Способ получения циклических имидопроизводных 2-(4-бутилпиперазин-1-ил)-пиридинов или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1989 года по МПК C07D401/14 A61K31/496 A61P25/18 C07D417/06 

не могут одновременно быть водородом;

Z выбран из группы

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности соединений общей ф-лы O=C-Z-C[O]-N-[CH₂]₄-N-CH₂-CH₂-NK-CH₂-CH₂, где K-C=CR₁-CH=CH-CR₂=N

R₁-H, C₁-C₄-алкил

С₁- С₄-алкоксил, формил, C₁-C₄-алкоксикарбонил, галоген, NO₂,C₆H₅, -C=N-N=CR₂-O

R₃-C₁-C₄-алкил

R₂-H, C₁-C₄-алкоксигруппа при условии, что R₁ и R₂≠H одновременно

Z выбран из группы: а) @

б) @

в) @

г) @

R₄ и R₅ - низшие алкилы, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, обладающих психотропной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией галоид (бром) алкилзамещенного соединения с соответствующим пиперазинилпиридином в среде ацетонитрила в присутствии H₂CO₃ при кипении. Новые вещества оказывают нейролептическое воздействие без неблагоприятных побочных эффектов. 3 табл.

R.

RF

X

(а)(б)

где R и RJ оба низшие С,-С -алкилы, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, обладающих психотропной активностью.

Цель изобретения - получение новых производных (4-бутилпиперазин-1 ил) пиридинов, менее токсичных по сравнению со структурным аналогом -2-t4- 4- -(2,4-диоксо-1-тиа-З-аз аспиро 4, нан-3-ил)-бутил }-1-пиперазинил -3-ци- анопиридином при сохранении уровня психотропной активности.

Пример 1. 1-(3-Фенил-2-пи- ридинил)пиперазин.

Смесь 3-фенилпиридина (100,0 г, 0,64 моль) и ледяной уксусной кислоты (400 мл) обрабатьшают при комнатной температуре по каплям 30%-ной перекисью водорода (65 мл). Раствор в течение 1,5 ч постепенно нагревают до 75°С и обрабатывают дополнительным количеством перекиси водорода (75 мл) Реакционную смесь упаривают под вакуумом и подвергают разгонке по Кугель- роху (145-160°С, 0,1 мм рт.ст.). Получают ПО г масла, которое растворяют в уксусном ангидриде (400 мл) и кипятят с применением обратного холодильника в течение 24 ч в атмосфере азота.

Реакционную смесь упаривают нод вакуумом, растворяют в хлористом метилене и экстрагируют водой (4 х X 250 мл). Органический слой отделяют, сушат над , фильтруют и упаривают под вакуумом до получения твердого вещества, которое кристаллизуют из этилацетата. Получают 60,3 г (45%) 3-фенил-2-(1П)-пирид(П1а, т.пл. 223-229°С.

Раствор, содержаший 3-фенйл-2-(1Н -пиридон (20,0 г, 0,12 моль) и хлор- окись фосфора (300 мл), в течение 6 ч кипятят с применением обратного холодильника, а затем помешают на из мельченный лед (300 мл). Образовавшийся раствор с помощью гидроокиси аммония, подщелачивают, что приводит к образованию осадка. Смесь экстрагируют этиловым эфиром, а объединенные органические экстракты сушат над

0

ч

,СН2- СНо

(в)(г).

. Упаривание под вакуумом приводит к получению твердого вешества, которое перекристаллизовывают из эт.ш1ацетата. Получают 7,0 г (31%) 2- -хлор-3-фенилпиридина, т.пл. 52-56 С.

Чистую смесь 2-хлор-З-фенилпириди- на (28,8 г, 0,15 моль) и пиперазина (65,7 г, 0,76 моль) нагревают в течение 24 ч до в запаянной бомбе. Охлажденную смесь распределяют между хлористым метиленом и водой, далее органическую фазу экстрагируют водой (3x300 мл), отделяют, сушат над llgSO ; фильтруют и упаривают до образования масла. Испарительной хроматографией (15% этанол-хлороформ) и концентри-- рованием под вакуумом соответствующих фракций получают масло, которое затем растворяют в этаноле и обрабатывают 1 экв. HCi, растворенного в этаноле . Осаждением на холоде хлористоводородной соли получают 19,8 г (48,2%) промежуточного соединения - 2-(пиперазинил-1)-3-фенилпиридина в виде белой хлористоводородной соли, т.пл. 185-187°С.

Пример 2. Раствор 2,4-гек- садионовой кислоты {190,0 г, 0,7 моль и триэтиламина (202,1 г, 2,0 моль) в ацетоне (1,5 л) по каплям обраба- тьшают смесью этилового эфира хлор- муравьиной кислоты (216,3 г, 2,0 моль в ацетоне (500 мл) при . Реакционную смесь перемешивают в течение 0,75 ч при 0°С, а затем по каплям обрабатывают раствором азида натрия (169,0 г, 2,6 моль) в воде (700 мл). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч реакционную смесь помешают в воду (800 мл) и экстрагируют хлористым метиленом (3x400 мл). Соединенные органические, экстракты сушат над , фильтруют и упаривают под вакуумом, получают Неоч1пценный кислый азид.

Раствор азида.кислоты в хлористом метилене (200 мл) осторожно по каплям добавляют в большую трехгорлую круг- лодонную колбу, которая оборудована двумя воздушными холодильниками и содержит нагретый до 220-240 С сложный

Г5

25

фениловый эфир. Затем реакционную смесь нагревают в течение 1 ч, а сложный фениловьнЧ эфир удаляют при помощи разгонки по Кугельроху (170-180 С, 0,1 мм рт.ст.). Содержание перегонного аппарата перекристаллизовывают из бензола. Получают 61,2 г (33%) 3-ме- тил-2-(1Н)-пиридона в виде белых кристаллов .

Аналогично примеру 1 З-метил-2- -(1Н)-пиридон нагрев ают с применением обратного холодильника в хлорокиси фосфора с последующим получением 2- -хлор-З-метилпиридина с выходом 17%. Взаимодействием 2-хлор-З-метилпи- ридина с пиперазином в запаянной бомбе аналогично примеру 1 получают 2- -(пиперазинил-1)-3-метилпиридин с выходом 50%.

Пример 3. В раствор 2-хл ор-З- -цианопиридина (2,0 г, 0,01 моль) в хлористом метилене по каплям добавляют 1М раствор DAHAL-H в хлористом метилене (0,03 моль, 33 мл) при температуре -78°С, Во время добавления раствор меняет окраску от бесцветного до желто-оранжевого и затем в течение 3 ч продолжают перемешивание при температуре -78°С. Смесь обрабатывают 3N НС1 (75 мл), температура реакции быстро поднимается до . Скорость

реакции регулируют так, что температура реакции меньше 0°С. К раствору по каплям добавляют 10%-ный раствор гидроокиси натрия. Образуется ярко-желтая эмульсия, которую фильтруют через стеклянный фильтр. Собранные соли алюминия промьшают хлористым метиленом, фильтруют, а фильтрат сушат над MgSO. Концентрацией под вакуумом органического раствора получают желтое

твердое-вещество, которое очищают разгонкой по Кугельроху (60°С, 0,4 мм рт.ст.). Получают 0,46 г (33%) 2-хлор-З-пиридинкарбоксальдегида В виде белого твердого вешества, т.пл, 48°С.

Раствор 2-хлор-З-пиридинкарбок- сальдегид (6,4 г, 0,05 моль) и пиперазина (19,4 г, 0,23 моль) в 250 мл изопропанола.кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом до образования сиропа, который распределяют между хлористым метиленом и водой. Органическую фазу отделяют, промьюают водой (3x500 мл), сушат (MgSO) фильтруют и упаривают

Q

ЗС

20

35

40

45

50

Г5

5212826

под вакуумом до образования сиропа, который подвергают испарительной хроматографии (10% метанол-хлористый метилен) . Соответствуюшие фракции соединяют, концентрируют под вакуумом, растворяют в этаноле и обрабатьшают 1 экв. НС1, растворенного в этаноле. Кристаллизацией неочишенной -хлористо- Q водородной соли получают 8,8 г соответствующего 2-(пиперазинил-1)-3-пи- ридинкарбоксальдегида,

Пример 4. 1-(З-Метокси-2- -пиридинил)пиперазин.

Раствор натрия (3,2 г, 0,14 моль)

в метаноле обрабатьшают 2-хлор-З-пи- ридинолом (18 г, 0,14 моль), в тече5

С

ние 0,5 ч кипятят с пр1п-5енением обратного холодильника. К реакционной сме- 0 си по каплям добавляют сухой диметил- сульфоксид до тех пор, пока раствор не светлеет, затем раствор концентри-I руют под вакуумом. Собранную пену растворяют в диметилсульфоксиде (50 мл) и нагревают в иодометане (19,9 г, 0,14 моль) до комнатной тe mepaтypы. Выпавишй осадок собирают с помошью фильтрации и подвергают разгонке по Кугельроху (68°С, 0,5 мм рт.ст.), при этом образуются белые кристаллы (28,5 г). Твердое вещество распределяют между эфиром и водой, органическую фазу отделяют, сушат над , фильтруют и концентрируют под вакуумом. Получают 4,3 г (21%) белого кристаллического 2-хлор-З-метоксипи- ридина.

2-Хлор-3-метоксипир1-щин обрабатывают пиперазином в среде изопропанола- при кипячении с использованием обратного холодильника аналогично примеру 3 с последуюшш подобным воздействием для получения указанного промежуточного соединения.

Пример 5. Перемешанньш раствор, содержащий гидроокись калия (22,4 г, 0,4 моль), этанол (45,3 мл) и воду (36 мл), обрабатывают N-метил- -N-нитрозо-р-сульфамином (22,6 г, 0,1 моль Diazald Aldrich) в эфире (204 мл) при 65°С. Скорость добавления раствора регулируют с помощью скорости дистилляции эфирного диазо- метанового раствора. При перегонке этанол диазометанового раствора используют комплект оборудования для образования диазометана, включающий в себя полностью полированные стеклянные поверхности. Этот раствор помеща5

0

5

0

ют в два приемных сборника, соединенные в тандем, первый охлаждают до ОС а второй до . Соединенные диазо- метановые растворы по каплям обраба тывают раствором 2-хлорникотиновой кислоты (4,7 г, 0,03 моль) в метаноле при . Реакционную смесь в течение 4 ч выдерживают при , а затем медленно нагревают до комнатной температуры. Раствор концентрируют под вакуумом до образования желтого твердого вещества, которое распределяют между водным раствором карбоната натрия и хлористого метилена, органи- ческий слой отделяют, сушат (N§804) и концентрируют под вакуумом до образования 5,2 г (приблизительно 100%) метш1-2-хлорникотината в виде неочищенного масла, пригодного для взаимо действия с пиперапином,

Смесь метил-2-хлорникотината(3,8 г 0,02 моль) и пиперазина (9,7 г, 0,11 моль) кипятят в изопропаноле в течение 24 ч с применением обратного холодильника. Раствор концентрируют под вакуумом, распределяют между ди- хлорметаном и водой. Органический слой отделяют, сушат над MgSO,). и концентрируют под вакуумом до образова- НИИ золотистого масла. Это масло подвергают -испарительной хроматографии (СНгС - 10% МеОН - 1% ), соответствующие порции соединяют и кон- . центрируют под вакуумом до образова- ния чистого продукта в виде золотистого масла (1,7 г, 35%).

Данные Я№ и ИК-спектрального анализов не противоречат структуре.

Пример 6. 1-(З-Нитро-2-пи- ридинип)пиперазин.

Смесь 2-хлор-З-нитгопиридина (2,5 г, 0,015 моль) и пиперазина (6,5 г, 0,075 моль) перемешивают в изопропаноле в течение 30 мин при комнатной температуре. Раствор концетрируют под вакуумом, распределяют между дихлорметаном и водой, а органический слой отделяют, сушат н кон- центрируют под вакуумом до получения оранжевого масла. Масло растворяют в минимальном объеме изопропанола, из которогоохлаждением и фильтрацией получают желтое твердое вешество (3,1 г, 96,5%), т.пл. 82-85 с.

Вычислено, %: С 51,91; Н 5,80; N 26,90

C5Hi4N,Oa

Найдено, %: С 52,21; Н 5,83; N 26,95.

Пример 7. (5-Метил- -1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-пиридинш17 пиперазин.

Промежуточное соединение синтезируют из 2-хлор-3-(5-метил-1,3,4-окса- диазол-2-ил)пиридина и пиперазина аналогично примеру.6.

Пример 8. (4-3-Замё- щенный-2 пиридинил)-1-пи11еразинил) -бутил -циклические иминопроизводные. Смесь соответствующего N-(4-6pOM- бутил)-циклического иминосоединения (например, 5-спироциклопентил-2,4-ти- азолидинднон, 8-спиро 4,5}декан-7,9- -дион, 4,4-диалкил-2,6-пиперидиндион или N-мopфoлин-2,6-диoн, все с прикрепленной 4-бромбутилцепью, 1 экв . ), 1 - (3-3 амеш;енный-2-пиридинил) пиперазин производное (1 экв.) и карбонат калия (3 экв.) нагревают до температуры кипения с применением обратного холодильника в ацетонитриле в течение переменного периода времени (4-24 ч). Реакционную смесь фильтруют, концентрируют под вакуумом и подвергают испарительной хроматографии. Концентрирование под вакуумом соответствующих хроматографических фракций, растворение в органическом растворителе и обработка спиртовым раствором соляной кислоты приводят к вьщелению предлагаемых соединений в виде их хлористоводородных солей.

Пример 9. (3-Нйтро- -2-пиридинил)-1-пиперазинил -бутил }- -1-тиа-З-азаспиро 4,4 нонан-2,4-дион. Смесь 3-(4-бромбутил)-5-спироцик- лопентил-2,4-тиазолидиндиона (5,5 г, 0,018 моль), 1-(3-нитро-2-пиридинш1) пиперазина, приготовленного в примере 6 (3,75 г, 0,018 моль), и карбоната калия (4,8 г, 0,036 моль) кипятят с применением обратного холодильника в течение 24 ч в ацетонитриле (300 мл). Раствор фильтруют, концентрируют под вакуумом и подвергают испарительной хроматографии (CHCl 4% EtOH), получают 5 г (64%) оранжевого масла. Обработкой охлажденного раствора этого масла в ацетонитриле спиртовьм раствррЬм соляной кислоты получают желтую дихпористоводородную соль, т.пл. 190-194°с.

Вычислено, %: С 47,44;.Н 5,77; N 13,83.

C-iol4-, 2НС1

с 47,69; Н 5,69;

Найдено, N 14,19.

ЯМР (DMSO-dt): 1,75 (8,м); 2,23 (4,м); 3,1 (4,м); 3,59 (8,м); 7,06 (1, дд 4,2, 8,0 Нг); 8,36 (1,дд, 1,4, 8,0 Hz); 8,49 (1 ,дд l,4,4,2Hz); 11,85 (1,бс); 11,90 (1,бс).

ИК-спектр (КВг): 945, 1340, 1440, 1535, 1595, 1635, 1675, 1740, 2430, 2950.

П р и м е р 10. (2,4- -диоксо-1 -тиа-З -азаспиро С4,4 нонан- -3-ил )-бутил J-1-пиперазинил пиридин- -3-карбоксальдегид хлоргидрат.

Смесь 3-(4-бромбутил)-5-спироцик- лопентил-2,4-тиазолинилдиона (5,5 г, 0,018 моль); 2-(1-пиперазинил)пири- ДИН-3-карбоксальдегида, приготовленцентрируют под вакуумом до образования темного вязкого масла, которое подвергают испарительной хроматогра- , фии (CHClj 5% EtOH) с получением золотистого масла. Масло растворяют в горячем ацетонитрнле и обрабатывают спиртовым раствором соляной кислоты для образования хлористоводородной 10 соли (2,04 г, 40,8%), т.пл. 195 С.

Вычислено, %: С 50,87; Н 6,21; N .

С2,Пз,К,,Г 2ПС1

Найдено, %: С 50,71; Н 6,37; 15 N 10,76.

ЯМР- (Dt1SO-d): 1,76 (8,м); 2,20 (4,м); 3,10 (4,м); 3,55 (6,м); 3,83 (3,с); 3,90 (2,м); 7,00 (1,дд, 4,8, 7,4 Hz); 8,11 (1,дц, 1,6, 7,4 Hz);

него в примере 3, (3,4 г, 0,018 моль) 20 8,16 (2,бс); 8,35 (1,дд, 1,6, 4,8 Hz); и карбонат калия (4,9 г, 0,036 моль) 11,70 (1,бс).

кипятят с применением обратного хо- ИК-спектры (КВг): 770, 1270, 1350,

1600, 1670, 1725, 2370, 2950.

В табл. 1 и 2 приводятся характе- 25 ристики продуктов формулы I, полученных посредством описанных методик.

лодильника в течение 24 ч в ацетонит- риле (100 мл). Раствор фильтруют, концентрируют под вакуумом и подвергают испарительной хроматографии (, 5% МеОН). Получают коричневое масло, которое растворяют в горячем ацетонитриле и нагревают со спиртовым раствором соляной кислоты, что позволяет получить после охлаждения и фильтрации белое твердое вещество (2,8 г, 3,7%), т.пл. 187-189 С.

Вычислено, %: С 55,68; Н 6,45; N 12,37.

НС1

Найдено, %: с 55,96; Н 6,55; N 12,43.

ЯМР (CDCl): 2,04 (2,м); 3,35 (6,м); 3,69 (2; 6,7 Hz); 3,95 (4,м); 7,06 (1,дд, 4,5, 7,7 Hz); 8,07. (1,дд, 1,8, 7,7 Hz); 8,41 (},дд, 1,8, 4,5 Hz ); 10,02 (1,с); 11,80 (1,бс).

ИК-спектр (КВг): 940, 1350, 1365, 1390, 1435, 1580, 1675, 1745, 2590, 2950.

Пример 11. Метил-2- 4-14- -(2,4-диоксо-1-тиа-3-азаспиро 4,43но- нан-З-илД-бутил- -пиперазинил пири- дин-3-карбоксилат дихлоргидрат.

Смесь 3-(4-бромбутил)-5-спироцик- лопентил-2,4-тиазолидиндиона (3,5 г, 0,011 моль), метил-2-(1-пиперазишш)- -3-пирндинкарбоксилата, приготовленноПредлагаемые соединения являются активными фармакологическими средст- 30 вами с психотропными свойствами. Они обладают избирательной активностью по отношению к центральной нервной системе в нетоксичных дозах и являются особенно ценными как нейролептические , (антипсихические) средства. В то же время предлагаемые соединения выз ьюа- Ют определенные реакции при исследовании их в стандартных in vivo и in vitro фармакологических тест-системах, 4Q которые коррелируются с характером симптомов острого и хронического психоза у человека.

В качестве показателя психотропной активности и специфичности предлагае- 45 мьпс соединений в области in vitro может быть применена методология рецеп- торной связи центральной нервной си- системы. К соединениям (относящимся к лигандам), обладающим психотропной 50 активностью и возможностью побочных эффектов, относятся те, которые связывают участки со специфически высо- КИМ родством в тка1ш головного мозга. Подавление связи с такими участками

го в примере 5, (2,5 г, 0,011 моль), и55 меченного радиоактивным изотопом ли3,1 г (0,022 моль) карбоната калияганда рассматривается, как критерий

кипятят с применением обратного холо-возможности соединения воздействовать

дильника в течение 24 ч в ацетонитри-на соответствующую функцию центральле (300 мл). Раствор фильтруют и кон-ной нервной системы или как причина

128210

центрируют под вакуумом до образования темного вязкого масла, которое подвергают испарительной хроматогра- , фии (CHClj 5% EtOH) с получением золотистого масла. Масло растворяют в горячем ацетонитрнле и обрабатывают спиртовым раствором соляной кислоты для образования хлористоводородной 10 соли (2,04 г, 40,8%), т.пл. 195 С.

Вычислено, %: С 50,87; Н 6,21; N .

С2,Пз,К,,Г 2ПС1

Найдено, %: С 50,71; Н 6,37; 15 N 10,76.

ЯМР- (Dt1SO-d): 1,76 (8,м); 2,20 (4,м); 3,10 (4,м); 3,55 (6,м); 3,83 (3,с); 3,90 (2,м); 7,00 (1,дд, 4,8, 7,4 Hz); 8,11 (1,дц, 1,6, 7,4 Hz);

20 8,16 (2,бс); 8,35 (1,дд, 1,6, 4,8 Hz) 11,70 (1,бс).

Предлагаемые соединения являются активными фармакологическими средст- вами с психотропными свойствами. Они обладают избирательной активностью по отношению к центральной нервной системе в нетоксичных дозах и являются особенно ценными как нейролептические (антипсихические) средства. В то же время предлагаемые соединения выз ьюа- Ют определенные реакции при исследовании их в стандартных in vivo и in vitro фармакологических тест-системах, которые коррелируются с характером симптомов острого и хронического психоза у человека.

В качестве показателя психотропной активности и специфичности предлагае- мьпс соединений в области in vitro может быть применена методология рецеп- торной связи центральной нервной си- системы. К соединениям (относящимся к лигандам), обладающим психотропной активностью и возможностью побочных эффектов, относятся те, которые связывают участки со специфически высо- КИМ родством в тка1ш головного мозга. Подавление связи с такими участками

152

побочных 34xt)eKTOB in. vivo. Этот принцип применяется в тесте, измеряющем подавление связывания (ЗН) спинерона, которьй определяет значительную активность допаыин рецепторного связывания.

Ряд 3-замещенных 2-пиридинил-1-пи- перазинпроизводных относят к циклическим имидным группам и оценивают их по потенциальной противопсихотической активности. Связи допаминрвого рецептора этих целевых молекул, также как их способность блокировать возбужденное апоморфином бессознательное повторение (слов, движений, действий), сохранение определенного положения тела, или обратимая нейролептически- возбужденная каталепсия зависят от лиофильных и электронных характеристик заместителя, расположенного у пиридинового кольца. Группы с (+)s и (.-) ff значениями наиболее совместимы с биологическим профилем целевых молекул, циановая группа является оптимальным выбором. Оценка структурного соединения 32 у индуцированной амфетамином психотической модели у обезьяны, и региональная избирательность выражаются для А10 допаминэргических клеточных тел при электрофизиологических экспериментах и позволяют предполагать, что данное вещество может быть атипичн-ым антипсихотическим средством с несущественными побочными действиями.

Основной смысл открытия противо- психотических лекарственных препаратов заключается в синтезе соединений, которые не вызывают экстрапирамидальные симптомы и побочные действия в виде дискинезии, зачастую обусловленных обычными нейролептическими средствами. Существует целый ряд моделей лечения галлюцинаций, бреда, маний или паранойи, известные в собирательном значении как положительные симптомы щизофрении, вырав1швание эмоциональной реакции и соци апьного удаления, характеризующих собой отрицатель ные симптомы этого заболевания, являющихся переломными для лекарственного лечения.

Усовершенствование фармакотерапии шизофрении может исходить из открытия, что некоторые нетипичные антипсихотические средства оказывают региональную селективность для различных субстратов популяции нейронов до12

памина и антагонизир пот их. Типичные антипсихотические лекарственные препараты воздействуют на мезолимбичес- кие, мезокартикальные и 1 игростриа- тальные ПА системы и отличаются лищь антагонизирующим действием на мезо- имбические и мезокартикальные участки. Сфера действия побочных эффектов ассоциируется с типичными антипсихотическими средствами и может быть выведена из их вмешательства в нигро- стриатальную систему, поскольку полагают, что мезокортикальная и мезолим- бическая системы прежде всего вовлекаются в патофизиологию щизофрении. Таким образом, возможно появление новой генерации более действенных про-г тивопсихотических лекарственных препаратов, если их развитие будет совмещено в стратегическом отнощении с целевой специфичностью для мезокарти- кальных и мезолимбических DA систем. Таким образомJв химии тиоспирона появляется клинический антипсихотический препарат, снижающий побочное действие, может быть отнесен к их сильным серото- энергетическим антагонистическим действиям .

Предлагаемые соединения исследуют в лабораторном сосуде на. их сходство в части связуемости картикальных сз,- адренергических рецепторов у крысы, в зависимости от ( lO WB-410 и в отношении DAD рецепторов крыс, маркированных (П) спинероном. Успокаивающее действие этих соединений измеряют путем способности различных дозировок при пероральном приеме с лечебной целью соединения блокировать ответную реакцию у крыс, тренированных во избежание электрического щока (устранения обусловленной ответной реакции. CAR), Активность при этом испытании оценивается как дозировка, ингибируюшая CAR у половины испытуемых животных. Соединения также отсеивались в живом организме по их инги- бированию возбуждаемого апоморфином

(АРО) стереотипа у крыс, испытанию предсказуемых эффектов потенциального антагониста допамина. Способность испытуемьпс соединений обратить нейро- лептически-возбужденную каталепсию

позволяет предполагать, что эти соединения могли бы обладать небольшой способностью возбуждать замедленную дискинезию или экстра:мидальные побочные действия, зачастую обусловленные

.15

нейролептическими средствами. Обусловленная амфетамином модель психоза у обезьян также иснользовалась для оценки потенциальной антипсихотической активности этих соединений у приматов .

Установлено, что антипсихотические средства являются эффективными в части ослабления определенных поведений у обезьян, обусловленных амфетаминами. Модель их первичных особенностей сопоставима с симптомами, наблюдаемыми у человека с психозом, вызванным амфетамином.

Сведения о биологической активности испытанных соединений указаны в табл. 3.

Антипсихотический потенциал целевых соединений определяется природой заместителя у 3 положения пиридиново-

го кольца. Соединение 31 , не имеющее заместителя в этой позиции, поддерживает лишь близкое к пределу сходство к допаминовому рецептору и недостаточно для противодействия стереотипам, обусловленным апоморфином (табл. 3). Функция цианогруппы, ориентированной в мета-положении относительно пириди32

нильного азота, как у J, повышает сходство допаминэнергического рецептора ъ отношении значимости,, .и восстанавливает эффективную блокаду апоморфинового стереотипического синдрома относительно биологического про профиля молекулы. Однако, наиболее существенное биологическое действие, происходящее из-за меньшего структурного изменения, наблюдается в свойствах 2 молекул, обусловленных каталепсией, в то время как 31 вызьшает каталепсию и служит причиной экстрапирамидальных симптомов у человека. Соединение 32 не имеет этого свойства и является эффективным в отношении обратимости каталепсии, ранее вызванной нейролептически у крыс. Это поз- .воляет предполагать, что соединение 32 приводит к ослаблению экстрапира- мидапьных симптомов, обычно ассоци- ированных с хронической нейролепти- ческой терапией. Как 31, так и 32 обладают значительной активностью при испытании на кондиционированную отменяющую реакцию (CAR), однако влияние заместителя, которое придает вид желаемому антипсихотическому профилю у 32, приводит к более широкой SAR оценке этого результата.

14

0

5

0

5

0

0

c 0

5

Систематическое создание для оценки полной гаммы электронных и лио- фильных свойств, исходя из выбора вводимого заместителя, выводят из графика Крейга. Хотя набор данных ограничен, наблюдаемые биологические результаты позволяют предполагать, что заместители, имеющие характеристики + и - 1Г, сходные с таковыми у CN-группы 32, должны служить лучшей моделью фармакологического профиля этой структуры. Карбоксиальдегидная, нитро-, и карбометоксигруппы соединений 33-35 соответственно единственные заместители, удовлетворяющие этим электронным и лиофильным критериям, придающие их аналогичным структурам схему биологической активности, вполне подобную профилю 32(табл. 3). Однако, ни одна из этих модификаций не имеет преимущества в отношении параметров испытания, наблюдаемых с , за исключением их блокады с.,-ад- ренергических рецепторов. Последняя действительно является отрицательной, связанной со строением этих производных, по причине ее значений в проявлении ортостатической гипотен- (. зии. Оценка заместителей, имеющих и характеристики в соединениях 16 и 17, приводит к внезапной утрате активности в обратимой каталепсии, вызванной трифторперазином.

Подобно моделям, наблюдаемым с 32 и его дес-цианопроизводным 31, соединение 12 утрачивает его сродство рецептора посредством транслокации его 3-метокси группы к позиции 6 пиридинового кольца, как у изомера 22. Шнимальные фармакофорные требования для сильного средства у П рецептора в этих сериях тогда соответственно описываются посредством электроноак- цепторной группы, региоспецифически фиксированной у положения 3 пиридинового кольца. Степень расположения в одной плоскости, существующего между пиридиновым и пиперазиновым кольцами, также должна бы подвергаться непосредственному сте1 ическому влиянию заместителя, которое, если оно значительно, может способствовать ориентации пиридинового кольца. Такая инфо.рмация должна бы также препятствовать любой делокализации ближайшей пиперазинил- азот пары эле-ктронов в 1Г-недостаточ- ной 3 замещенной пиридиновой системе. Роль такой делокализации в посредни1515

.честве биологической активности общего арилпипераэинового класса полностью еще не определена (36, 37). Утрата сродства допамииэнергического рецептора основана на наличии фениль- ного и метоксилиминового заместителей у соединений 28 и 17 и может про- иЬходить в результате их пертурбации относительно компланарной (расположенной в одной плоскости) конформации пиридил-пиперазиновой системы, которая может быть предпочтительной для

оптимального соответствия рецептора. Отклонение этой бидиклической системы отрицает участия электроноакцеп- торной группы, в 3 положении пиридинового кольца в облегчении более распространенной делокализации этой пары свободных электронов азота. Утрата активности, меняющей каталепсию и блокада стереотипного состояния, обусловленного апоморфином, наблюдаются для всех заместителей, иных, чем обладающие + и - If характеристиками. Электронодонорные воздействия заместителей, выраженные у соединений 13 и , также прерьгеают допа- минэнергическое сродство пиридинйл- пиперазинового фармакофора у этих молекул.

Модификации имидной группы. Отсутствие циклопентанового кольца 32, приводящее к 38, проявляется в утрате и сродстве допаминово- го рецептора и активности, обращающе каталепсию, сходные результаты наблюдаются для аналогичной трансформации включающей дес-цианопроизводные 31 и 37. Ограничение имидных структур посредством 4-углеродной цепи относительно пиридиппиперазинового фармакофора очевидно важно относительно сродства этих соединений, проявляющееся для рецептора допамина. Прежние показания токсичности, обнаруженные при хронических дозировках 32 для крыс, которые должны ассоциироваться с цианопиридиновой субструктурой молекулы, расширяют поиски соединений сходного биологического значения с безопасными пределами. Целый ряд имидных структур присоединены к за- меще ниым пиридинам у соединений табл. 3, которые испытьшают недоста- ток цианогруппы. Ни одна из этих модификаций не представляет сущес т- венного антипсихотического потенциа28216

ла, не представляет модель их биоло- - гйческих результатов, параллельно с эмпирическими наблюдениями SAR, которые были формулированы для тиазоли- диндионовых имидов табл. Г. Общие направления в отношении каталептических свойств совместно с низким средством допаминэнергического рецептора

Q у этих подгруппирующих молекул наводят на мысль об оптимальной имидной

структуре в спирально присоединенном тиазолидиндионовом кольце 32.

Атипическая антипсихотическая ак5 тивность 32.

I . , .

До открытия токсичности 32 было

заверщ.ено обширное деклиническое профилирование потенциальной антипсихо- 0 тической действенности. Острая токсичность (0,1-1,0 мг/кг) 12 у крыс представляет лишь частичную противоположность обусловленного апоморфином подавления активизации клеток для

5 A9DA нейронов, которые проектируются относительно нигростриатальной DA системы, однако выявляют полную.обратимость подавления в AIO-DA нейронной системе; последнее проектируется на

30 мезолимбическую имезокортикальную

системы. .28-суточньй режим суточной дозировки 32 (5,0 или 10,0 мг/кг/сут) посредством подкожной инъекции также приводит к зависящему от дозы пониже,с нию числа A10-DA нейронов, проявляющих самопроизвольную активность, Однако,, при этом не имеет успеха проявление аналогичного эффекта у целого ряда самопроизвольных активных A6DA

40 нейронов. Избирательное действие 32 вьфажено для А10-DA нейтронов против А9 системы в случаях как острого, так и хронического лечения по режиму, параллельно фармакологии атипичных ан45 типсихотических средств, тиоризадина и клозапина; поэтому предсказьшается распределение пониженного риска побочного действия этих средств. Так как антагонизм нигростриатальйой DA

50 системы за счет типичных антипсихоти- ческих средств может лишь незначительно действовать, однако, вместо этого, возбуждает экстрапирамидальные симптомы, этот компонент представляет сомсс нительную ценность. Предположительно, избирательный антагонизм относится лищь к мезолимбическим и мезокорти- кальным допаминэргическим системам, которые могут быть дополнены другими

проектами их профиля, является достаточным для антипс гхотических действий атипических средств.

Антагонизм обусловленного амфетамином психоза у обезьян.

Модель обусловленного амфетамином психоза человека установлена у обезья породы макака в результате хронического введения амфетамина избранным членам двух небольших социальных колоний Несколько режимных изменений произошли у животных, которым давали лекарство. Эти изменения сопоставлялись с положительными и отрицательными симптомами психозов человека, вызванных амфетамином. Известные противопсихо- тические лекарственные препараты могут предотвратить или обратить основные характеристические особенности амфетаминового синдрома у обезьян, предусматривающие модель для оценки потенциальной действенности у кандидатов для доклинического применения антипсихотического лекарства.

Ежесуточное введение 32 через нос и желудок (60 мг/кг) найдено эффек- тивньп для блокирования несоответствующих ослабляемых движений, визуального слежения и характеризуемого царапаньем поведения наблюдаемых обезьян, подвергавшихся лечению амфетамином. Подверженность самопроизвольным телодвижениям может служить моделью паранойи и компонентом оигушения страха при обусловленных амфетамином психозах у человека, причем поведение, характеризуемое пачканьем и царапанием, может быть сопоставлено с визуальными,или обрашаюшее действие в отношении этих обусловленных амфи- тамином изменениями посредством 32 , которые ассоциируются с положительными симптомами шизофрении, наводят на мысль о том, что этот атипический .прототип мог бы быть действенным антипсихотическим средством для человека. Ослабление социального удаления в отношении поведения обезьян, обработанных амфетамином, которое может сочетаться с отрицательными симптомами шизофрении, подвергалось лечению 32 с меньшей эффективностью.

Соединение 32 идентифицировано как новое аитипсихотическое средство, де- монстрирующее возможное мезолимбичес- кое - мезокортикальное избирательное действие в его механизме действия,

Это возникает из пиридинИл-пиперази0

5

0

нового структурного класса, средство которого для рецептора Пз требует наличия отвлекающей электроны группы, расположенной у положения 3 пиридинового кольца. Этот заместитель обеспечивает не только сродство допаминэр- гического рецептора молекулы. Однако, это также сопоставляется со способностью соединения блокировать обусловленную апоморфином стереотипию и обращать каталепсию, вызванную нефролеп-- тиками. Тиазолидйновая подструктура соединений табл. I представляет оптимум имидной группы для придания желаемого профиля этим антипсихотическим вешеством. Известные соединения относятся к классу токсичных веществ (острая токсичность 32 0,1-1,0 мг/кг). Преимуществом новых соединений является их более низкая токсичность, они относятся к классу умеренно токсичных веществ.

Обращение каталепсии - критерий

5 способности лекарства реверсировать у крыс каталепсию, вызванную нейролептиком.

Согласно фармакологическому профилю, установленному ранее приведенны0 ми тестами, соединения формулы I проявляют перспективную антипсихотическую возможность, так как они являются Относительно сильнодействующими в 000 (CAR) тесте, имеющие значения эффективных доз ЭД50 100 мг/кг веса тела и имеющие значения ингибируюших концентраций ИК50 1000 нмоль в испытании рецепторного связывания (И) спиперон допамина. Проявление активности в 000 (CAR) тесте и спипе- роновом испытании считается предсказывающим возможность антипсихотического применения для человека. Относительно селективной антипсихотической активности, предлагаемые соединения изобретения проявляют значительную активность связывания допамин рецептора, а также подавляют у крысы при использовании в тесте 000 (CAR) каталепсию в дозах, приведенных ниже. Предлагаемые соединения являются относительно не активными в части образования каталепсии и демонстрируют способность реверсировать каталепсию, вызванную нейролептиком в значениях эффективных доз мг/кг, при получении их оральным путем. Важность эффектов соединений на вызывание и реверсирование каталепсии лучше по5

0

5

0

5

нимается, когда принимается во внимание, то что антипсихотические средства являются известным классом для-получения седативньгх и экстрапирамидаль- ных реакций. Эти экстрапирамидальные реакции включают в себя острую тор- сионну дистонию, паркинсонизм, замедленную дискинезию и эффекты вегетативной нервной системы.

Следующие тест-системы являются иллюстрацией общепринятого испытания, примененного для классифицирования отличия психотропного средства от неспецифичного депрессанта центральной нервной системы (ЦНС), а также определения возможной ответственности за побочные эффекты, такие как каталептическая активность..

Тесты, примененные для оценивания предлагаемых соединений.

Обусловленньш отменой отклика (000) (CAR) - критерий транквилизирующей активности лекарства, который определен с помошью уменьшения отмены отклика на электрический шок у крыс с прочно выработанными навыками.

Подавление апоморфин-вызванного (АЛО) (АРО) стереотипа оценка блокады активности допаминергетика у крыс, которая измерена: с помошью уменьшения поведенческого синдрома, вызванного допаминантагонистом, апоморфином.

Каталепсия, вызванная лекарством у крыс, является прогнозом возможности экстрапирамидальных синдромов (ЭПС) (EPS) у человека.

Обратимость каталепсии, вызванной трифторпиразином.

Закрепленньпс самцов крыс дозируют трифторпиразином U5 мг/кг, через рот и помещают в индивидуальные клетки дпя животных (10x26x43 см), расположенных в свободной, покинутой комнате. Через -1 и 2 ч у животных наблюдают признаки появления каталепсии путем тщательно проводимого захвата их и помещения их передних лапок у верхней кромки на стороне клетки. Если животное остается неподвижньлм в этом положении 30 с, считают, что каталепсия имеет место. Через 2 1/2 ч после введения трифторпиразина через рот вводят испытуемое соединение. Спустя ЗО -мин и после введения испытуемого соединения (3 ч после трифторпичази- на) животных проверяют на обратимост их состояния каталепсии. В обычных случаях к 3 ч введения 15 мг/кг три

0

5

фторпиразяна через рот была бы вызьгоать каталепсию у 100% животных.

Предлагаемые соединения обладают психотропными сворТствами, особенно подходящими для их использования в качестве нейролептических (психотропных) средств.

Величина дневной дозы составляет 0,05 - 10 мг/кг, предпочтительно 0,1- 2 мг/кг, при парентеральном применении, и 1-50 мг/кг, предпочтительно 2-30 мг/кг при -оральном применении. В отдельных случаях, достаточный терапевтический эффект может быть получен, при более низких дозах, хотя в других случаях могут требоваться более высокие дозы. Термин системное применение относится к оральному, ректальному и парентеральному, т.е. вну- тримьш1ечному, внутривенному и подкожному, путям применения. Предлагаемое соединение применяется оральным путем большее количество активного средства требуется для получения того же само го эффекта, что и полученного меньшим количеством, примененным парентерально. Предлагаемые соединения применят ются с таким уровнем концентрации, который проявляет эффективные нейролептические (антипсихотические) воздействия, без вызывания любых вредных или неблагоприятньк побочных эффектов.

Эти соединения обычно применяются в качестве фармацевтических композиций, включающий в себя эффективное антипсихотическое количество соединения I или его фармацевтически приемлемой ад- дитивной соли кислоты и фармацевтически приемпемьй носитель. Фармацевтические композиции для выполнения такого применения содержат большее или меньшее с количество, например 95 - 0,5%, по крайней мере одного предлагаемого соединения в сочетании с фармацевтическим носителем. Носитель включает - в себя один или более твёрдые, полу- твердьп или жидкий разбавитель, наполнитель и рецептурный адъювант, ко- торьй является нетоксичным, инертным и фармацевтически приемлемым. Такие фармацевтические композиции предпочтительно являются дозированными единичными формами, т.е. физически.дискретными единицами, содержащими заранее определенное количество лекарства, соответствующее части или крат0

5

0

0

5

2115

ное число дозы, которая рассчитывается для получения желаемого терапевтического воздействия. Дозированная единица может содержать 1,2,3,4 или больше единичных доз или альтернативно, 1/21/3 или 1/4 единичной дозы. Единичная доза содержит количество, достаточное для получения желаемого терапевтического эффекта во время лечения при одном применении одной или более дозированных единиц в соответствии с ранее определенным режимом дозирования.

Формула изобретения

Способ получения циклических ими- допроизводных 2-(4-бутилпиперазин-1- -ил)пиридинов обшей Формулы

4/CH2-.Q Т

СН

sгде RцИ R у низпше алкилы, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, отличающийся тем, что соединение формулы

О

.-/

Z N-(

2Ь

30

О

Z - имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

RI

т(У- Кг

где R и R имеют указанные значения, в среде ацетонитрила в присутствии

где X - приемлемая заметаемая группа, 35 калия при температуре кипе- . такая, как бром; ния реакционной среды.

Qр..Таблица

s

v..

сНГ

N-CCH2)-NON-

22

,Р

R

I

(CH,),

,

где R, - водород, низший С,-С4-алкил, низший С 1-е 4 -алкоксил, фор- мил, низший С,-е4-алкокси- карбонил, галоген, нитро, фенил или радикал

N-N . .

ЛЛр о 3

где RJ - низший С -С -алкил;

R-z водород, низший С кок- си при условии, что R и RJ не могут одновременно быть водородом;; .

Z выбран из группы

О

/

,Ша- СНт.

имеет указанные значения, т взаимодействию с соединеей формулы

RI

т(У- Кг

R имеют указанные значения, ацетонитрила в присутствии

CHjCN Eton

232,5-236,5 79,8 C,jHj, .2ИС1 }ЬП 233-235 (d) 51,2 2HC1

Известное соединение, Считая на аналитически чистую пробу.

Все соединения дают удовлетворительные анализы на углерод, водород и азот с отклонениями от теоретических величин +0,4Х,

Rr(CH)rO-|5

-Vi

Ш/ /1

3 M.Q

23 СНз

СНз

5 Ша

СНз

О

I

;N b

-9

;N;

ош.

aijCN

212-214

21

СНз

%

О Р:

;тя- 0

Cl

CjH

Cn.CN217-221

61 Cj, HCl .

67 CioH, 1,2 HCl

5 CHjCN 230-235 36,7 ). ,2 HCI.0,8 H

СНз СНз

: ;N 0

20

сн.

СИ,

i-PrOH 195-200 47,5 С,,Нз.Ы4 0 : 1,1 HCl

CHjCN

145-14732 C.(jHj,N,Oj ;i HCl . 1,3 Hj

30

0

0(3

0

N-N

VcH,HEcOH185-187

,NjO,;-llCl-0,5

aio

N0

aijCN

184-18652 C,Hi4N,Oi HCl

i-PrOH199-20352 C,H 1 jO, . HCl

Продолжение табл.1

ТаПлица 2

Вз

212-214

61 Cj, HCl .

67 CioH, 1,2 HCl

145-14732 C.(jHj,N,Oj ;i HCl . 1,3 HjO

,NjO,;-llCl-0,5

184-18652 C,Hi4N,Oi HCl

25

Rp(CH,, оRI

(CH,),-KON-p

1521282

26

Продолжение табл. 2

Таблица 3

R

3