Способ получения производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами Советский патент 1985 года по МПК C07D501/06 A61K31/546 C07D501/20 C07D501/34 C07D501/36 C07D501/59 

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно производных цефалоспорина формулы ы-гС-еош-,- , .Ь-сн,соок. где R, - атом водорода или защитная группа, образующая сложный эфир; Rj - атом водорода или защитная группа, образующая сложный эфир; R атом водорода или метил; RA - атом в d| до род а или хлора, ме тил, винил, метоксигруппа, метоксиметил, метилтиометил или ацетоксиметил, причем один из R и RA означает атом водорода,. или их солей.с щелочными металлами, когда R. и/или Rj - атом водорода в виде син-изс йеров, Эти соединения обладают противомикробным действием и могут найти применение в медицинской практике для лечения инфекционных заболевани у человека и животных. Извеетен- способ получения биолог чески активнйх производных 7-оксиими ацетамидоцефалоспоринов ацилировани соответствующего 7-аминоцефалоспори шш его реакционноспособного произв нога по аминогруппе, или его соли, соответствукяцей оксииминоуксусной кислотой или ее рёакционноспособным производньм по карбоксигруппе, или ее солью в водной или органической среде при температуре г50-+50 С, с, последуквцим, в случае необходимос ти, снятием защитных групп и вьщеле нием целевого продукта в свободном виде или в виде соли lj . Цель изобретения - получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих низкой минимальной ингибирующей концентрацией. Поставленная цель достигается те что согласно основанному на реакции ацилироаанкя 7-аминоцефалоспоринов способу получения производных цефал спорина формулы (1) или их солей с щелочными металлами, соединение , формулы

Кз

-г-ГУ

(111

.NV

Кч

о COOR. где. R,, R., и R. имеют указанные значения, или его реакционноспособное производное по аминогруппе, или его соль подвергают взаимодействию с.соединением общей формулы К.-тг-Сс соонн JT I Ч N O-CHrCOOR где R имеет указанные значения, или с его реакционноспособньм производным по карбоксигруппе, или с его солью и, в случае необходимости, в полученном соединении, где R защитная группа, образующая сложный эфир, удаляют защитную группу с получением соединения, где Rj - атом водорода, и/или в полученном соедине- . НИИ, где R - защитная группа, образующая сложный эфир, удаляют защитную группу с получением соединения, где R2 - атом водорода, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли с щелочным металлом, когда R и/или R атом водорода, в виде сич-изомера. Подходящее реакционноспособное производное по аминогруппе соединения (П) может включать иминогруппу типа шиффова основания или его таутомерный изомер енаминового типа, полученный в результате взаимодействия соединения (П) с карбонильным соединением, таким как альдегцц или кетон; силильное производное, полученное в результате взаимодействия соединения (П) с силильным соединением, таким как Sac (триметилсилил) ацетамид или триметйлсилилацетамид, производное, полученное в результате взаимодействия соединения (П) с треххлористым фосфором или фосгеном. Подходящие соли соединения (П) Moryt включать соли щелочных металлов - натриевую или калиевую соль, соли щел очноземельных металлов, например кальциевую или магниевую соль. соли аммония, соли органических оснований, например триметиламинову триэтиламиновую, пиридиновую, пикол новую, дициклогексиламиновую или N, N-дибензилэтилендиаминовую соль соли органических кислот, например ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензенсульфонат, формат или толуолсульфонат, соли неорганических кислот, например хлорпадрат, бромгидрат, сульфат или фосфат, или соли, получаемые в результате реакций с аминокислотой, например аргин ном, аспаргиновой кислотой или глутаминовой кислотой. В качестве подходящих солей соединения (Ш) можно указать такие же соли, как для соединения (П). Реакционноспособное производное Т1О карбоксигруппе соединения (Ш) мо жет включать галондангидрид, ангвдрид кислоты, активированный амид или активированный сложный эфир. Примером могут служить зслорангидрид азид кислоты, продукт реакции смешанного ангидрида кислоты с кислотой, такой как замещенная фосфорная кислот например диалкилфосфорная, фенилфос форная, дифенилфосфорная, дибенэилфосфорная или галоидзамещенная фосфорная кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, алкилкарбоновая кислота, алифатичес кая карбоновая кислота, например тр метилуксусмая, пеитановая, изопента новая, 2-этнгачасляная или трихлоруксусная или арюматическая карбоновая кислота, наяример бензойная кис лота, симметрический ангидрид кисло Ты, продукт Взаштодействия активиро ванного амндз с имидазолом, 4-замещенньв4 {шидазолом, диметилпиразолом триаэололом или тетразолом, или активированный сложньа) эфир, наприцер цйанметияовьй, метоксиметиловый диметилиминометиловый (СН,) виниловь, пропаргиловый, 4-нитрофениловый, 2,4-динитрофениловый,. трихлорфениловый, пентахлорфениловы метипфениловый, фенилазофениловый, фенилтиоэфир, 4 нитрофениптиозфир, 4-крезнлтиоэфир, карбоксиметилтиоэфир, пираниловый, пиридиловьй, пиперидиловый или 8-хинолилтиоэфир, или продукт реакции сложного зфира с М-оксисоединением, например диметилоксиамином, 1-окси-2-(1Н)пиридоном, Ы-оксисуксинда идс 1, 59 - 4 N-оксифталимидом или 1-окси-6-хлор1Н-бензотриазилом. Эти реакционноспособные производные можно выбрать в соответствии с типом соединения (Ш). Обычно реакцию осзтцествляют в растворителе, таком как вода, ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-димeтилформамвд, пиридин или любые другие органические растворители, которые не оказывают неблагоприятного влияния на реакцию. Эти растворители можно также использовать в смеси с водой.. Когда соединение (Ш) используют в форме свободной кислоты или ее соли, реакцию осуществляют в присутствии обычного конденсирующего агента, такого как N, N-дициклогексилкарбодиимид, К-циклогексил-М -морфолиноэтилкарбодиимид, N-циклогексилн-(4-диэтиламиноциклогекснл)карбодиимнц, М Ы -диэтилкарбодиимвд, N,N -диизопроцилкарбодиимид, N-этйлN - (З-диметиламинопротш) -карбодиим щ, N,N-кapбoнил- ic- 2-мeтилимидaзoл) , пентаметиленкетен-N -циклогексиимин, дифенилкетен-Н-циклогексилимин, этоксиацетилен, 1-алкокси-1 хлорэтилен, триалкнпфосфит, этилпрлифосфаТ, изопропилполифосфат, хлористый фосфорил, треххлористый фосфор, тионилхлорид, оксалилхлорид, трифенилфосфин, соль 2-этил-7-оксибензисоксазола, внутренняя соль гидроокиси 2-этил-5-(м-сульфофенип)изоксазола, 1-(п-хлорбёнзенсульфонилокси)-6-хлор-1Н-бензотриазол, так называемый реактив Вильсмейера,;получаемый в результате реакции М,Й-диметилформамида с хлористым тионилом; фосген или хлорокись фосфора. Реакцию можно также осуществить в присутствии неорганического или органического основания, такого как бикарбонат щелочного металла, три (низший)алкиламин, пиридин, М-(киэший)алкилморфолин, М,Н-ди(низший) алкилбензиламин или им подобные. емпература реакции не я)вляется критической, и реакцию обычно осуществяют Ьри охлаждении или при -темпера туре окружающей среды. Целевые соединений (1) и их фарацевтически приемлемые соли согласо изобретению представляют собой

iUM.bie ссчдинення, которые проявляют phKdKjTo антибактериальную актнвиосл-ь и :5амедля от распространение, большого чис.чя пятогенных микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, и используются в качестве антимикробных препаратов, особеннол,ля перорального npJTMeHeHHH. Для терапевтических

целей предлагаемые соединения можно

использовать в форме фармацевтического препарата, который содержит указанные соединения в качестве активного ингредиента в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, таким как органическая или неорганическая твердая или жидкая среда для лекарства, подходящая для перорального, перэнтерального или наружного применения. Фармацевтичеекие препараты могут быть в виде таблеток, капсул, драже, мазей, свечей, растворов , суспензий или эмульсий. В случае необходимости препараты могут включать дополнительные вещества, стабилизируюпрле агенты, смачивающие или эмульгирующие агенты, буферные смеси и другие добавки.

Поскольку дозировка соединений варьи руется в зависимости от возраста. и состояния пациента, то для лечения инфекционных заболеваний, вызванных патогенными бактериями, эффективными являются средние единичные дозы 10, 50, 100, 250, 300 и 1000 мг. Обычно можно применять эти препараты в количестве от 1 до 6000 мг/кг веса в сутки.

Для иллюстрации полезности целевы соединений, антимикробной активности экскреции мочи и желчной экскреции ниже показаны репрезентативные предлагаемые соединения.

Испытываемое соединение 7- 2-карбоксиметоксиимино-2-(4-тиазолил)ацетамнцо -З-цефем-4-карбоновая кисЛота (син-изомер)(соединение А). о

А. Минимальные ингибирующие концентрации.

Антибактериальную активность in vitro определяют по методу разведения сложенной пополам пластины агара. Одну петлю с выращенной в течение ночи культурой каждого испытываемого штамма в триптикаэа-соевом Лульоне (10 жизнеспособных клеток : 1 мл) наносят на сердечнопентоннь , содержащий дифференцированные

концентрапии испытываемого репрезент.чтивного соединения и после инкубации Р течение 20 ч при 37 С получают минимальные ингибирующие концентрации МИК, представленные в табл. 1, Т а б л и ц а 1

. 0,05

0,05

В. Мочевая экскрецияо.

Мочу Крыс собирают при помощи мочесборника через 0-6 и 6-24 ч после перорад;Ьного применения 100 мг/кг испытываемого антибиот }ка и осуществляют биопробу на уровень антибиотика в образцах оМочи при помощи стандартного раствора, -полученного при помощи М/15 фосфатного буферного раствора (рН J,0). Вьшеление мочи за 24 ч (соединение Аз) составляет 43,5%.

С;. Желчная экскреция.

Крыс анестезируют пеитабарбиталом и зафиксировали в лежачем положении и в желчный дроток вставили полиэтиленовую трубочку. Образпдз желчи ,:обрали 0-3; 3-6 и 6-24 и после перорального введения 100 мг/кг испытываемого антибиотика. Осуществили биопробу на содержание антибиотика в образцах желчи при помощи стандартного раствора, полученного при помощи М/15 фосфатного буферного раствора (рН 7,0). Выделение желчи за 24 ч (соединение А ) составило 7,9%.

Сравнительные испытания целевых соединений 1-4 формулы (1) и одного из известных цефалоспоринов (соединение В)

Испытываемые соединения:

1.7- 2-карбоксиметоксиимино 2(4-тиазолил) ацетамйдо - цефалосорановая кислота (син-изомер);

2.7- 2-карбоксиметоксиимино-2(4-тиазолил)ацетамидо -2-метил-Зцефем-4-карбоновая кислота (син-изомер);

7t1

3.7- 2-карбоксиметоксиимино-2(А-тиазолнл)ацетамидо} -3-хлор-Зцефем-4-карбоновая кислота (син-изоМ8р);

4.7- 2-кapбoкcимeтoкcииминo-2(4-тиaэoлил)aцeтaмйдo -З-цефем-4-карбоновая KHcnoia (син-изомер);

В. 7- 2-метоксиимино-2-(2-тиенил) aueraMMfloj-цефалоспорановая кислота {син-изомер).

Способ испытания. In vitro aHTHбактернальную активность определяют по чашечному методу двойного разве51598

,дения на агаре. Одну петлю культуры, выращенной в течение ночи,каждого испытываемого штамма в триптиказа-соJBOM бульоне (10 жизнеспособных клеток на 1 мл) наносят на агар с вытяжкой сердца (Н1-агар), содержащий определенные концентрации испытываемого соединения, и после инкубации при 37°С в течение 20 ч определяют 10 МИК.

Результаты испытания МИК (мкг/мл) приведены в табл. 2.

Таблица2

Способ получения производных цефалоспорина общей формулы С С ONH-pY y Кэ N СТ л V R, О COORz -СНгСОШ| О где RJ - атом водорода или защитная группа образующая сложный эфир; R. а.том водорода или защитная группа, образующая сложный эфир; R, атом водорода или метил; R,, атом водорода или хлора, метил, винил, метоксигруппа, метоксиметил, метилтиометид или ацетоксиметил, причем один из RI и R4 означает атом водорода или их солей с щелочными металлами, когда R( и/или Rj - атом водорода, в виде син-изомеров, о т л и ч аJtpщ и и с я тем, что соединение общей формулы H,Nr-rV , СООЕ R и Е.Л имеют указанные знагде R. ча ВИЯ , или его реакционноспособное производное по аминогруппе, или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы с-с ООН Н N-T-W

Как видно из приведенных данных, новые цефалоспорины обладают меньшими значениями МИК и, таким образом, являются более эффективными. П р и м е р 1. Из раствора хлорокиси фосфора (0,76 г) и Ы,К-диметш1 формамида (0,36 г) в этипацетате (1,44 мл) получают реактив Вильсмейе ра. В перемешиваемую суспензию реактидаа Вильсмейера в этилацетате (20, мл) добавляют 2-трвт-бутоксикарбоиилметоксиимино-2-(4-тиазолил) уксусную кислоту (син-изомер) (t,2 г) при ледяном охлаждении, пере мешивают смесь при той же температуре, 20 мин, получают раствор активиро ванной кислоты. В перемешиваем; суспензию 7-амино-3 цефем-4-карбоновой кислоты (0,76 г) в тетрагвдрофуране (15 мл) добавляют триметилсилил ацетамид (3,5 г) и смесь перемешизаают 20 мин при ЗЗ-АО С, В этот раствор добавляют зшомянутьй раствор активированной кислоты при -10 С и при этой же температуре перемешивают смесь 30 мин. В реакционную смесь добавляют воду, в воду добавляют отделенный органический слой и рН смеси доводят до 7j,5 при помощи насьвценнбго водного раствора карбоната калия. При помощи 10%-ной соляной кислоты рН отделенного водного слоя доводят до 2,0 и экстрагируют его эткпацета- том. Экстрагированный слой промывдют насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния, выпаривают и получают 7- 2трет -бутоксикарбошшметокси№ кно-2(4-тиaзoлил)aцeтaмипoJ-3-цeфeм-4карбоновую кислоту (син-изомер) (1,4 г). ИК (р-р Нужоля): 3240; t775} 1715; 1670; t63Q см . ЯМР (даООd,8): 1,44 (9Н,с); 3,60 (2Н,м); 4,61 (2Н, с); 5,10 (1Н, д, 1-5,0 Гц); 5,86 (1Н, двойная линия, 5,00 и 8,0 Гц); 6,43 (1Н, т, ,0 Гп ; 7,88 (1Н, д, ,0 Гц); 9,10 (tH, ri, ,0 Гц);, 9,49 (1Н, д, .0 Гц), где д - дублет; с-синглет; м - мультиплет; т - триплет; к - квадруплет. Пример2. Из раствора хлор- окиси фосфора (t,3 г) и Н,Ы-диметилформамида (0,6 г) в этилацетате (2,4 мл) получают реактив Вильсмей - pa. В перемеднваемую суспензию реактива Вильсмейера в этилацетате (20 мл) добавляют 2-fpeT -бутоксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазолил)уксусную кислоту (сип-изомер) (2,0 г) .при ледяном охлаждении, перемешивают смесь при этой же температуре 20 мин и получают раствор активированной кислоты. В перемешиваемую суспензию 7-амино-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (1,4 г) в. тетрагидрофуране (28 мл) добавляют триметилсилилацетамид(5,8 г) и перемешивают смесь 20 мин при 38-42 С, В этот раствор Добавляют упомянутый раствор активированной кислоты при -10 С и при этой же температуре перемешивают смесь 30 мин. В реакционную смесь добавляют воду и в воду добавляют ,отделенгояй органический слой и при . помощи насыденного водного, ра створа .карбоната калия рИ смеси доводят до 7,5. При помощи 10%-ной соляной кислоты рН отделенного водного слоя доводят до 2,0 и экстрагируют его этилацетатом. Экстракт промывают насьпценным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфа том магния, выпаривают и получают 7- 2-трет -бутоксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиаэолил)ацетам1эдо1-3-метилЗ-цефем-4-карбоновую кислоту (еинизрмер) (2,25 г). ИК (р- Нужоля); :1750 (широкий); 1710; 1680 . ЯМР (ДМСО-Й4,,5):1,46 (9Н,с); 2,02 (2Н, с); 3,45 (2Н,к, ,0 Гц); 4,61 (2Н, с); 5,tO (1Н, д, ,ОГц) 5,73 (1Н, двойная линия, ,0 Гц и 8,0 Гц); 7.89 (1Н, д, 1-2,0 Гц); 9,10 (1Н, д, ,0 Гц); 9,47 (1Н, д ,0 Гц). . П р и м е р 3. Из раствора хлорокиси фосфора (2,2 г) и Ы,Ы-диметил формамцпа (1,0 г) в этилацетате (4 мл) получают реактив Вильсмейера В перемешиваемую суспензию реактива .Вильсмейера в этилацета те (40 мл) добавляют 2-(бен3гидрилоксикарбонил метоксиимино)-2-(4-тиазолил)уксусную кислоту (син-изомер) (4,8 г) при ле дяном охлаждении, перемешивают смес при этой же температуре 30 мин и по лучают раствор активированной кисло ты. В переме1Ю1ваемую суспензию 7амияо-З-цефем-4-карбоновой кислоты (2,2 г) в тетрагидрофуране. (30 мл) добавляют триметилсилнлацетамнц 1 910 (10,1 г) и перемешивали смесь 30 мин при 35-40 С. В этот раствор добав- i ляют упомянутый раствор активированной кислоты при -10 С и перемешивают смесь при этой же температуре 30 мин. В реакционную смесь добавляют воду, в воду добавляют отделенный органический слой и рН смеси доводят до 7,5 20%-ным водным раствором карбоната калия. При помощи 10%-ной соляной кислоты рН отделенного водного слоя.доводят до 2,0 и экстрагируют его этилацетатом. Экстрактный слой промывают насьш1енным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния, выпаривают и получают 7- 2-бенэг1Эдрилоксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазолил) ацётамидоЗ-З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-йзомер) (6,2 г). ИК (р-р Нужоля): 1775; 1720; 1675; 1630 .. ЯМР- (ДМСО-а ;В):3,56 (2Н,м); 4,93 (2Н, с);.5,13 (1Н, д, .0. Гц); 5,92 (1Н, двойная линия, ,0 и 8,0 Гц); 6,48 (1Н,м); 6,90 (1Н,с); 7,11-7,65; (ЮН, с); 7.90 (1Н, д, ,0 Гц); 9,16 (1Н, д, ,0 Гц); 9,68 (1Н, д, ГтО. П р и м ер 4. Следующие соединения получают аналогично примерам 1-3. 7- 2-Каобоксиметоксиимино-2(4-тиазолил)ацетамидо -3-метил-З-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомео). ИК (р-р Нужоля): 1765; 1715; 1670 смЧ - 7- 2-трет -Бутрксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазолил)ацетамидо -2 метш1-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 1780; 1720; 1670; 1630 . ЯМР (дасо-аб,8): 1,28-1,67 (12И, м); 3,76 (1Н, м); 4.62. (2Н, с); 5,13 (Н,Д, 1-5,0 Гц); 5,92 (1Н, двойная линия, 1 5,0 и 8,0 Гц); 6,53 (1Н, д, ,0 Гц); 7,90 (ГН, д, ,0 Гц); 9,14 (1Н, д, ,0 Гц); 9,53 (1Н, д, ,0 Гц). 7-С2-Карбоксиметоксиимино-2( 4-тиа 3 ол ил ) аце тамид о |-2-ме тил-3цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 1770; 1720; 1670; 1630 . 4-Нитробензил-7-12-тр«т -бутоксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазолил) aцeтaмвдoj-3-мeтoкcи-3-цeфeм-4-кapбoксилат (син-изомер). ИК (p-p Иужоля): 3230; 1770; 1710; 1675; 1600 см- , ЯМР (дасО-а,8): 1,43 (9II,c): 3,69 (2Н,с); 3,80 (ЗН, с); 4,62 (2Н, с); 5,19 (1Н,д, ,0 Гц); 5,32 (2Н, с) 5,65 (1Н, двойная линия, ,0 Гц и 8,0 Гц); 7,60 (2Н, д, ,0 Гц); 7,94 (1Н, д, ,0 Гц); 8,18 (2Н. д ,0 Гц); 9,11 (1Н, д, ,0 Гц); 9,49 (1Н, д, ,0 Гц). 7- 2-Карбоксиметоксиимино-(4-тиаэолил)ацетамидо -З-метокси-З-цефем 4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 3180; 1760; 1665 см . 7- 2-трет -Бутоксикарбонилметокси Й4ИНО-2-(4-тиазоЛил)-ацетамидоТ-3метокси-3-цефем-карбоновая(син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 1770, 1690 (широкий) . 7- 2- трет -Бутоксикарбонилметокси .ймино-2-(4-тиазолил)-ацетамицоЗ цефалоспорановая .кислота (син-изомер) . ИК (р-р Нужоля): 3200; 1780; 1720; 1670 . ЯМР (ДМСО-а,,8): 1,42 (9Н, с); 2,01 (ЗН, с); 3,54 (2Н, м); 4,62 (2Н, с); 4,83 (2Н, к, ,0 Гц); 5,16 (1Н, д,,О Гц); 5,83 (1Н, двойная линия, ,0 и 8,0 Гц); 7,89 (1Н, д,а 2,0 Гц); 9,11 (1Н, Д, ,о; Гц); 9.53 (1Н, д, ,0 Гц 7- 2-Карбоксиметоксиимино-2(4-тиазолил)ацетамвдо цефалоспорано вая кислота (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 3200; t780; 1723; 1675 . БензгидрШ1-7- 2-7eet-бутоксикарбонилметоксйимино-2-(4-тиазолнл)аце ам1адо -3-метилтиометш1-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 3270; 1770; 1720; ТббО см- . ЯМЗ (ДМСО-а ,S):1,42 (9Н, с); 1,78 (ЗН, с); 3,42-3,73 (4Н, м); 4.61 (2Н. с); 5.26 (1Н. д, ,0 Гц).5,87 :(1Н. двойная линия. .0 и 8,0 Гц); 6.88 (1Н. с); 7,13-7.60 (10Н. м); 7,91 (1Н, д, ,0 Гц); 9.11 (Ш, д, ,0 Гц); 9,56 (1Н. д 1-8,0 Гц). 7- 2-Карбокс1 1етоксиимино-2(4-тназолил)ацетамнцоЗ -3-метнлтиоме тил-З-цефем-4-карбоновая KHcnot-a (еин-изомер). ИК (р-р Нужоля): 3.180; 1775; 1720; 1675 . Бензгидрил-7- 2-трег -бутоксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазолил) ацетамидо -3-метоксиметил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 3250; 1780; 1720; 1655 см- . ЯМР (flMCO-d,S): 1.43 (9Н. с); 3.06 (ЗН, с); 3,56 (2Н. м); 4.08 (2Н,с); 4,63 (2Н, с); 5,23 (1Н, д, 1«5,6 Гц); 5,91 (1Н, двойная линия, и 8,0 Гц); 6,92 (1Н, с); 7,l7-7,62 (ЮН, м); 7,91 (1Н, д, ,0 Гц) ; 9,12 (1Н, д, ,0 Гц); 9,58 (1Н, д, ,0 Гц). 7-р-Карбоксиметоксиимино-2(4-тиазолил)ацетамидо -3-метоксиметил-З-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер), ИК (р-р Нужоля): 3200; 1775; 1720; 1675 см . 7- 2-Трет -Бутоксйкарбонипметбкси№1ино-2-(4-тиазолил)ацетамидо -3хлор-З-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 1780; 1720; 1680 см- . . 4-Нитробензил-7- 2 трет-бутокснкарбонилметоксиимино-2-(4-тиазолип) ацетамвдо -3:-хлор-3-цефем-4 карбоксилат (скн-изомер). ИК (р-р Н жоля): .1780; 1720; f670; 1600 . ЯМР (ДМСО-а,8): 1,43 (9Н, с); 3,88 (2Н. к, ,0 Гц); 4,63 (2,-д)-, 5,33 (1Н, д, Гц); 5,45(2Н, с); 5,94 (|Н. двойная линия. ,0 и 8,0 Гц); 7,67 2К, д, ,0 Гц); 7.91 (1Н, д, ,0 Гц); 8.23 (2Н, д, ,0 Гц); 9,14 (1Н, д. 1 2,0 Гц) 9,67 (1Н, д, ,0 Гц). 7- 2-Карбоксиметоксиимино-2-(4тиазолил)ацетамидо -3-хлрр-3-цефем 4карбоновая кислота (син-изомер). ИК (р-р Пужоля): 3200; 1775; 172О; 1670 . Бензгидршг-7- 2-Трет -бутоксикйрбонилметоксиймино-2-(4-тиазолш1)ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). К (р-р Нужоля): 3250; 1770- 1720; 1710; 1655 см . МР (flMCO-dj,S): 1,44 (9Н, с); 3,75 (2Н, м); 4,64 (2Н, с).; 5,28 (1Н, д, ,0 Гц); 5,29 (1Н, Д, ,0 Гц); 5,62 (1Н, д, 1-17,0 Гц); 5.93 (1Н, двойная линия, 1-5,0

311551

8,0 Гц); 6,77 (1Н, двойная линия, 11,0 и 17,0 Гц); 6,93 (1Н, с); ,35 (ЮН, с); 7,93 (1Н, д, ,0 Гц); ,14 (1Н, д, ,0 Гц); 9,62 (1Н, д, ,0 Гц).5

7- 2-Карбоксиметоксиимино-2(4-тиа олил)ацетамвдо -3-винил-Зцефем-4-карбоновая кислота (сии-изо ер). ИК (р-р Нужоля): 1765| 1710; 1665 см- .«О

7- 2-Карбоксиметоксиимигно-2(4-тиазолил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 3280; 1750; 1725; 1655; 1620

1-11ропионилоксиэтил-7- 2-бензгидрилоксикарбонилметоксиимино-2-(А-тиазолил)ацетамидо -3-цефем 4-карбоксилат (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 1775| t735; 1680 см .20

1-Этоксикарбонилоксиэтш1-7- 2бензгндрилоксикарбонилметоксшадино2-(4-тиазолил)ацетамнцо -3-цеФем-4карбоксилат (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 1780; 1750; 1680 см .5

Пивалоилоксиметил-7-,2-бензгидрияоксикарбонилметоксиимино-2-(4-траз5 лил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилат Ссин-изомер). ИК (р-р Нужоля): 1780; 1740; 1680 .30

(5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ии) feтил- 7 - -бенз гидрилоксикарбонилмётоксиимино-2-(4-тиазолил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилат (снн-изомер). ИК (р-р Нужоля): 1810} 1770; 1730; 5 1670 см .1-Пропионилоксиэтил-7- 2-карбоксиметоксиимино-2-(4-тиаэохЕИл)ацетамвдо -З-цефем-4-карбоксилат (сии-изомер). Ж р-р Нужоля): 3250; 1780; 1730; 40 t6SO .

1-Этоксикарбонилоксиэтил-7- 2-карбокскметоксинмино-2-(4-тиазолил) ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилат (сйн-изомер). ИК (р-р Нужоля): 1750 5 (широка); 1770 см .

Пнвалоилоксичетил-7- 2-карбоксиметоксиимино-2-(4-тиазолил)ацетамиAoJ-З-цефем-4-карбоксилат (син-изо- 50 мер). ИК (р-р Нужоля) 1740 (широкМ); 1680 см.

(5-Метшт-2-оксо-1,З-диоксол-4-ил) метил-7- 2-карбоксиметоксйнмино-2(4-тиазолил)ацетамидоТ -З-цефем-4- 55 карбокснлат (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 1810; 1770; 1730; 1670 .

59

Пример5. В суспензию 7- 2Трет -бутоксикарбонилметоксиимино 2(4-тиазолил)ацетамидо -З-цефем-4карбоновой кислоты (син-изомер) (1,3 г) в смеси хлористого метилена (2 мл) и анизола (1,3 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (5,2 мл) при температуре окружающей среды и при этой же температуре перемещивают смесь 1,5 ч. В подученный раствор добавляют простой диизопропиловый эфир (40 мл) и Н-гексан (30 мл) при перемешивании. Осадок собирают фильтрацией, промывают раствором простого диизопропилового эфира и Н-гексана (1:1), Осадок добавляют в смесь этилацетата с водой и рН смеси доводят до 7,5 насыщенным расвором (водным) карбоната калия. При помощи 10%-ной соляной кислйты доводят рН отделенного водного слоя до 4,0 и промывают раствор этилацеTUTOM. При ледяном охлаждении доводят рН полученного раствора до 1,8 10%-ной соляной кислотой. Осадок собирают фильтрацией, нромывают холодной водой, высушивают над пятиокисью фосфора в вакууме и получают 7- 2-карбоксиметоксииминс-2-(4тиазолил)адетамияоЗ-3--цефем-4-карбоновукз кислоту (син-иэомер) (1,0 г). ИК (р-р Нужоля): 3280; 1750j J725; 1655; 1620 . ЯМР (ДМСО-а,8): 3,58 (2Н, м); 4,67 (2Н, с); 5,12 {1Н д, Гц); 5,88 (1Н, д, ,0 и 8,0 Гц); 6,45 (1Н, м); 7,93 (Ш, д, ,0 Гц); 9,02 (1Н, д, ,0 Гц); 9,52 (Ш, д 1-8,0 ГЦ).

Приме р6. В сусяенз.ию 7- 2- .трэт -бутоксикарбонилметокси мино-2-(4-тИазолил)аиетамндо -3метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) (2,1 г) в смеси хлористого метилена (4,2 мл) с анизолом (2,t мл) добавляют трифторуксусн5 ю кислоту (8,4 мл) при температуре окружающей среды и при этой же температуре перемешивают смесь 1,5 ч. В полученный раствор добавляют простой диизопропиловый эфир (50 мл) и и-гексан (30 мл) и смесь перемешивают. Осадок собирают фильтрацией, промывают раствором простого диизопропилового эфира в и--гексаяе (1:1). Осадок добавляют в смесь этилацетата с водой и насышеиным водным раствором карбоната ПЛТР1ТЯ доводят pll смеси до 7,0. При помощи соляной кислот. рИ отделенного водного слоя доводят до 4 и пром1 1вают раствор этн.пацет;)том. Ппи помощи 10%-нон соляной кис лоты рН -водного слоя доводят до 1,8 и насьпцают его хлористым натрием. Кислый раство{ экстрагируют.смесью этилацетата с тетрагидрофураном (t:l). Экстракт промывают насыщенны водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом , выпаривают и получают 7- 2-карбокси метоксиямино-2-(4-тиазолил)ацетамидо -3-метил-3-цефем-4-карбоновуюкислоту (син-изомер) (1,0 г). ИК (р-р Нужоля) : 1765; 1715; 1670см ЯМР (flMCO-dg,S): 2,03 (ЗН, с); 3,47 (2Н, м); 4,67 (2Н, с); 5,13 (1Н, д, ,0 Гц); 5,78 (1Н, двоиная линия, ,0 и 8,0 Гц); 7,96 (1Н, д,1 2,0 Гц); 9,15 (1Н, д, ,0 Гц); 9,52 (1Н, д, ,0 Гц). П р и м е р 7. В суспензию 1-про пионштоксиэтил-7- 2-бензги,Црилоксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазолил) а7Детамндо -3-цефем-4-карбокс1шата (син-иэомер) (1,2 г) в смеси хлорис того метилена (10 мл) с анизолом (0,8 мл) добавляют т)Ифторуксусную кислоту (1,4 мл) при температуре окружающей среды и перемешивают смесь при этой же температуре 2 ч. В полученный раствор добавляют прос той диизопропиловый эфир (50 мл) и смесь перемешивают. Осадок собирают 4 шьтрацией и промывают простым диизопропиловым эфиром. Осадок добавляют в смесь этилацетата с. водой и доводят рН смеси до 7,5 20%-ным водным раствором карбоната калия. При помощи 10%-ной соляной кислоты рН отделенного водного слоя доводят до 2.0 и экстрагируют его этилацета том. Экстрактный слой промывают на сьвценным водным раствором хлористог натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Остаток промывают простым диизопропиловым эфиром фильтруют и получают 1-пропионилокс этил-7- 2-карбоксиметоксиимино-2(4-тиазолил)ацетам1Що -З-цефем-4карбоксилат (син-изомер) (0,47 г). ИК (р-р Нужоля): 3250; 1780; 1750; 1680 , ЯМР (дасо-а,5): i,05 (зп, т, i 7,0 Гц); 1,49 (.И, д, ,0 Ги) : 2,36 С2Н..К, ,П Гц); 3,63 (2Н,м) ,bh(:Н,с); З.Ть.СИ, л, .C ГО;, (1Н, двсйиля линия, 1--4,() и 8.0 |-ц); 6,59 (111, т, ,0 Гц); 6,89 (1Н, к, ,0 Гц); 7,93 (1Н, д, 1-2,0 Гц); 9,13 (1И, д, ,7 Гц); 9,54 (1Н, д, ,0 Гц), ( . Пример8. В перемешнваем чо суспензию беязгидрил-7- 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазолил)ацотамидо -3-винил-3-цефем-4карбоксилата (син-изомер) (2,8 г) в смеси хлористого метилена (5,6 мл) с анизолом (2,8 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (11,2 мл) при температуре окружающей среды и при этой же температуре перемешивают смесь 1,5 ч. В полученный раствор добавляют простой диизопроциловый эфир (40 мл) и Н-гексан (30 мл) и смесь перемешивают. Осадок собирают. фильтрацией, прокашают раствором простого диизопропилового эфира в й-гексане (1:1). Осадок добавляют в смесь этилацетата с водой и рН смеси доводят до 7,0 насьвценным водным раствором карбоната калия. При помощи 10%-ной соляной кислоты рН отделенного водного слоя доводят до 4,0 и промывают раствор этилацетатом. При помощи 10%-ной соляной кислоты рН водного слоя доводят до 1,8 и насьщают его хлористым нат;рием. Кислый раствор экстрагируют смесью этилацетата с тетрагидрофураном (1:1)i Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом MarHiiH, выпаривают и получают 7- 2карбоксиметоксиимино-2-(4-тиазолил) ацетамидо -3-вйнил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) (1,22 г). ИК (р-р Нужоля); 1765; 1710.1665 см- ЯМР (ЛМСО-dg,): 3,71 (2Н, м); ,72 (2Н, с); 5,26 (tH, д, ,0 Гц); 5,37 (1Н, д, ,0 Гц); 5,61 (1Н, д. ,0 Гц); 5,91 (1Н, двойная линия, ,0 и 8,0 Гц); 6,98 (1Н, двойная линия, ,0 и 17,0 Гц); 8,02 (1Н, д, ,0 Гц); 9,21 (Ш, д, 1 2,0 Гц); 9,64 (1Н, д, ,0 Гц). Далее путем осуществления взаимоействия 7- 2-карбок.симетоксикмтто2-(4-тиазол11л)ацетам1адоЗ-3-винил-3цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) с бикарбонатом натрия получают ннатрий 7- 2-карбоксилатометокси1Мино-2-(4-тиазоя)ацетамидоЗ-3-ви17нил-З-цефем-4-карбоксилат (син-иэо мер). П р и м е р 9. Следующие соединения получают аналогично примерам 5-8. 7- 2-Капбоксиметоксиимино-2(4-тиазолил)ацетамидо -2-метил-3иеФем-4-карбоновая кислота (сии-из мер) . ИК (р-р Нужоля): 1770; 1720; 1670; 1630 . ЯМР (nMCO-Oj,S): 1,43 (ЗН,п,1 7,0 Гц); 3,72 (1Н,л); 4,67 (2Н, с) 5,13 (1Н. д, ,0 Гц); 5,93 (1Н, двойная линия, ,0 и 8,0 Гц); 6,55 (ГН, д, ,0 Гц); 7,92 (1Н, ,0 Гц); 9,12 (1Н, д, ,0 Гц) 9,53 (1Н,д, ,0 Гц). 7- 2-Карбоксиметоксиимино-2(4-тиаэолил)ацетамидоЗ-3-метокси-3 цефем-4-кар6оновая кислота (син-из мер) . ИК (р-р Нужоля): 3180; 1760; 1665 . ЯМР (flMCO-d(,.S): 3,60 (2Н, широкий с); 3,75 (ЗН, с); 4,68 (2Н, с 5,18 (1Н, д, ,0 Гц); 5,62 (1Н, двойная линия, ,0 и 8,0 Гц); 8 (1Н, д, ,0 Гц); 9П5 (1Н, д, 1 ..2,0 Гц); 9,52 (1Н, д, ,0 Гц). 7- 2-Карбоксиметоксиимино-2(4-тиазолил)ацетамцдо цефалоспора новая кислота (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 3200; 1780; 1723 1675 . ЯМР (flMCO-d(,,S): 2,01 (ЗН, с); 3,56 (2Н, м); 4,67 (2Н, с); 4,83 2й, к, ,0 Гц); 5,17 (1Н,д,1 4,0 Гц); (1Н, двойная линия, 1«4,0 и 8,0 Гц); 7,92 (1Н, д, 1 2,0 Гц); 9,12 1Н, д, ,0 Гц); 9,54 (1Н, д, ,0 Гц)., 7- 2-Карбоксиметоксиимино-2(4-тиазояил)ацетамидо -3-метш1тир метил-3-а;ефем-4-карбоновая кислот {син-изомер). ИК (р-р йужоля): 3180; 1775; 1720 1675 см- . ЖО , S ): 1,96 (ЗН, с); 3,47-3,76 (ЛН,м); 4,67 (2Н, с); 5.20 (fH. д, ,0 Гц); 5,79 (1Н, дтоАная линия, ,0 и 8,0 Гц); 7,93 (tfl, д,1 2,0 Гц); 9,12 (ТН, Гц); 9,54 (1Н, д, ,0 Гц) 7- 2-Кар6оксяметоксйимино-2 (4-тиазрлил)ацетамш1оЗ-3-метоксимет1 п-3-цефем-4-као1боновая кислот (рин-изомео). 98 ИК (р-р Нужоля): 3200; 1775; 1720; 1675 см- . ЯМР (nMCO-d.S): 3,27 (ЗН,с); 3,52 (2Н, м); 4,16 (2Н, с); 4,66 (2Н, с); 5,16 (1Н, п, ,0 Гц); 5,81 (1Н, двойная линия, ,0 и 8,0 Гц); 7,91 (1Н, д, ,0 Гц): 9,11 (1Н, д, ,0 Гц); 9,52 (1Н, д, ,0 Гц). 7- 2-Кар6оксиметоксиимино-2(4-тиазолил)ацетамидо -3-хпор-Зце)ем-4-карбоновая кислота (син-изомер) . ИК (р-р Нужоля): 3200; 1775; 1720; 1670 . ЯМР (ДМСО-dj, ,8 ): 3,81 (2Н, к, 1 18,0 Гц); 4,66 (2Н, с); 5,25 (1Н,д, 1-5,0 Гц); 5,87 (tH, двойная линия, ,0 и 8,0 Гц); 7,72 (1Н, д, 1 2,0 Гц); 9,to (1Н, д, ,0 Гц); 9,63 (1Н, д. ,0 Гц). 1-Этоксикарбонилоксиэтил-7-| 2карбоксиметоксиимино-2-(4-тиазолил) ацетамндо -3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 1750 (широкий); 1770 . ЯМР (ДМСО-а,5): 1,09 и 1,22(общий ЗН, каждый т, ,0 Гц); 1,50 (ЗН, д, ,0 Гц); 3,63 (2Н, м); 4,16 (2Н,к, ,0 Гц); 4,66 (2Н, с); 5,16 (1Н, д, ,0 Гц); 5,93 (1Н, м); 6,62 (Ш, т, ,0 Гц); 6,77 (1Н, к. ,0 Гц); 7,94 (1Н, д, ,0 Гц); 9,14 (1Н,д, ,0 Гц); 9,56 (1Н, д, ,0 Гц). Пивалоилок(гиметш1-7- 2-карбоксиметоксиимйно-2-(4-тиазолил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилат (син-изо- , мер), ИК (р-р Нужоля): 1740 (широкий); 1680 см . ЯМР (даcO-d,S): 1,14 (9Н, с); 3,60 (2Н, к, ,0 Гц); 4,63 (2Н, с); 5,13 (1Н, д, ,0 Гц); 5,62-6,03 (ЗН, м); 6,55 (1Н, т, 1 4,0 Гц); 7,87 (1Н,д, ,О Гц); 9,06 (1Н, д, ,0 Гц); 9,48 (1Н, д, ,0 Гц). (5-Метш1-2-оксо-1i З-диоксол-4-ил) метил-7- 2-карббксиметоксйимино-2(4-тиазолил)ацетамадо -З-цефем-Л-карбоксилат (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 1810; 1770; 1730; 1670 см-.i ЯМР (flMCO-d,B): 2,18 (ЗН, с); 3,62 (2Н,м); 4,67 (2Н, с); 5,15 (2Н, с); 5,16 (ТН, д, ,0 Гц); 5,93 (1Н, двойная линия, ,0 и 8,0 Гц); 6,60 (1Н, т, ,0 Гц); 7,95 (1Н, д, Гц); 9,15 (1И, д, ,0 Гц); 9,56 (1Н, д, ,0 Гц). Пример 10. 4-Нитробензил-7 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино2-(4-тиазолил)ацетамидо -3-метоксиЗ-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) (2,9 г) растворяют в смешанном растворе метанола (50 мл), тетрагидрофурана (30 мл) и ледяной уксусной кислоты (0,3 мл). После добавления в раствор 10% палладия на углеродной подложке (1,5 г) смесь подвергают каталитическому.восстановлению при температуре окружающей среды и атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают и фильтрят концентрир ют при пониженном давлении. К остат добавляют воду и этилацетат и рН сме си доводят до 7,5 насьнценным водным раствором карбоната калия. При помощи 10%-ной соляной кислоты рН отделенного водного слоя доводят до 2,0 и экстрагируют его этилацетатом. Экстракт нромь1вают насьщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния, выпаривают и получают 7- 2-трет-бутоксикарбо нилметокс имино-2-(4 тиазолил)ацетамИДО -З-метокси-З-цефем-4-карбоновукислоту (еин-изомер) (1,71 г). ЙК (р-р Нужоля): 1770; 1690 (широкий) см . ЯМР (ДМСО-d.S): 1,44 (9Н, с); 3,60 (2Н,с); 3,75 (ЗН, с); 4,63 (2Н,с); (1Нчд,,0 Гц); 5,61 (Ш, двой ная линия ,0 и 8,0 Гц); 7,96 (1Н, д, ,0 Гд); 9,13 1Н,д, 1 2,0 Гц); 9,50 1Н, д,,0 Гц). П р и м е р 11. Следундаие соединения получают по примеру 10. 7- 2-трет -Бутоксикарбонилметокси имино-2-(4-тиазолил)ацетамнцо}-3метил-3-1|ефем-4-карбоиовая кислота (сйн-изомер). ИК (р-р Нужоля): 1750 (широкий); 1710; 1680 . т-Карбсжеиме токскимино-2 - ( 4тиазолкл)ацетамидоТ-3-метйл-3-цефем 4-карбоновая кислота (син- изомер). ИК р-р Нужоля): 1765; 1715; 1670см 7- 2-тр«т -БутЬксикарбоншшетокси № ино-2 - { 4-тиазолш1) аце тамидо -2метия- 3-цефем-4-карбоно8ая кислота (сия-изомер)4 ИК (р-р Нужоля): 1780, 1720; 1670; 1630 . 920 7- 2-Карбоксиметоксиимигго-2-(4тиазолил)aцeтaмидoJ -2-метил-З-цефем4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК (р-р РГужоля): 1770; 1720; 1670; 1630 . 7- 2-Карбоксиметоксиимино-2(4-тиазолил)ацетамидо1 3-метокси-.3цефем-4-карбоновая кислота (сии изомер) . ИК (р-р Нужоля): 3180; 1760; 1665 см . 7- 2-трет -Бутоксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазолш1)ацетамцдоЗцефалоспорановая кислота (син изомер). ИК (р-р Нужоля): 3200; 1780; 1720; 1670 . 7- 2-Карбоксиметоксиимино-2-(4-. тиазолил)ацетамидо цефалоспорановая кислота (син-избмер)... ИК (р-р Нужоля): 3200; 1780; 1723; 1675 . 7- 2-Карбоксиметоксиимино-2(4-тиазолил)ацетамндо -3-метилтиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 3180; 1775; 1720; 1675 СМ- . 7- 2-Карбоксиметоксиимино-2(4-тиазолш1)ацетамнцоЗ-3-метоксинетил-З-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 3200; 1775; 1720; „ 7- 2-трет -Бутоксикарбонилметоксиг имино-2-(4-тиазолил)ацетамидо -3хлор-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 1780; 1720; 1680см ЯМР (ДМСО-а,8): 1,43 (9Н,с); 3,81 (2Н,к,,а Гц); 4,61 (2Н, с); (1Н,д, ,0 Гц); 5,86 (1Й, двойная линия, ,0 и 8,0 Гц); 7,99 (1Н, д, ,0 Гц); 9,12 (1Н, д, ,0 Гц); 9,64 (1Н, д, ,0 Гц). 7- 2-Карбоксиметоксиимино-2(4-тйазолил)ацетамнцо}-З-хлор-З-цёем-4-карбоновая кислота (син-изог- -, ер).К (р-р Нужоля): 3200; 1775; 1720; 1670 . 7- 2-Карбоксиметоксиимино-2(4-тиазолил) ацётамццо } -3-винил- Зёфем-4-карбоновая кислота (син-изоер).. К (р-р Нужоля): 1765; 1710; 1665 см . 7- 2-трет -Бутоксикарбонилметоксимино-2-(4-тиазолш1)ацетамидоЗ-3211цвфем 4-карбоновля кислота (с;ин-ияомер). ИК (р-р Нужоля): 3240; 1775; 1715; 1670; 1630 см . 7- 2-Карбоксиметоксчимино-2(4-тиаэолил)ацстамидо -3-цефем-4-кар боновая кислота (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 3280; 1750; 1725; 1655; 1620 см . 7- 2-Бензгидролоксикарбоннлметоксиимино-2-(4-тиазолил)ацетамщи) -3цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер) . ИК (р-р Нужоля): 1775; 1720; 1675; 1630 . П р и м е р 12, 1-Хлорэтилпропионат (0,6 г) добавляют в смесь 7- 2бензгидрилоксикарбонилметоксиимино2-(4-тиазолш1)ацетамидо -3-цефем-4карбоновой кислоты (син-изомер) (2,0 г), диметилсульфоксида (13 мл) и карбоната калия (0,3 г) и перемешивают смесь при 40°С 2. ч. Реакционную смесь добавляют к смеси лед вода - этилацетат и рН смеси доводят до 7,5 20%-ным водным раствором карбоната калия. Отделенный органический слой промывают водой, выс т зивают над сульфатом магния, выпаривают и получают 1-пропионклоксиэтил-7 2-7бензгидрилоксикарбонилметокскимино-2-(4-тиазолил)ацетамидо 3цефем 4-карбоксилата (син-изомер) (1,3 г). ИК (р-р Нужоля): 1775; 1735; 1680 см . ЯМР (ДМСО-а,5): 1,04 (ЗН, т, 1 7,0 Гц); 1,51 (ЗН,д, ,0 Гц); 2,38 (2Н, к, ,0 Гц); 3,60 (2Н,м) 4,94 (2Н,с); 5,18 (1Н, д, ,ОГц) 5,96 (1Н, двойная линия, ,0 и 8,0 Гц); 6,63 (1Н, т, ,О,Гц); 6,91 (1Н, с); 6,93 (1Н, к, ,ОГц) 7,20-7,59 (ЮН, м); 7,92 (1Н, д, ,0 Гц); 9,18 (1Н, д, ,0 Гц); 9,68 (|Н, д, 1-8,0 Гц). Пример 13. 4-Бромметил-5метил-1,3-диоксол-2-он (0,5 г) добавляют в раствор 7- 2-бенэгидрил оксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазо л1ш)ацетамидо1-3-цефем-4-кар0оновой кислоты (син-изомер) (1,0 г) в смеси диметилсульфоксида (7 мл) и карбоната калия (0,17 г) и все перемешивают 2 ч при температуре окр жающей среды. Реакционную смесь добавляют к смеси лед - вода -. этилацета и рН смеси доводят до 7,5 20%-ным 9 водным раствором карбоната калия. Отделенный органический слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния. Сырой продукт, полученный после концентрации, очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюата смесь этилацетата и н гексана (3:2). Элюированнуюфракцию вьшаривают и получают (5-метил-2-оксо-1,3 диоксол-4-ил)метил-7- 2-бензгидрШ1оксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазолил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) (0,37 г). ИК (р-р Нужоля): 1810; 1770; 1730; 1670 см . ЯМР (ZlMCO-dg.S): 2,14 (ЗН, с); 3,53 (2Н, м); 4,86 (2Н,с); 5,09 (2Н, с); 5,10 (1Н,д, ,0 Гц); 5,88 (1Н, двойная линия, ,0 и 8,0 Гц); 6,51 (1Н, т, ,0 Гц); 6,81 (1Н, с); 7,09-7,50 (ЮН, с); 7,80 (1Н, д, ,0 Гц); 9,06 (1Н, д, ,0 Гц).; 9,57 (1Н, д, 1-8,0 Гц). Пример 14. Следующие соединения получают по прш-герам 12 и 13. 4-Нитробензил-7- 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазолил) ацетамидо -3-м8токси-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер), ИК (р-р Нужоля): 3230; 1770; 1710; 1675; 1600 см . Бензгидрил-7- 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(4-триазолилУацетамид0 -3-метилтиометил-3цефем-4-карбоксилат (син изомер). ИК (р-р Нужоля): 3270; 1770; 1720 1660 см Бензгидрил-7-Г2-трет -бутоксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазолил) ацетамидо -З-метоксиметкл-З-цефем4-карбоксилат (син-изомер). ИК (р-р 11ужоля): 3250; 1780; 1720; 1655 см- . 4-Нитробензил-7- 2-Трет -бутоксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазолш1) ацетамидо -З-хлор-З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 1780; 1720; 1670; 1600 см- . Бензгидрил-7- 2-Трет -бутоксикарбонилметоксиимино-2-(4-,тиазолШ1) ацетамчдоЗ-З-винил-З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 3250; 1770; 1720; 1710; 1655 см . 1-Этоксикарбонилоксиэтил-7- 2бензгидрилоксикарбонштметоксиимино231.-С тиаэолил)ацетамидоТ-3-цефем-Акарбоксилат (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 1780; 1750; 1680 см ЯМР (ДМСО-а,8): 1,09 (ЗН, т, 1 7,0 Гц); 1,52 (ЗН, д, ,0 Гц); 3,63 (2HjM); 4,17 (2Н, к, ,О,Гц) 4,93 (2Н, с); 5,17 (1Н, д, ,ОГц) 5,97 (1Н, двойная линия, ,0 и 8,0 Гц); 6,65(1Н, т, ,0 Гц); 6,81 (1Н, к, ,0 Гц); 6,92 (1Н,с) 7.20-7,60 (ЮН, м); 7,92 (1Н, д, ,0 Гц); 9,68 (1Н, д, ,0 Гц); 9,19 (1Н, д, ,0 Гц). Пивалоилоксиметил-7- 2-бенэгчцрил оксикарбонилйетоксиимино-2-(4-тиазолил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 1780;. 17-40; 1680 см ЯМР (flMCO-d(,,g): 1И6 (9Н, с); 3,61 (2Н, м); 4,91 (2Н, с); 5,16 (1R, д, ,0 Гц); 5,69-6,04 ЗН, м); 6,59 (1Н. м); 6,89 (1Н, с); 7,16-7,60 (ЮН, м); 7,89 (1Н, д, ,0 Гц); 9,16 (1Н,д, ,0 Гц); 9,68 (1Н,д, ,0 Гц). 924 1-Пропионилоксиэтил 7- 2-кар6оксиметоксиимино-2-(4-тиазолил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилат (синизомер), ИК (р-р Нужоля): 3250; 1780; 1750; 1680 . 1-Этоксикарбонилоксиэтил-7- 2карбоксиметоксиимино-2-(4-тиазоЛил) ацетамьио -З-цефем-4-карбокеилат (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 1750 (широкий); 1770 см-.Пивалоилоксимегил-7- С2-карбо1ССИметоксиимино-2-(4-тиазолил)ацетaMWoJ -З-цефем-4-карбоксилат (синизомер). ИК (р-р ужоля): 1740 (ши1юки); 1680 см- . (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4- . ил)метил-7- 2-карбо1ссиметоксиимяно2-(4-тиазолил) ацетамнцо -3--цефем4-карбоксилат (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 1810; 1770; 1730; 1670 см