается свободное основание целевого соединения, т.пл.43-47 С. Часть свободного основания превращается в гидрохлоридную соль, .138-140°С.

Вычислено,%: С 53,18; Н 6,83; N 18,24; S 8,35.

S HCl

Найдено,%: С 53,14; Н 6,88; N 18,49; S 8,74.

П р и м е р 13. 3-Амино-4- 2-(5- диметиламинометил-2-фурил) метилтио этиламиноj-1,2,5-тиадиазол.

К перемешиваемой суспензии гидрата тригидрохлорида (5-диметилами- нометил-2-фурШ1 метилтио этил|-этан- диимидамина (12,3 г; 30,0 ммоль) по примеру 2 в 50 мл ДМФ добавляют 7,2 мл монохлористой серы (12,1 г; 90 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч при температуре окружающей среды приблизительно половина ДМФ удаляется при пониженном давлении. Оставшийся черный раствор вьшивают в 1 л воды, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют сначала этилаце- татом, а затем хлороформом. После сушки над сульфатом магния, фильтрования и концентрирования получают 9,0 г черной смолы, содержащей продукт. Данный продукт оч 1щают с по- м ощью препаративной жидкостной хро- матог1 афии под высоким давлением на двуокиси кремния с использованием подвижной фазы смеси этилацетата (100), 2-пропанола (10) и гидроокиси аммония (0,5). Соответствующие фракции дают 1,24 г целевого сое10

15

динения в ниде смолы. Обработкой час ти данного продукта эквинале1гтным ко личеством 2 Н. НС1 в метаноле получа ют гидрохлоридную соль целевого соединения ,

Вычислено,%: С 41,18; Н 5,76; N 20,02; S 18,38.

С,jH,,, 2 HCl

Найдено (скорректировано для 1,65% ),%: С 40,54; Н 5,70; N 19,39; S 18,44.

Обработкой продукта эквивалентным количеством циклогексилсульфаминовой кислоты в ацетоне получают циклогек- силсУльфаматную соль целевого соединения, т.пл. 93-95 С.

Вычислено,%: С 43,88; Н 6,55; 17,06; S 19,53.

N

20

„NJ-S O.

3,

Найдено,%: С 43,77; Н 6,17; N17,2I;S19,58.

Пример 14. 3-Амино-4- 2-(5- димeтилaминoмeтил-4-мeтил-2-тиeнил) т.пл. 25 метилтио этиламино -1,2,5-тиадиазол.

35

40

К перемешиваемой суспензии тригидрохлорида N- 2-- (5-диметиламинометил- 4-метил-2-тиенил)метилтио этил -этан- 2Q диимидамина (6,34 г; 15,0 ммоль) по примеру 3 в 60 мл ДМФ добавляют 6,1 г (45,0 ммоль) монохлористой серы. После перемешивания в течение 4 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь выливают в 800 мл воды, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют несколько раз I00-милли- литровыми порциями метиленхлорида. Экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получают 3,4 г черной смолы, содержащей продукт. Продукт очищают с помощью препаративной жидкостной хроматографии под высоким давлением на кремнеземе с использованием в качестве подвижной фазы скеси метиленхлорида (100), 2-пропанола (10) и гидроокиси аммония (0,5). Для дальнейщей очистки проводят дополнительную жидкостную хроматографию при высоком давлении на кремнеземе с использованием в качестве подвижной фазы смеси метиленхлорида (100), метанола (2,5) и гидроокиси аммония (0,5). Соответствующие фракции дают целевое соединение (чистота примерно 98%). Обработкой - продукта эквивалентным количеством 2 и. НС1 получают гидрохлоридную соль целевого соединения.

45

50

55

5

динения в ниде смолы. Обработкой части данного продукта эквинале1гтным количеством 2 Н. НС1 в метаноле получают гидрохлоридную соль целевого соединения ,

Вычислено,%: С 41,18; Н 5,76; N 20,02; S 18,38.

С,jH,,, 2 HCl

Найдено (скорректировано для 1,65% ),%: С 40,54; Н 5,70; N 19,39; S 18,44.

Обработкой продукта эквивалентным количеством циклогексилсульфаминовой кислоты в ацетоне получают циклогек- силсУльфаматную соль целевого соединения, т.пл. 93-95 С.

Вычислено,%: С 43,88; Н 6,55; 17,06; S 19,53.

N

„NJ-S O.

3,

Найдено,%: С 43,77; Н 6, N17,2I;S19,58.

5

0

К перемешиваемой суспензии тригидрохлорида N- 2-- (5-диметиламинометил- 4-метил-2-тиенил)метилтио этил -этан- Q диимидамина (6,34 г; 15,0 ммоль) по примеру 3 в 60 мл ДМФ добавляют 6,1 г (45,0 ммоль) монохлористой серы. После перемешивания в течение 4 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь выливают в 800 мл воды, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют несколько раз I00-милли- литровыми порциями метиленхлорида. Экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получают 3,4 г черной смолы, содержащей продукт. Продукт очищают с помощью препаративной жидкостной хроматографии под высоким давлением на кремнеземе с использованием в качестве подвижной фазы скеси метиленхлорида (100), 2-пропанола (10) и гидроокиси аммония (0,5). Для дальнейщей очистки проводят дополнительную жидкостную хроматографию при высоком давлении на кремнеземе с использованием в качестве подвижной фазы смеси метиленхлорида (100), метанола (2,5) и гидроокиси аммония (0,5). Соответствующие фракции дают целевое соединение (чистота примерно 98%). Обработкой - продукта эквивалентным количеством 2 и. НС1 получают гидрохлоридную соль целевого соединения.

5

0

5

13

Вычислено,%: С 41,09; Н 5,84; N 18,43; S 25,32.

C,,H,,N5,S,. НС1

Найдено (скорректировано для 0,51% Н20),%: С 40,78; Н 5,63; N 18,31; S 25,44..

П р и м е р 15. 3-Амино-4 З-(3- пирролидинометилфенокси)пропиламино - 1,2,5-тиадиазол.

Перемешиваемую суспензию тригвд- рохлорида (3-пиppoлидинoмeтил- фeнoкcи)пpoпил -этандиимидамина (8,25 г; 20,0 ммоль) по примеру 4 в 80 мл ДМФ обрабатьтают монохлористой серой (5,4 г; 40,0 ммоль) н перемешивают в атмосфере азота в течение 3 ч. Концентрированием реакционной смеси получают темную смолу, которую суспендируют в 500 мл воды, подщелачивают карбонатом калия и экст1рагируют тремя порциями по 100 мл метиленхлорида. Экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и кон- центриру от, получают 7,5 г темной смолы, содержащей продукт. Продукт .очищают с помощью препаративной жидкостной хроматографии при высоком давлении иа кремнеземе с использова-т-.-. нием смеси метил енхлорида (100), 2- пропанола (5) и гидроокиси аммония (0,5) в качестве подвижной фазы.Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют, получают 1,64 г (24,4%) очищенного целевого продукта. Обработкой продукта в абсолютном этаноле эквивалентным количеством 2 н. НС1 получают гидрохлоридную соль целевого соединения (1,13 г), т.пл.

пв-ио с.

Вычислено,%: С 51,95; Н 6,54; . N 18,93; S 8,67.

CifcHj NyOS- НС1

Найдено,%: С 51,97; Н 6,36; N 18,63; S 8,76.

Формула иэобр.е тения

Способ получения замещенного этандиимидамина общей формулы

A-(CH2)jn L (CH n NHy y-NHRi

/Л HN -NH

1355123

где R, - водород, C -Cg-aлкиJI или группа формулы

или

m О или 1;

п 2 или 3;

Z - кислород или сера;

А - группа формулы

о/

и

(1)

2- КГ

RZ R3

:1Я(СН2),

Ri . (.3)

де в случае радикала (1) К - водород, , Rj и Rj каждый алкил, в случае радикала (2) R - водород или низший С -С -алкил, R и R - низший кил или R и R, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пипериди- новый цикл, или в радикала (3) R4 водород, , R, и Rj-вместе с атомом азота образу- ют пирролидин, пиперидин или 1,2,3,6-тетрагидропиридил,

или его фармацевтически приемлемых

солей, отличающийся тем,

что соединение формулы

A-CCHjV Z (CHzVMH TJHRi

N

II

О

где А, Z, m, n и R, имеют указанные

значения,

подвергают взаимодействию с сильной минеральной кислотой, например соляной, в инертном органическом растворителе при комнатной температуре с выделением продукта в свободном виде или в виде соли.

15

Соединение

Циметидин

По примеру 12

13

14 15

и

Доверительные 1 тервалы 95%.

,Таблица 2

Соединение П К, мкмоль . Степень

активности (цимети- дин 1,0)

Циметидин 20 0,41(0,21-0,64) 1,0

По примеру 12 12 .0,003(0,001-0,004) 137

15 11 0,004(0,001-0,010) 102

. Доверительные интервалы 95%.

Составитель В.Мякушева Редактор О,Юрковецкая Техред М.ХодаНич Корректор Г.Решетник

Заказ 5719/57 Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие,г.Ужгород,ул.Проектная,4.

135512316

Таблица I

ЕДуд подкожно, мкмоль/кг

1,0

37 4,5

7 20

Изобретение касается производ-; ных кислот, в частности получения замещенных этандиимидамина (ЗАМ) общей формулы А-(СИ5)-Z-(СН)„-NH-C(NH);-C(NH)-NHR,, где R , - Н, С, . ,кил, бензил; m О или 1; п 2 или 3; Z - 0 или З- ,R4 А - группа формул 1,2 или 3: КгКзН(СН2)4 К-приКг Яг,Р-з,НР 1)2 ;2)) R,-C,H, , о в которых: а) R4 - Н; R и R каждый С,-С -алкил; б) R - Н или С -С -алкил; R. и R - С -С г-ал- кил или вместе с азотом - пиперидино- вый радикал; в) R - Н; пирролидин, пиперидин или. 1,2,3,6- тетрагидропиридил, или их фармацев- тически приемлемых солей, которые могут быть использованы в качестве антогониста гистамина или для лечения пептических язи. Цель - создание более активный веществ указанного класса. Синтез ЗАМ ведут из соответствующего тиадиазояа, который расщепляют под воздействием сильной минеральной кислоты (НС1) в среде органического растворителя при комнатной температуре с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Испытания ЗАМ показывают степень активности по циметидину до 137%. 2 табл. § СО со СП СП ю со