Изобретение относится к сульфониль- ным производнь ., М-сул$эфО -1млфенилсери- нам. конкретно к этиловым эфирам Ы-2-флуоренонсульфонил-трео-ОЬ-фенилс ерйна формулы
X
о
oj
где .,
В СНзСН2СО,
проявляющие противовирусную активность в оуношении вируса простого (-ерпеса типа, которые мог/г найти применение в экспериментальной биологии и медицине.
Целью изобретения является изыскание новых сульфонильных производных фе- нилсерина, проявляющих выраженную противовирусную активность в отношении вируса простого герпеса I типа и обладающих.низксй TOKCttMHOCrbJo.
П р и м е р 1. Смесь, состоящуюмз 19,66 г{ЗОЛ.1 ммоль)хлоргидрата этилового эфира трео-ЬЬфенилс8рина, 24,0 мл (173,15 г.ч.моль) трмзтиламина. 22,30 г(СО,01 ммояь) 2-фяу :г :ч;ИОнсульфонилхлорида и 100 мл абсолютного хлороформа при перемешивании кипятят 1 ч на водяной бане. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Твердый остаток тщательно промывают 3%-ной соляной кислотой, затем водой и перекристаллизовывают смеси диоксана и воды. Выход 26,37 г(73,0%) этилового эфира N-2-флуоренонсульфонил- Tpeo-DL-фенилсерина (S). Т.пл.. 221-223°С. Продукт предстакляет собой желтые кристаллы, нерастворим в воде, растворим в диоксане и да метилсульфоксиде.
Найдено, %: С 63,51; Н 4,81; N 2,98; S 0.95.
С24Н21МОб5
Вычислено, %: С 63,86; Н 4,69; N 3,10; S 7,10.
ИК-спектр (в таблетках с КВг на приборе Specord 71 IR); колебания при 1173 см и 1343 , при 1708 cм
ПМР-спектр (в СОзЗОСОз на приборе Hitachi R-22 с рабочей частотой 90 МГц, внутренний этапом - гексаметилдисилок- сан, д шкала, м.д., пересчитано относительно внутреннего эталона тетраметилсилана): 0,94т(СНз-):3,84 к(-СН2 ),
4,11 д (а-СН), 4,96 д(/9-СН-), 7.01-7,92 м(Н ароматические).
.,36 (Sllufol 254 UV, диизопропило- вый эфир).
Пример 2. К 4,51 г (10,00 ммоль)
этилового эфира N-2-флуоренонсульфонил- Tpeo-DL-фенилсерина (I) в 50 мл абсолютного хлороформа при перемешивании прибавляют по каплям 0,93 г (10,05 ммоль)
0 хлорангидрида пропионовой кислоты в 10 мл абсолютного хлороформа. Полученный раствор кипятят 5 ч, а затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток перекристаллиэовывают из смеси хло5 реформа и петролеинового эфира (т.кип.
40-70°С). Выход 4,85 (95,7%) этилового
« эфира N-2-флуоренонсульфонил-О-пропионил-трео-ОЬфенилсерина (I). Т.пл. 201203°С. Продукт представляет собой желтые
0 кристаллы, нерастворим в воде, растворим в хлороформе, диметилсульфоксиде.
Найдено, %: С 64,19; Н 4,75; N 2,72; S 5 69
C27H25N07S
5 Вычислено, %: С 63.89; Н.4,96; N 2,76; S 6,32.
0
ИК-спектр: колебания при 1173 см
-1
и 1343 см , (8 -COOCaHs) при 1718 см и (в СНзСН2СО-) при 1745 см
0 ПМР-спектр (в СОС1з), 1,11м (СНзСШ-). 2,36 к(-О-СО-СНгСНз), 4,03 к (-СООСШСНз). 4,27 м (a-GH). 5,48 д (-NH-), 6,17 д (j8-CH), 6,99-7,86 м (Н ароматические),
,28 (Silufol 254 UV, диизопропило5 вый-эфир).
Активность этиловых эфиров N-2-флуо- ренонсульфонил-трео-ОЬ-фенилсерина (I) и N-2-флуоренонсульфонил -0-пропионил- rpeo-DK-фанилсерина (II) определяют по отношению к вирусу простого герпеса I типа
(штамм Л-2, варианты - обладающий и лишенный тимидинкиназной активности).
Соединения I и II обладают противови-- русной активностью в отношении штаммов 5 вируса простого герпеса I типа как полноценного, так и дефектного по тимидинкиназной активности, представлены в таблице.
0 Исследования проводят в культуре клеток Veto (перевиваемые клетки почек африканской зеленой мартышки), для чего к питательной среде 199 добавляют различные количества соединений I, I, начиная с
5 5000 мкг и менее на 1 мл среды. Наблюдение за культурой ведут на протяжении 72 ч с ежедневным просмотром. За максимальную переносимую дозу (МПД) исследуемого соединения принимают его наибольшее количество, которое но вызывает дегенерации клеток Vero. Рабочая доза (РД) составляет 1/2 МПД.
Определение влияния соединений на синтез клеточной ДНК для оценки скры- 5 той токсичности препаратов проводят в культуре клеток Vero с использованием тимидина. Различные концентрации исследуемых соединений в Н -тимидина в дозе 2 ;гс1 (мл вносят во взвесь клеток Vero 9250 0 тыс/мл), после 16 ч контакта проводят от- . мывку клеток и подсчет включенного в ДНК (что характеризует интенсивность ее синтеза) Н -тимидина с помощью жидкостного сцинтилляционного спектрометра SL-30. 45
Определение противовирусной активности по отношению к вирусу простого герпеса I типа (штамм Л-2, варианты - обладающий и лишенный тимидинкиназной 20 активности) и величины химиотерапевтиче- ского индекса (ХТИ) проводят следующим образом. Тест-вирус в дозе ЮОвТЦДзо/мл вносят в сультуру клеток Vero и инкубирую 1 ч при 37°С. После этого вирусс6держаЩую 25 жидкость сливают, клетки промывают средой 199 и в пробирки вносят среду, содержащую различные концентрации
30
Сравнительные данные антивирусной активности предлагаемых соединений и аналогоЕ по структуре и действию против вируса простого герпеса типа, полноценного (ТК+) и дефектного (ТК-) по тимидинкиназе в культуре клеток Vero
исследуемого соединения. Наблюдение ве дут на протяжении 72 ч с ежедневным про смотром.
Установлено, что этиловый эфир N-2 флуоренонсульфонил-трео-О1-фенилсерин (I) имеет МПД в культуре клеток Vero 1000.0 мкг/мл и . для этилового эфира N-2- флуоренонсульфонил-0-пропионил-трео- DL-фенилсерина (II) величина МПД составляет 500,0 мкг/мл, . ХТИ устанавливают в минимальной дозе, равной 125,0 мкг/мл.
Таким образом, производные фенилсе- рина Проявляют выраженную противовирусную активность в отношении .вируса простого герпеса I типа полноценного и дефектного по тимидинкиназной активности, имея при этом низкую точность и высокий терапевтический индекс 4 и 8 по сравнению с известным, для которого , что пред- полдгает применять их а биологии медицине..о
(56) AetopCKoe свидетельство СССР Мг 1220285, кл. С 07 С 103/84, 1983.
A.Chrzaszczewrko, T.Machlanskl, Scl. Lodz. Acta chtln. 1966,11 143-155.
исследуемого соединения. Наблюдение ведут на протяжении 72 ч с ежедневным про- смотром.
Установлено, что этиловый эфир N-2- флуоренонсульфонил-трео-О1-фенилсерин (I) имеет МПД в культуре клеток Vero 1000.0 мкг/мл и . для этилового эфира N-2- флуоренонсульфонил-0-пропионил-трео- DL-фенилсерина (II) величина МПД составляет 500,0 мкг/мл, . ХТИ устанавливают в минимальной дозе, равной 125,0 мкг/мл.
Таким образом, производные фенилсе- рина Проявляют выраженную противовирусную активность в отношении .вируса простого герпеса I типа полноценного и дефектного по тимидинкиназной активности, имея при этом низкую точность и высокий терапевтический индекс 4 и 8 по сравнению с известным, для которого , что пред- полдгает применять их а биологии медицине..о
(56) AetopCKoe свидетельство СССР Мг 1220285, кл. С 07 С 103/84, 1983.
A.Chrzaszczewrko, T.Machlanskl, Scl. Lodz. Acta chtln. 1966,11 143-155.
Продолжение таблицы
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Этиловый эфир N-2-флуоренсульфонил-О-пропионил-трео-D, L-фенилсерина, обладающий противовирусной активностью в отношении вируса ЕСНО 11 | 1986 |
|
SU1363764A1 |
| О-Ацильные производные трео-DL-фенилсерина, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса гриппа А2 | 1983 |
|
SU1135150A1 |
| ПРИМЕНЕНИЕ ПОЛИКАРБОКСИЛЬНОГО ПРОИЗВОДНОГО ФУЛЛЕРЕНА В КАЧЕСТВЕ МИКРОБИЦИДНОГО ПРОТИВОВИРУСНОГО СРЕДСТВА | 2012 |
|
RU2533232C2 |
| N @ -Бензолсульфонильные производные трес-DL-фенилсерина, обладающие противовоспалительной активностью | 1982 |
|
SU1063026A1 |
| Бензотиазолиламид 4-нитро-N-(4-этоксифенил)антраниловой кислоты, проявляющий противовирусную активность | 1985 |
|
SU1340076A1 |
| N-Ацильные производные трео-DL-фенилсерина, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса гриппа А2 | 1983 |
|
SU1140423A1 |
| ПРОТИВОВИРУСНОЕ СРЕДСТВО | 2014 |
|
RU2564919C1 |
| 3-(2,4-Диоксифенил)-4-(2-метил-4-тиазолил)-5-трифторметилпиразол, обладающий противогерпетической активностью | 1988 |
|
SU1545545A1 |
| Гидробромиды N, N, N-триалкил-(диалкилфенацил)-N- (4-дипропиламино-2-алкенил) аммонийбромидов, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса Коксаки А 13 | 1989 |
|
SU1619671A1 |
| Бензилиденгидразиды 2-хлор-4-нитробензойной кислоты, проявляющие активность в отношении вируса везикулярного стоматита | 1985 |
|
SU1367393A1 |
Изобретение касается ароматических амидов сульфокиспот, в частности этиловых эфиров М-2-флуоренонсупьфонил-трео-01-фенилсерина и N-2-флуоренонсульфонил-О-пролионил-треО DL-феиилсерина (ФС), проязляющих активность в отношении вируса простого герпеса i типа, что может найти применение в биологии и медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса Синтез ФС ведут из хлорангидоида этялового эфира трео- 01-фенилсерина, триэтиламина и 2-флуоренон- срьфонипхлорида (а) или эт1 (пового эфира N-2-флyopeнoнcyпьфoнил-тpep-DL-фeниncepи r a и хлорангидрида проп1Пновой югпоты з среде хлороформа при кипячении (1 - 5 ч) (б). Выход, %, тлп, °С; брупо-формула: а)73; 221 - 223; , б) Т: 201 - 203; С . Максимальная переносимая доза (Miffl), мкг/мл; хи- миотерапевтическ ий индекс (ХТИ); а) 1000: 8; б) 500; 4. 1 /абл.
П р и м е ч а н и я: -f подавленнее репродукции вируса
огсутствме алийния на репродукцию вируса и.и, не исспедоэали в связи с токемчностыо соединения для клеток в данной дозе
Формула изобретения .5 где R - Н, СНз CHz GO,
N-2-Флуоренонсульфонильные произ-проявляющие противовирусную актив- водные Tpeo-DL-фенилсерина общей фор-ность в отношении вируса простого герпе- мулы -са I типа.
О
;-ч:оо : II
