ПРОИЗВОДНЫЕ S-[(ФЛУОРЕНИЛИДЕН-9-ГИДРАЗОНО)АМИНОМЕТИЛ]-ТИОГЛИКОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Советский патент 1996 года по МПК C07C333/00 A61K31/27 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к производным S-[(флуоренилиден-9-гидразоно)аминометил]тиогликолевой кислоты общей формулы I

где R COONa, H;
R'-Na, H;
R'' бензилиден, флуоренилиден-9,
обладающим противовирусным действием.

Цель изобретения изыскание новых соединений производных тиогликолевой кислоты, проявляющих улучшенные антивирусные свойства.

Предлагаемые соединения (II IV) получают взаимодействием эквимолярных количеств тиосемикарбазона флуоренона-9, монохлоруксусной кислоты, а также указанных продуктов с бензальдегидом, флуореноном-9 в спирте в присутствии безводного карбоната натрия.

Пример 1. Получение динатриевой соли S-[(флуоренилиден-9-гидразоно) (карбоксиламино)метил]тиогликолевой кислоты (соединение II).

5,06 г (0,02 моль) тиосемикарбазона флуоренона-9 растворяют в 100,0 мл этанола, прибавляют 2,06 г (0,02 моль) монохлоруксусной кислоты, 2,00 г безводного карбоната натрия и смесь кипятят в течение 10 ч. Образовавшийся при кипячении осадок отфильтровывают из горячего раствора и промывают эфиром, высушивают. Получают 4,4 г (55,1%) продукта желтоватого цвета, т.пл. 260^oC.

Найдено, C 50,90; H 3,18; N 10,61; S 7,96.

C₁₇H₁₁N₃O₄SNa₂
Вычислено, C 51,13; H 2,78; H 10,52; S 8,03.

УФ-спектры в этаноле, λ_макс, нм: изгиб 229 232, 253 (lg ε 4,51), 262 (lg e 4,54), изгиб 292 295 (lg e 3,75), 345 (lg e 4,30).

Пример 2. Получение S-[(флуоренилиден-9-гидразоно)аминометил]бензилидентиогликолевой кислоты (соединение III).

К 2,93 г (0,01 моль) динатриевой соли S-[(флуоренилиден-9-гидразоно)-(карбоксиламино)метил] тиогликолевой кислоты в 50,0 мл этанола прибавляют 1,00 г безводного карбоната натрия, 1,06 (0,01 моль)бензальдегида. Смесь растворяют при нагревании и кипятят в течение 45 мин. Затем фильтруют. К фильтрату прибавляют каплями концентрированную HC1 до pH 7. Выделившийся осадок отфильтровывают, а из фильтрата к следующему дню выкристаллизовывают продукт, который отделяют известным способом, тщательно промывают дистиллированной водой и высушивают. Получают 0,5 г (12,5%) желтого кристаллического вещества, т.пл. 161 163^oC.

Найдено, C 69,04; H 4,07; N 10,50; S 8,17.

C₂₃H₁₁N₃O₂S, мол.м. 399,4761.

Вычислено, C 69,15; H 4,29; N 10,52; S 8,03.

УФ-спектры в этаноле, l_макс, нм: 230 (lg ε 4,74), 254 (lg e 4,92), 262 (lg e 4,94), 345 350 (lg e 4,67).

Пример 3. Получение S-[(флуоренилиден-9-гидразоно)аминометил]флуоренилидентиогликолевой кислоты (соединение IV).

К 5,06 г (0,02 моль) тиосемикарбазона флуоренона-9 в 70,0 мл этанола прибавляют 2,06 г (0,02 моль) монохлоруксусной кислоты, 2,00 г безводного карбоната натрия и 3,60 г (0,02 моль) флуоренона-9. Смесь растворяют при нагревании и кипятят в течение 5 ч, затем фильтруют. К фильтрату прибавляют 50,0 мл разведенной соляной кислоты. Выпавший обильный осадок отфильтровывают, промывают тщательно дистиллированной водой, слегка эфиром и высушивают. Получают 5,80 г (61,3%) светло-желтого мелкокристаллического вещества, т.пл. 215^oC (разлагается, из этанола).

Найдено, C 73,28; H 4,13; N 8,98; S 7,08.

C₂₉H₁₉N₃O₂S, мол. м. 473,5589.

Вычислено, C 73,55; H 4,04; N 8,87; S 6,77.

УФ-спектры в этаноле, l_макс, нм: изгиб 247 250 (lg ε 5,44); 257 (lg e 5,59); 295 304 (lg e 4,70), 330 345 (lg e 4,84).

Ближайшим аналогом соединений II IV по структуре и применению является 2-бензоиламинопсевдотиогидантоиновая кислота формулы V, получаемая конденсацией 1-бензоилтиосемикарбазида с монохлоруксусной кислотой в спирте

Определение токсичности испытуемых химических соединений проведено в культуре клеток L-41, для чего к питательной среде Игла добавляли различные количества веществ, начиная с 5000 мкг/мл и менее. Наблюдение за культурой клеток вели на протяжении 4 сут с ежедневным просмотром. За максимальную переносимую дозу (МПД) исследуемого препарата принимали его наибольшее количество, которое не вызывало дегенерации клеток L-41. Рабочая доза составляла 1/2 МПД. Результаты проведенных опытов, представленные в табл. 1, свидетельствуют, что наименьшей токсичностью в культуре клеток обладает динатриевая соль S-[(флуоренилиден-9-гидразоно) (карбоксиламино)метил]тиогликолевой кислоты (1000 мгк/мл МПД).

Острая токсичность соединений II IV изучена на белых беспородных мышах (массой до 20,0 г). Соединения II IV вводили животным внутрибрюшинно в физиологическом растворе, содержащем 8% спирта.

Данные ЛД₅₀ для соединений II IV, приведенные в табл. 2, показывают, что эти вещества являются малотоксичными
Определение противовирусной активности к РНК-содержащим вирусам Коксаки А 13 (Flores), Коксаки Б 4 (Powers), ECOH ll (Upsala), везикулярного стоматита (Indiana) и определение величины химиотерапевтического индекса (ХТИ) проводили по методу E.De Clereg et al. (1980).

Тест-вирус в дозе 100 ТЦД_50/0,1мл вносят в культуру клеток L-41 и инкубируют 1 ч при 37^oC. Непосредственно после адсорбции вирус сливают, клетки промывают средой Игла и в пробирки вносят среду поддержки, содержащую различные концентрации исследуемых веществ. Наблюдение ведут на протяжении 72 ч с ежедневным просмотром. Отсутствие цитопатологического действия вируса в опыте при "срабатывании" его в контроле позволяет считать вещество в данной концентрации активным.

Сравнительная антивирусная активность соединений II IV и соединения аналога V представлена в табл. 3.

Из табл. 3 видно, что все предлагаемые соединения превосходят по своему действию соединение сравнения V по отношению к вирусу везикулярного стоматита и обладают ярко выраженным противовирусным действием.

Изобретение относится к производным монотиокарбаминовой кислоты, в частности к производным S-[(флуоренилиден-9-гидразоно)аминометил]тиогликолевой кислоты формулы

где R - H или COONa; R'- H или Na; R''- H, бензилиден, флуоренилиден-9, обладающим противовирусным действием. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией эквимолярных количеств тиосемикарбазона флуоренона-9 и монохлоруксусной кислоты, а также указанных продуктов с бензальдегидом, флуореноном-9 в спирте в присутствии безводного карбоната натрия. Полученные соединения превосходят по своему действию известное соединение по отношению к вирусу везикулярного стоматита и обладают ярко выраженным противовирусным действием. 3 табл.

Производные S-[(флуоренилиден -9-гидразоно) аминометил] тиогликолевой кислоты общей формулы

где R H или COONa;
R' H или Na;
R'' H, бензилиден, флуоренилиден-9,
обладающие противовирусным действием.