1
(21)4202082/7.3-04
(22)27.02.87
(31)838510
(32)11.03.86
(33)US
(46) 23.12.89. Бюп. № 47
(71)Американ Хоум Продактс Корпо- рейган (US)
(72)Алан Ховард Кац, Кристофер Александр Демерсон и Лесли Джордж Хамбер (СА)
(53) 547.814.07(088.8)
(56)Патент С1ЧА № 3939178,
кл. 260-3..28, опублик. 1976.
Demerson С.А. et al. Chemistry and Anti flatnmatory Activities of prodolic Acid and Related 1,3,4,9- -tetrahydropyrano 3,4-b indole-1- -alkonic Acids - Jour, of Medicinal Chem., 1975, v. 18, № 2, p. 189.
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕРЕННЫХ 1,3,4,9-ТЕТРАгаЛРОПИРАНО 3,4-ЬЗ ИНДПЛ- -1-УКСУСНЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛКП
(57)Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения замещенных 1,3,4,9-тетрагид- ропирано З,4-Ь индол-1-уксусных кислот или их фармацевтически приемлемых солей общей ф-лы
.
СН- CHj-0-CR,-CH{-C(ObQH CHRj CR -CHj
где R, - С,-С -алкил; R,
3 и
или RJ +
Rj -СИ-СН-СН-СН-(входит в
состав бензольного кольца), R и RJ - И, С1, С,-С -алкил, обладаюии1х противовоспалительным и обезболиваю- 1ЧИМ свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых, более активных веществ указанного класса. Синтез ведут конденсацией соответствующего изатина со сложным эфиром ено- лята ф-лы CMM CR -aiy-Cn -CW-fy-Cn в присутствии литиГшиизопропиламина при температуре от -78°П до комнатной в среде органического растпори- теля. Полученное соединение без выделения восстанавливают с помощью ли- тийалюминийгидрида с последующей обработкой метиловым эфиром 3-меток- СИ-2-С,-С -алкеновой кислоты и гидролизом образовавшегося эфира. Целевой продукт в виде основания или соли обладает более высокой активностью без проявления побочных явлений. 3 табл.
(Л
ел
со
00
ел
О)
Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения замещенных 1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-B]индол-1-уксусных кислот или их фармацевтически приемлемых солей общей формулы @ где R1 - C1-C4 - алкил
R2=R3-H или R2+R3 - -CH-CH-CH=CH- (входит в состав бензольного кольца)
R4 и R5 - H, CL,C1-C6 - алкил, обладающих противовоспалительным и обезболивающим свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых, более активных веществ указанного класса. Синтез ведут конденсацией соответствующего изатина со сложным эфиром енолята формулы CHR3=CR2-CH2-CH2-C(O)-O-CH3 в присутствии литийдиизопропиламина при температуре от -78°С до комнатной в среде органического растворителя. Полученное соединение без выделения восстанавливают с помощью литий-алюминийгидрида с последующей обработкой метиловым эфиром 3-метокси-2-C1-C4-алкеновой кислоты и гидролизом образовавшегося эфира. Целевой продукт в виде основания или соли обладает более высокой активностью без проявления побочных явлений. 3 табл.
Изобретение относится к способу получения новых соединений, замещенных 1 ,3,4 ,9-тетрагидропирано ,4-bJ- индoл-1-yкcycньгx кислот или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают противовоспалительнЬ1м
и обезболивающим действием и могут найти применение в медицине.
Цель изобретения - получение новых прон:1водных 1 ,3,4 ,9-тeтpaгилpoпиpaнo- 3,4-Ь индoлa , обладаютчих более высо
см
кой противовоспалительной и обезболивающей активностью.
Пример 1. 1-Этил-1,3,4,9- -тетрагидро-; (фенилметил)-пирано- 3 ,4-Ь индол-1-уксусная кислота (изомер А).
Стадия 1. Получение метилового сложного эфира 3-фенилпроп 1оновой кислоты.
В течение 8 ч кипятят с обратным холодильником смесь 118,2 г (778 ммоль) 3-фенилпропионопой кислоты, 5,9 г серной кислоты и 100 мл метанола. Тонкослойная хроматография показывает отсутствие исходного материала. Реакционную массу упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл серного эфира, промывают бикарбонатом натрия (100 мл), сугаат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 124,А г (96,3%) сложного эфира в виде рыжевато-коричневого масла.
Ж-спектр (неразбавленный), см : 3020, 2940, 1730.
Стадия 2. Получение -(фенилме- тил)-1Н-индол-этанола.
К раствору литийдиизопропиламина в тетрагидрофуране/циклогексане (2,2 моль, 13fi,4 мл, 300 ммоль), охлажденному до -78°С, в атмосфере азота, добавляют раствор 44,6 г (272 ммоль) метилового эфира З-фенил- пропионоБой кислоты (приготовленного на стадии 1) в 150 мл сухого тетра- гидрофурана. Смесь перемешивают в течение 30 мин. По каплям добавляют раствор 20,0 г (138 ммоль) и затина в 300 мл тетрагидрофурана, и смесь выдерживают при комнатной температуре без охлаждения в течение 3 ч. Смесь гасят 500 мл насьш1енного раствора хлорида аммония и разделяют слои водный слой промывают эфиром (2 х X 150 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 71,8 г коричневого масла. Перегонкой удаляют сложный метиловый эфир 3-фе- нилпропионовой кислоты (95 С,1,5 мм), и остаток (50,6 г) растворяют п 300м сухого тетрагидрофурана и ме.гутенно добавляют к охлажденной до О С смеси алюмогидрида лития (18,56 г,489 ммоль в 225 мл тетрагидрофурана. Смесь самопроизвольно нагревается до комнатной температуры и затем ее выдерживают при кипячении с обратным холодильником 3 ч. Смесь охлаж,дают в
0
0
5
-1
ледяной бане и медленно добавляют 250 мл воды. Соли отфильтровывают и промывают серным эфиром (трижды по , 400 мл). Органический слой отделяют от фильтрата и сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 35,5 г красно-коричневого масла. Этот материал очищают хромаQ тографически на сипикагеле, используя в качестве элюата смесь 30% этил- ацетата и гексана. R результате получают триптофол в виде коричневого масла (16,02 г, 46,9%). Н ЯМР-спектр
5 (в CAClj): J 8,08 (синглет, 1 Н); 7,65 (дуплет, 1Н, J 7,5 Гц); 7.36 (дуплет, 1 Н, J 7,5 Гц); 7,18 (муль- типлет, 7Н); 7,01 (дуплет, 1Н, J 2,0 Гц); 3,84 (дуплет, 2Н,,0 Гц);
0 3,43 (двойной триплет, 1H,,5 Гц); 3,10 (дуплет, 2Н, J 8,0 Гц), 1,79 (синглет, 1Н).
ИК-спектр (неразбавленный), см 3420, 3020.
5 Стадия 3. Получение метилового эфира 1-этил-1,3,4,9-тетра гидро-4- -(фенилметил)-пирано-(3,4-Ь нидол-1- -уксусной кислоты.
В течение 3 ч кипятят с обратным холодильником раствор 15,97 г (63,6 ммоль) А -(фенилметил)-1Н-ин- дол-этанола (со стадии 2}, 9,95 г (76 MMOjfb) метилпропионилацетата и 1,60 г паратолуолсульфокислоты в 500 мл бензола, и воду собирают в
5 приемник Лина и Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и промывают 200 мл 5%-ного водного раствора бикарбонана натрия, 200 мл воды, су1чат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 21,37 г сырого продукта. Ди- астереоизомеры разделяют хроматогра- фически на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя 13% этилацетата, остальное г.ексан. Получают изомер Л (выше Rf, 2,26 г, 9,8%) и изомер В (ниже Rf 2,23 г, 9,8%) в виде желтых масел.
0 Р1зомер А. Н-ЯМР (СЛС1з):& 9,17 (синглет, 1Н); 7.42-7,00 (мульти- штет, 9Н); 3,80 (мультиплет, 2Н); 3,72 (синглет, ЗН); 3,20 (мультиплет, 2Н); 3,01 (дуплет, 1Н, Л 17 Гц);
5 2,80 (дугшет, 1Н, J 17 Гц); 2,85 (мультиплет, Ш) 2,05 (квартет, 2Н, Л 7,5 Гц); 0,90 (триплет, ЗН, J 7,5 Гц).
515318566
ИК (KBr) см- : 3420, 1725. Н-ЯМР-спектр (СДСЦ) 5 8.70
Изомер В. Н-ЯМР (СДС1,) 8,88 (синглет, 1Н); 7,43-7,03 (мультиплет
(синглет, 1H)j 7,38-7,00 (мультиплет, 9Н) 3,87 (дуплет, 2Н, 7 2,5 Гц)-,
9Н), 3,84 (мультиплет, 2Н); 3,70
(синглет, ЗН) 3,04 (дуплет, 1Н, 3 17,5 ПО; 2,78 (дуплет, 1Н, 3 17,5 Гц); 3,15 (мультиплет, 2Н), 2,82 (мультиплет, 1Н); 2,20 (квартет, 2Н), J 7,5 Гц); 0,82 (триплет, ЗН, J 7,5 Гц).
ИК-спектр (КВг) 3440, 1725.
Стадия 4. Получение 1-этил-1,3,4,- Г9-тeтpaгидpo-4-(фeнилмeтил)-пиpaнo- 3 ,4-bJиндол-1-уксусной кислоты.
В 100 мл этанола растворяют 3,0 г (8,25 ммоль) изомера А метилового сложного эфира 1-этил-4-(фенилметил)3,23 (мультиплет, 2Н); 2,97 (луплет, 2Н, 3 3,0 Гц); 2,85 (мультиплет, 1Н); 2,04 (мультиплет, 2Н); 0,93 (триплет, ЗН, 3 7,5 Гц). ИК-спектр (КВг) см- : 3380; 1740. 0 Найдено, %: углерод 75,96; водород 6,43i азот 3,99.
C,,,
Рассчитано, %: углерод 75,62; водород 6,63; азот 4,01.
15 Получение соли натрия 1-этил-1,3- 4,9-тетрагидро-4-(фенилметил)-пира- но 3,4-Ь -индол-1-уксусной кислоты (изомер А).
К перемешиваемому раствору 0,965 г
-1 ,3,4,9-тетрагидропирано 3,4 ,-h ин- 20 (2,76 ммоль) 1-этил-1,3,4,9-тeтpaдoл-1-yкcycнoй кислоты (со стадии 3) и добавляют 100 мл 10%-ного водного гидроксида натрия. Смесь 2 ч кипятят с обратным холодильником и концентрируют затем до получения мутного водного раствора. Добавляют концентрированную соляную кислоту до тех пор, пока не получают кислую среду. Затем промывают эфиром (дважды по 100 мл), и объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 2,8 г не совсем белой пены. Полученный материал подвергают перекристаллизации из бензолпетролейно- го эфира, получая 2,30 г (80%) чистой кислоты в виде белого твердого вег1ества с точкой плавления 144 - 146°С.
гидро-4- (фенилметил)-пирано 3,4-ь) - индол-1-уксусной кислоты в 50 мл метанола добавлен водный едкий натр (2,6 мл 1 н. раствора). рН доводят
25 до 7,75 введением порций 1-этил-1, 3,4,9-тетрагидро-4-(фенилметил)-пирано p,4-bjиндол-1-уксусной кислоты. Полученный раствор упаривают досуха и затем растворяют в бензоле и дваж3Q ды выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате (8 мл), перемепшвают и медленно добавляют 30 мл петролейно- го эфира с пределами выкипания 30- 60°С. Образуюг1ийся осадок перемепшвают 1 ч, фильтруют, промывают пет- ролейным эфиром и сушат, получая 1,0 (98%) соли в виде белого твердого веп ества с точкой плавления 18035
190 С (с разложением).
ЯМ (ЖСО-d j) : Протон, ТипХим. сдвиг (S )
СН-з0,84 (триплет, Л 8 Гц)
CHi2,0 (2g J 8 Гц)
ЗС11,СН2,2-3,9 (мультиплет)
3 2 7 9 ароматич. 6,7-7,2 (мультиплет)
Рассчитано, %: углерод 71,14; водород 5,97; азот 3,77.
Найдено, %: углерод 70,41, водород 6,03: азот 3,64.
Аналогичным способом получают соединения, представленные в табл. 1.
Соединения общей формулы были испытаны на противовоспалительную активность.
Полезная противовоспалительная активность производных пираниндолуксус- ной кислоты общей формулы установлена в ходе стандартных фармакологи3,23 (мультиплет, 2Н); 2,97 (луплет, 2Н, 3 3,0 Гц); 2,85 (мультиплет, 1Н); 2,04 (мультиплет, 2Н); 0,93 (триплет, ЗН, 3 7,5 Гц). ИК-спектр (КВг) см- : 3380; 1740. Найдено, %: углерод 75,96; водород 6,43i азот 3,99.
C,,,
Рассчитано, %: углерод 75,62; водород 6,63; азот 4,01.
Получение соли натрия 1-этил-1,3- 4,9-тетрагидро-4-(фенилметил)-пира- но 3,4-Ь -индол-1-уксусной кислоты (изомер А).
К перемешиваемому раствору 0,965 г
(2,76 ммоль) 1-этил-1,3,4,9-тeтpa20 (2,76 ммоль) 1-этил-1,3,4,9-тeтpaгидро-4- (фенилметил)-пирано 3,4-ь) - индол-1-уксусной кислоты в 50 мл метанола добавлен водный едкий натр (2,6 мл 1 н. раствора). рН доводят
25 до 7,75 введением порций 1-этил-1, 3,4,9-тетрагидро-4-(фенилметил)-пирано p,4-bjиндол-1-уксусной кислоты. Полученный раствор упаривают досуха и затем растворяют в бензоле и дваж3Q ды выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате (8 мл), перемепшвают и медленно добавляют 30 мл петролейно- го эфира с пределами выкипания 30- 60°С. Образуюг1ийся осадок перемепшвают 1 ч, фильтруют, промывают пет- ролейным эфиром и сушат, получая 1,0 (98%) соли в виде белого твердого веп ества с точкой плавления 18035
ческих испытаний, например при так называемой профилактике стимулированного отека.
Целью испытания на крысах являет- 0 ся определение способности испытуемых препаратов проявлять сильное противовоспалительное действие. Этот тест является первичной проверкой для противовоспалительных лекарств.
Особи. Эксперименты проводили на самцах крыс Доули (массой 180 - 200 г). Животные имели свободный доступ к вода , но их лишали пипо за 18 ч до эксперимента.
5
Готовили полный стимулятор Лрейн- да, суспензируя 5 мг убитых и высушенных Mycobacterium butyricum (Dif- со) в 1 мл минерального масла. Испытуемые соединения растворяли или суспензировали в дистиллированной воде с 0,5% Твина 80, что определяется их растворимостью. Для первичной проверки все лекарства вводили в желудок с помощью зонда при дозировании 25 мг/кг, перорально в объеме 0,5 мл/100 г массы животного, используя группу из 10 животных.
Методика испытания.
Методика такова, как описана Вак- сом. Группе крыс вводили внутрикожно в левую заднюю лапу 0,1 мл полного стимулятора Фрейнда. Испытуемое соединение или носитель вводили непосредственно перед вводом стимулятора, через 24 и 48 ч после стимулятора (дни 0-й, 1-й и 2-й). Измеряли объем инъектируемой лапы до инъекции стимулятора и через 24 ч после последнего введения лекарства (3-й день), используя для этого плефисмометр фирмы Буксо Электронике. Разница объемов задней лапы в нулевой день и на 3-й день соответствует объему отека. Этодолак (25 мг/кг, перорально) вводили как положительный регулятор.
Представление результатов.
Средний объем отека (выраженный в мл ЕМ) рассчитывали для каждой группы, и определяли процент защиты, обусловленной лекарством:
% защиты
(с - t) -100
где с - средний объем отека у носителей обработанных животных (0.5% Твина 80 в дистиллированной воде) контрольной группы;
t - средний объем отека у животных, подвергнутых лечению лекарственным препаратом. Анальгетическая активность. Проведены дополнительные испытани по определению области применения предлагаемых соединений. Jicпытaния именуются: Лекарственные эффекты в отношении болевого синдрома, вызванного у мышей фенилбензохиноном.
Цель экспер1гмента на мышах - определить способность испытуемых ле- карстпентиях препаг ятов подавлять
ноцицептивную (болевую) реакцию, вызванную химическим раздражителем. Такой тест является первичной проверкой анальгетиков периферического и центрального действия.
Особи. Эксперименты проведены на белых мышах-самцах (массой 15-25 г). Животных запирали за 18ч до теста,
Q но они имели свободный доступ к воде.
Лекарства растворяли или суспен- дироваап, что определяется их растворимостью, в дистиллированной воде с 0,5% Твина 80. Лекарства вво5 дили через желудочный зонд в объеме 5 мл/кг. ,П/1Я первичной проверки все лекарства вводили в дозе 25 мг/кг перорально. Исследования проведены на группе из 10 особой.
0 Методика эксперимента. Применена модификация метода Сигмунда.
Группам из пяти Mhuiieii вводили испытуемое соединение или носитель. Спустя (SO мин животным внутрибрюшин5 но вводили 0.3 мл/20 г массы животного 0.02% раствор фенилбензохинона (РВО; 2-фенил-1,4-бензохинон), и их помещали в отдельные боксы для наблюдений. У каждой Miijiun подсчитывали
0 число конвульсий или абдоминальных непроизвольных сокращений в течение последующих 15 мин. Эксперимент повторяли с другой группой из пяти мышей и подсчитывали среднее число конвульсий у МЫ1Ш1 д.пя группы из 10 Mbmiefi.
Представление результатов. Срав- нивгали группу животных, которым вводили лекарство, с животными конт,. рольной группы, которым вводили носитель, и подсчитывали процент защиты, вызываемой лекарством:
5
(с - t)100 /, та1циты
0
5
где с - среднее число конвульсии в
контрольно группе ; t - среднее число конвульсий в
зксперимента/ ьной группе. Дополнительный тест для определения области применения предлагаемых соединений имеет назпание: Тест Рен- делла-Селитто ия крысах.
Цель эксперимента - оп),е,иение эффективности лекарств центрального и периферическогс действия п подавлении peaKiniH крыс на oii рну) ляцию воспаленной .папм. Особи. Экс915
перименты проводили на крысах-самцах Доули (массой 180-200 г). Животных запирали на ночь перед введением лекарства .
Готовили полный стимулятор Фрейн- да (FCA), суспендируя 5 мг сухих убитых Mycobacterium Butyriaem (Диф- ко) в 1 мл минерального масла. Испытуемые соединения растворяли или суспензировали в дистиллированной воде с 0,5% Твина 80. Лекарства вводили в желудок через зонд в объеме 0,5 мл/100 г массы животного, используя группы из десяти животных.
Методика. Группа включала 10 животных. Методика аналогична описан- ой Ренделом и Селитто. Аппаратура, которая используется для создания давления на лапу (болемер для крысиных лап, Уго Базиль, Комери, Италия) изменена в соответствии с разработкой Гифойло.
Прибор представляет собой устройство, которое создает усилие, меняющееся с постоянной скоростью. Сила постоянно записывается кареткой, дви- жуп(ейся вдоль линейной шкалы, и измеряется в граммах. Воспалительную реакцию вызывали у крыс в задней левой ноге введением внутрикожно 0,1 мл стимулятора Фрейнда. Испытуемое соединение и носитель вводили спустя 24 ч после введения стимулятора, 1 ч спустя определяли болевой порог для воспаленной лапы в группе подвергнутых лечению и в контрольной группе животных.
Представление данных и критерии активности.
Каждое животное, которое имело показатель в 1,5 раза выше среднего для контрольной группы, рассматривали как чувствительное к лечению (проявляется свойство анальгетика). В каждой группе определяли число животных, для которых эффект анальгетика обнаружен
Затем определяли КДj (дозу, которая обуславливает обезболивающее действие у 50% животных) при по меньшей мере трех дозировках, CJIeдyя при этом методике Литчфилда и Вилкок- сона.
В результате проведения описанных тестов, используя в качестве лечебных препаратов соединения общей формулы получены следующие данные, представленные в табл. 2.
185610
Данные испытаний известных соединений представлены в табл. 3.
Процент ингибирования, демонстрированный пираноиндолами, бьш получен при дозах 100 мг/кг % ингибирования предлагаемых соединений по изобретению в более низких дозах 25 мг/кг и ниже. Следовательно, как видно из
1Q данных, табл. 3, соединения общей формулы проявляют значительно более высокую активность по сравнению с известными соединениями.
Отсутствие побочных эффектов при
5 применении соединений общей формулы установлено в ходе стандартных экспериментов на острую токсичность, проводимых в соответствии с методом Тернера и путем длительного введения
2Q этих препаратов теплокровным животным.
Когда соединения общей формулы используются как анальгетики или противовоспалительные препараты для ле25 чения теплокровных животных, эти
соединения вводят перорально как индивидуальные вещества или в дозированных формах, например в виде капсул или таблеток, вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителя30
35
40
45
50
55
ми, такими как крахмал, молочный сахар и т.д., или эти соединения вводятся перорально в форме раствора в приемлемом носителе, таком как растительное масло или вода. Предлагаемые соединения могут вводиться перорально в форме дозировки длительного выделения или наноситься на кожу в виде мазей или пластырей. Они пригодны для применения в виде свечей.
Дозировки соединений по общей формуле зависят от природы конкретного соединения и формы лечения. Более того, они зависят от конкретного пациента. Обычно эти соединения вводят в количестве, которое является эффективным и в то же время при котором отсутствуют какие-либо нежелательные побочные эффекты. Обычно эти эффективные противовоспалительные и обезболивающие конт1ентрационные уровни достигаются в пределах терапевтического диапазона от 1,0 мкг до 300 мкг/ кг в день, причем предпочтителен диапазон 1,0-100 мкг/кг-день. Предпочтительный диапазон противороспяли- тельных доз ограничен значениями 1- 20 мг/кг внутрикожно. Пре. ;почтнте. ный диапазон обезбо;п1ва1о|цих лот няходится в пределах 1-4 мг/кг внутри- кожно.
Предлагаемые соединения могут вводиться в сочетании с нестероидными противовоспалительными лекарствами, такими как ацетаминофен, ибупро- фен и аспирин и/или с наркотическими анальгетиками, такими как кодеин, оксикодон и морфин вместе с обычными дозами кофеина. При применении вместе с другими лекарствами дозиров ку соединений меняют соответствующим образом. Соединения также обладают жаропонижаюгцим действием. Формула изобретения
Способ получения замещенньк 1,3,4,9-тетрагидропирано(3,4-Ь)-индо -1-уксусных кислот общей формули
ЛЯо
Яц RS
I RI СН -СООН
н
R иR J вместе об-ЗО
- низший С,-С -алкил; водород или
разуют группу -СН-СН-СН-СН-, входящую в состав бензольного ядра;
водород или.галоген, -алкил,35
армацевтически приемпемых сотличающийся тем, ещенный изотин формулы
40
RS N
Н
где имеют указанные значения, подвергают конденсации со сложным эфиром енолята или карбоновой кислоты формулы
i,
СН -С-ОСНз
где R2иR5 имеют указанные значения, в присутствии литий диизопропиламина при температуре от (-78)°С до комнатной в среде органического раств.ори- теля, полученное соединение формулы
-Кз
Л;
СНо
ш
СН-СО СНз
он
указанные значения, восстанавливают гид20
ридом, таким, как LiAlH, полученный триптофол формулы
где имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с метиловым сложньм эфиром З-метокси-2-алкеновой кислоты формулы
О
D
RI-YNC-OCH
ОСНз
где R, имеет указанные значения, полученный сложный метиловый эфир формулы
/Яз R, СнЛв,
ОоОо
VCH.-COOCH i
50 где R,R5 имеют указанные значения, подвергают гидролизу и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
31531856 l-i
Таблица 1
Замещенные 1,3,4,9-тетрагидропирано 3,4-b индол-уксусные кислоты
Т аблица 2
Замещенные 1,3,4,9-тетрагидроггарано 3,4-Ь -индол-1-уксусные кислоты
R.
Rs N
I RI CH-i-COOH
rl
37
10 О
(3,2) 37
(7,8)
55
32
36
46
30
(3)
44
15
52
34
40
47
О
2
40
10
22
11
26
О
14
34
О
42 15 73 31
(1,9)
19
86
(18)
15
(1,8)
21
(7)
11
(9,5)
2
21
25
(5,5)
11
(3,2)
(3,3)
11
11
(4,7)
(1,4)
О
(3,1)
10
24
О
(3,2)
26
О
а О
24 (1,4) 13 8°
10°
ю зо
Приводимые числа указывают процент подавления при 25 мг/кг или ДБО, мг/кг, если взяты в скобки, а - испытания при дозах 10 мг/кг; b - испытания при 5 мг/кг; с - испьггания при 50 мг/кг.
(0,003) (0,5)
(0,04)
°Ь
(1)
(0,012)
(0,8) (1,6)
(0,25)
Доза 100 мг/кг.
R, СН -СООН
