Способ получения соединений цефалоспорина Советский патент 1990 года по МПК C07D501/46 A61K31/546 

СМ

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению соединений цефалоспорина формулы I @ где R¹ - аминогруппа

один из R² и R³ - низший C₁-C₄-алкилтио, низший C₁-C₄-алкокси, низший C₁-C₄-алкил, аминогруппа или атом галогена, а другой из R² и R³ - H или аминогруппа, которые обладают активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также против микроорганизмов, продуциирующих β-лактамазу. Цель - разработка способа получения новых более активных соединений. Получение ведут реакцией соединений формул II и III @ (II) @ (III), где R⁴ - аминогруппа, возможно замещенная тритилом

R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные для R² и R³ и дополнительно низший ациламино, такой как формиламино, и в случае, когда R⁴ - защищенная тритилом аминогруппа и R⁵ и/или R⁶ являются низшими ациламиногруппами, удаляют аминозащищающую группу. 3 табл.

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефало- споринового ряда, в частности к способу получения соединений цефалоспо- рина формулы I

осоо R3

о

i

н

где R, - аминогруппа, один из R2 R - низший С,-С -алкилтио, низший алкокси, низший С -С -алкил, аминогруппа или атом галогена, а другой из R и R - атом водорода или аминогруппа, обладающих активностью против грамположительных и грамотрица- тельных бактерий, а также против микфильтрат выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении В остаток добавляют простой эфир. Полученный в результате порошок собирают фильтрацией, растворяют в 50 мл воды и пропускают через колонну, упакованную неионной смолой для адсорбирования (которая производится фирмой

роорганизмов, продуцирующих В -пакта- 10 Митсубиши Кемикэл Индастриз Лтд под

мазу

Цель изобретения - получение новых соединений цефалоспоринового ряда, обладающих улучшенной антибактериальной активностью.

Пример (1)2,2 г дигидра- та (Z) -2-(2-тритиламинотиазол-4-ил) 2-Ј//3S (-2-оксопирролидин-З-ил)окси- имино уксусной кислоты растворяют в смеси 9,5 мл диметилацетамида и 20 14,5 мл метиленхлорида.

Смесь охлаждают до -20 С. По каплям в смесь при перемешивании при температуре от -15 до -20°С добавляют

торговым наименованием Диаион СХП-20П, в дальнейшем она именуется СХП-20П).

Фракции, содержащие целевой про- J5 дукт, собирают и выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении, в результате чего получают 1,5 г -2-(2-аминотиазол-4- ил) (-2-оксопирролидин-З-ил) оксиимино | ацетамидоЯ -3- Ј(3-амино-5- метокси-1 пиридинио)метил -3-цефем- 4-карбоксилата

Т.пЛо 180-195°С (разложение). ЯМР(Вгр+СР3СООО),& : 2,0-2,7 (2Н,

синглет), 5,03 (1Н, триплет, Гц), 5,07 (1Н, дублет, Гц), 5,22 (1Н,

2,45 г оксихлорида фосфора. Смесь пе- 25мультиплет), 3,20 (1Н, дублет, 1

ремешивают при -5°С в течение 10 мин, 18 Гц), 3,2-3,6 (2Н, мультиплет),

а затем охлаждают до -35° С (получен-3,63 (1Н, дублет, Гц), 3,88 (ЗН, ный в результате раствор в дальнейшем именуется как раствор А).

С другой стороны 1,92 г дигидрата 50дублет, Гц), 5,37 (1Н, дублет,

йодгидрата 7 ft -амино-3-П(3-амино-5-I 14 Гц), 5,77 (1Н, дублет, Гц)

метокси-1-пир идинио метил -З-цефем-4-7,00 (1Н, синглет), 7,10 (1Н, широкарбоксилата суспендируют в 19 млкий синглет)„

этанола и в суспензию при перемешива- Примеры 2-3 Соответствующие

нии добавляют 12 мл воды„ Смесь ох- 35исходные соединения обрабатывают по

лаждают до -20°С и в нее по каплямтой же схеме, что была описана в

добавляют 8,8 мл триэтиламина Смесьпримере 1 (О в результате чего поперемешивают при -20°С до тех пор, по-лучают следующие соединения, ка она не становится прозрачным раст- (2-1) 7ft- i/Z/ -2-(2-тритиламиновором, а затем охлаждают до -35°С0 В 40тиазол-4-ил)-2-Ј//35(-2-оксопирролинего добавляют полученный раствор А дин-3-ил)оксиимино ацетамидоЯ-3-(2и смесь энергично перемешивают. Смесьметилтио-1-пиридинио)метил -3-цефем- перемешивают при температуре в области от -15 до -20°С в течение 10 мин, а затем в нее по каплям добавляют 45 20 мл 6Н раствора серной кислоты0 Выпавшие в осадок кристаллы собирают, промывают водой и сушат, в результате чего получают 2,7 г 7ft- Г/Z/ -2(24-карбоксилат.

тритиламинотиазол-4-ил)-2 //3S (-2- оксопирролидин-3-ил)оксиимино ацет- амидоЯ -3- Ј(3-амино-5-метокси-1-пири- динио)метил -3-цефем-4-карбоксилата0

50

: 1775 1675 ЯМР (DMCO-d6),S :2,1-2,5 (2Н, муль; типлет), 3,12 (ЗН, синглет), 2,7 - 3,4 (4Н, мультиплет), 4,60 (1Н, триплет, Гц), 5,00 (1Н, дублет, 1 5 Гц), 5,4-5,9 (ЗН, мультиплет), 6,60 (1Н, синглет), 7,2 (15Н) 7,6 - 8,0 (1Н, мультиплет), 8,1-8,4 (1Н, мультиплет), 8,6 - 8,9 (2Н, мульт К : 1775 1675 ЯМР (DMCO-d6),S :2,1-2,5 (2Н, муль типлет), 3,12 (ЗН, синглет), 2,7 - 3,4 (4Н, мультиплет), 4,60 (1Н, триплет, Гц), 5,00 (1Н, дублет, 1 5 Гц), 5,4-5,9 (ЗН, мультиплет), 6,60 (1Н, синглет), 7,2 (15Н) 7,6 - 8,0 (1Н, мультиплет), 8,1-8,4 (1Н, мультиплет), 8,6 - 8,9 (2Н, муль(2) Полученный продукт растворяют типлет), 9,3-9,6 (1Н, мультиплет). в 20 мл 88%-ной муравьиной кислоты и ,

(3-1) 7р-{/г/-2-(2-тритиламино- тиазол-4-ил)-2- //3S(-2-оксопирролидин-З-ил )оксиимижГ ацетамидо1 -3- (3перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Нерастворимые материалы отделяют фильтрацией, а

фильтрат выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении В остаток добавляют простой эфир. Полученный в результате порошок собирают фильтрацией, растворяют в 50 мл воды и пропускают через колонну, упакованную неионной смолой для адсорбирования (которая производится фирмой

0

торговым наименованием Диаион СХП-20П, в дальнейшем она именуется СХП-20П).

Фракции, содержащие целевой про- 5 дукт, собирают и выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении, в результате чего получают 1,5 г -2-(2-аминотиазол-4- ил) (-2-оксопирролидин-З-ил) оксиимино | ацетамидоЯ -3- Ј(3-амино-5- метокси-1 пиридинио)метил -3-цефем- 4-карбоксилата

Т.пЛо 180-195°С (разложение). ЯМР(Вгр+СР3СООО),& : 2,0-2,7 (2Н,

мультиплет), 3,20 (1Н, дублет, 1

синглет), 5,03 (1Н, триплет, Гц), 5,07 (1Н, дублет, Гц), 5,22 (1Н,

3,63 (1Н, дублет, Гц), 3,88 (ЗН,

метилтио-1-пири

4-карбоксилат.

метилтио-1-пиридинио)метил -3-цефем-

: 1775 1675 ЯМР (DMCO-d6),S :2,1-2,5 (2Н, муль; типлет), 3,12 (ЗН, синглет), 2,7 - 3,4 (4Н, мультиплет), 4,60 (1Н, триплет, Гц), 5,00 (1Н, дублет, 1 5 Гц), 5,4-5,9 (ЗН, мультиплет), 6,60 (1Н, синглет), 7,2 (15Н) 7,6 - 8,0 (1Н, мультиплет), 8,1-8,4 (1Н, мультиплет), 8,6 - 8,9 (2Н, мультиплет), 9,3-9,6 (1Н, мультиплет). ,

амино- 1-тшридинио)метил З-цефем-4- карбоксилат.

Т.пл. 180-19ЬЭС (разложение).

. НЧИОА1

ИК, 10

20

макс (см 1 ): 1780, 1695.

ЯМР (DMCO-dg), : 2,1-2,4 (2Н, муль- типлет), 2,9-3,3 (4Н, мультиплет), 4,8-5,3 (ЗН, мультиплет), 5,05 (1Н, дублет, Гц), 5,5-5,7 (1Н, мультиплет), 6,59 (1Н, синглет), 7,16 (15Н, синглет), 7,45-7,60 (1Н, мультиплет), 7,75-7,8 (1Н, мультчплет), 7,9-8,2 (2Н, мультиплет)о

Соответствующие исходные соединения обрабатывают при помощи той же процедуры, что была описана в примере 1 , в результате чего получают следующие соединения.

(2-2) 7/}- 7Z/-2- (2-аминотиазол-4- ил) (2-оксопирролидин-З-ил) оксиимино ацетамидо -3- (2-метилтио- 1-пиридинио)метил -3-цефем-4-карбо- ксилат.

ИК,3МДЈ(см-): 1780, 1690.

HMP(),R : 2,0-6,7 (2Н, мультиплет), 2,76 (ЗН, синглет), 3,1-3,6 (4Н, мультиплет), 4,96 (1Н, триплет, Гц), 5,13 (1Н, дублет, Гц), 30 5,18 (1Н, дублет, Гц), 5,65 (Ш, дублет, 1 15 Гц), 5,75 (IH, дублет, Гц), 6,83 (1Н, синглет), 7,4 - 7,8 (2Н, мультиплет), 8,0-8,3 (1Н, мультиплет), 8,53 (Ш, дублет, I 35 7 Гц).

(3-2) 7f -{/ Z/-2-(2-аминотиазол-4- ил) (-2-оксопирролидин-3-ил)ок- сиимино ацетамидоТ -3-(З-амино-1-пиП р и м е р 24. Смесь 260 мг |(2)-2- (2-пминотиазол-4-ил)2- V/3S

(-2-ОКСОПИррОЛИДИН-З-Ил) О KCHH rHHOJ

с ацетамидо-3-(3-формиламино-5-меток си-1-пиридинио)метил -З-цефем-4- карбоксилата и 6 мл 5%-ной хлористо водородной кислоты перемешивают при 40°С в течение 45 мин. Смесь охлаждают и рН обеспечивают на уровне 4,8 при помощи анионообменной смолы (которая производится (Ьирмой Ром и Хасс Ко., США., под торговым наимено ванием Амберлит ИРА-93, а в даль- 15 она сокращенно обозначается ИРА-93). Смолу отделяют фильтрацией и фильтрат пропускают через колонну упакованную материалом СХП-20П. Колонну промывают водой и элюируют 30%-ным водным раствором метанола. Фракции, содержащие целевой продукт собирают и выпаривают до сухого сос тояния при пониженном давлении. В о таток добавляют ацетон. Полученный в результате порошок собирают филь-

25

трацией, в результате чего получают 102 мг 7R-(л)-2-(2-аминотиазол-4- ил)-2- L//3S(-2-оксопирролидин-З-ил) оксиминоЗ ацетамидоJ-3- Ј(3-амино-5- метокси- 1-пиридинио) метшЛ-3-цефем- 4-карбоксилата.

Т.пл. 180-195°С (разложение).

ЯМР (D O+CF3COOD), 8 : 2,0-2,7 (2Н м); 3,20 (1Н, д, Hz), 3,2-3,6 (2Н, м), 3,63 (1Н, д, Hz),.3,88 (ЗН, с), 5,03 (1Н, т, Hz), 5,07 (1Н, д, Hz), 5,22 (1Н, д, 5 Hz), 5,37 (IH, д, 1 14 Hz), 5,77

(1Н, шир.с), 7,80 (2Н, шир.с).

45

ридинжГ)метигГ}-3-цефем-4-карбоксилат,, 40 (jHj д Hz), 7,00 (1Н, с), 7,10

ИК, (): 1770, 1690, 1660.

ЯМР(В20-СО О+СР5С02В), : 2,2-2,7 (2Н, мультиплет), 3,2-3,5 (2Н, мультиплет), 3,21 (1Н, дублет, Гц), 3,67 (1Н, дублет, Гц), 4,95 (1Н, триплет, Гц), 5,11 (1Н, дублет, I 15 Гц), 5,21 (1Н, дублет, Гц), 5,55 (1Н, дублет, Гц), 5,82 (Ш, дублет, 5 Гц) 6,95 (1Н, синглет) 7,5-7,6 (2Н, мультиплет), 7, 9-8,2 (2Н, мультиплет).

50

Получение исходных соединений.

Смесь перемешивают при 80 С в течение 30 мин. Смесь выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении, а в остаток добавляют ацетон Полученный в результате порошок со- 55 бирают фильтрацией и этот порошок растворяют в 15 мл метанола. В раствор добавляют 10 мл 25%-ного раствор хлористого водорода в метаноле. Смес перемешивают при комнатной темпераПримеры 4-23j Соответствующие исходные соединения,обрабатывают по той же схеме, что была описана в .примере 1, в результате чего получают соединения, приведенные в табл.1.

10

20

-

5424176

П р и м е р 24. Смесь 260 мг |(2)-2- (2-пминотиазол-4-ил)2- V/3S

(-2-ОКСОПИррОЛИДИН-З-Ил) О KCHH rHHOJ

с ацетамидо-3-(3-формиламино-5-меток- си-1-пиридинио)метил -З-цефем-4- карбоксилата и 6 мл 5%-ной хлористоводородной кислоты перемешивают при 40°С в течение 45 мин. Смесь охлаждают и рН обеспечивают на уровне 4,8 при помощи анионообменной смолы (которая производится (Ьирмой Ром и Хасс Ко., США., под торговым наименованием Амберлит ИРА-93, а в даль- 15 она сокращенно обозначается ИРА-93). Смолу отделяют фильтрацией и фильтрат пропускают через колонну, упакованную материалом СХП-20П. Колонну промывают водой и элюируют 30%-ным водным раствором метанола. Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении. В остаток добавляют ацетон. Полученный в результате порошок собирают филь-

25

трацией, в результате чего получают 102 мг 7R-(л)-2-(2-аминотиазол-4- ил)-2- L//3S(-2-оксопирролидин-З-ил) оксиминоЗ ацетамидоJ-3- Ј(3-амино-5- метокси- 1-пиридинио) метшЛ-3-цефем- 4-карбоксилата.

Т.пл. 180-195°С (разложение).

ЯМР (D O+CF3COOD), 8 : 2,0-2,7 (2Н, м); 3,20 (1Н, д, Hz), 3,2-3,6 (2Н, м), 3,63 (1Н, д, Hz),.3,88 (ЗН, с), 5,03 (1Н, т, Hz), 5,07 (1Н, д, Hz), 5,22 (1Н, д, 5 Hz), 5,37 (IH, д, 1 14 Hz), 5,77

(jHj д Hz), 7,00 (1Н, с), 7,10

(1Н, шир.с), 7,80 (2Н, шир.с).

(jHj д Hz), 7,00 (1Н, с),

Получение исходных соединений.

Смесь перемешивают при 80 С в течение 30 мин. Смесь выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении, а в остаток добавляют ацетон. Полученный в результате порошок со- бирают фильтрацией и этот порошок растворяют в 15 мл метанола. В раствор добавляют 10 мл 25%-ного раствора хлористого водорода в метаноле. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток растворяют в 10 мл воды, рН раствора обеспечи- вают на уровне 3,0 при помощи 10%-но го водного раствора гидрата окиси натрия при охлаждении.В смесь добавляют 4,0 г йодида натрия и смесь перемешивают. Осажденные кристаллы собирают Лильтрацией, промыв ают водой и сушат, в результате чего получают 2,8 г дигидрата йодгидрата но-3-Ј(3-амино-5-метокси-1-пириди- нио) метил -3-цефем-4-карбоксилата.

Т.пл. 174-179 С (разложение).

Приводимое соединение получают при помощи обработки соответствующего соединения по той же схеме,, что была описана.

Йодгидрат 7А-амино-3- {(2-метил- тио-1-пиридинио)метил |-3-цефем-4- карбоксилата.

ИК,°(): 3400, 3300, 1780,

1 NVC(KCV

ЯМР (DgO+CF CO D),) : 2,80 (ЗН, синглет), 3,48 (2Н, синглет); 5,16 (1Н, дублет, Гц), 5,29 (1Н, дублет, Гц), 5,45 (1Н, дублет, 1 16 Гц), 5,63 (1Н, дублет, Гц), 7,57 (1Н, дублет, дублет, дублет, . ,6,1 Гц), 7,78 (1Н, дублет, 1 8 Гц), 8,19 (1Н, дублет, дублет, дублет, ,7,1 Гц), 8,54(Ш, двойной дублет, ,1 Гц).

Т.пл. 160-180°С (разложение).

3400 330° 320°

1790, 1630.

ЯМР (D40+CF}C01D), 0 : 3,40 (1Н, дублет, Гц), 3,73 (Ш, дублет,

5

0

5

0 5

0 5 0

5

), 5,20 (1Н, дублет, Гц), 5,68 (1Н, дублет, Гц), 5,2-5,4 (2Н, мультиплет), 7,5-7,7 (2Н, мультиплет), 7,9-8,2 (2Н, мультиплет).

Соединения формулы I обладают сильной противомикробной активностью против грамположительных и грамотри- цательных батерий, включающих самые разнообразные микроорганизмы, принадлежащие семействам Staphylococcus, Escherichia, Salmonella, Klebsiella, Proteus, Citrobacter, Enterobacter и Serratia. Соединения формулы I обладают также сильной противомикробной активностью против бактерий, принадлежащих семействам Pseudomonas, Shigella и Enterococcus.

Например, при исследовании минимальной ингибирующей концентрации (МИК) испытуемого соединения с использованием метода разбавления стандартных агаровых пластинок (которьй основан на стандартном методе Японского общества по Хемотерапии), с использованием агара Мюллера-Хинтона в качестве среды АМХ, фирма Ниссуи), противомикробная активность 7В-(Z)- 2-(2-аминотиазол-4-ил)(-2-ок- сопирролидин-3-ил)оксиимино %ацетами- до1 -3- (З-амино-5-метокси-1 -пириди- нио)метшГ)-3-цефем-4-карбоксилата, против Staphylococcus aureus 252R, Proteus morganii 6501, Proteus ret- tgeri 6259 и Enterobacter cloacae TV-680 была не менее, чем примерно в 4 раза выше по сравнению с противомикробной активностью (Z)-2- (2-аминотиазол-4-ил)(2-оксо- пирролидин-3-ил)оксиимино ацетамидоС- 3- Г( 1-пиридинио)метил -З-цефем-4- карбоксилата, которьй был предложен в Европейском Патенте № 101265. Противомикробная активность вышеупомянутого соединения, являющегося предметом изобретения, против Staphylococcus aureus Terajima, Escherichia coli NIHJ JC-2, Salmonella ty- phimurium, Proteus vulgaris IID-874, Proteus inconstans 6764, Citrobacter freunolii TL-12 и Serratia marces- cens 7006 была также примерно в 2 раза выше, чем противомикробная активность соединения из Европейского .Патента. Кроме того, когда 50%-ную минимальную ингибирующую концентрацию против клинически изолированных штаммов анализировали при помощи

У15

той же процедуры,что была упомянута выше, противомикробная активность (Z)-2- (2-уаминотиазол-4-ил)-2- //35(-2-оксопирролидин-3- ил)оксиими- жГ ацетамидо -3-Ј(3-акино-5-метокси- 1-пиридинио)метил -З-цефем-4-карбок- силата, являющегося предметом настоящего изобретения, против Staphylo- coccus aureus (бактерии, стойкие про- тив метициллина, 19 штаммов), Citro- bacter freundii (20 штаммов), Ente- robacter sp. (20 штаммов), Serratia marcescens (20 штаммов) была примерно в 2-4 раза выше по сравнению с противомикробной активностью вышеупомянутого соединения из Европейского Патента.

Кроме того, соединения формулы I характеризуются тем, что они облада- ют сильными защитными эффектами против инфекционных заболеваний, вызванных различными бактериями, которые включают Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa. Соединения формулы I характеризуются также сильной противомикробной активностью в живом организме вследствие их высокой абсорбируемости или большей продолжительности эффектов в живой ткани. Например, каждое испытуемое соединение применяют внутримышечным способом мышам, которые были предварительно заражены внутрибрюшинным способом бактериями в достаточной степени, чтобы все необработанные мыши погибли в течение 24 ч, а затем его 50%-ную эффективную дозу (ЕДга) оценивали через 7 дней после заражения методом проб на основе коэффи- циента выживания мыши. В этих экспериментах защитные эффекты Ј(Z)-2- (2-минотиазол 4-ил)(-2-оксо- пирролидин-3-ил)оксиимино | ацетамидоС - 3-Г(амино-5-метокси-1-пиридинио)ме- тил -3-це6ем-4-карбоксилата, являющегося предметом настоящего изобретения против Staphylococcus aureus. Смита (дифАузионного типа), Staphylococcus aureus 712 и Pseudomonas aerugin. Т-408 были соответственно в примере 6,2 и 3,5 раза выше по сравнению с защитными эффектами вышеупомянутого соединения, предложенного в Европейском Патенте К 101 265.

Кроме того, соединения (1) обладают высокой стабильностью против микроорганизмов, продуцирующих ft-лак- тамазу, например, против ft-лактамаз,

17Ю

продуцированных организмами Escheri- chia coli МЛ-1410 РГН-823 или Prote- us vulgaris ГН 76/С-1. Соединения формулы I обладают также низкой токсичностью.

Результаты сравнительных испытаний

Антибактериальная активность in vitro.

Минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) нижеперечисленных испытуемых соединений определяли стандартным методом на пластине в растворе агара.

В табл. 2 приведены испытуемые соединения формулы Iх

Из приведенных результатов видно, что соединения по изобретению много активнее, чем соединения по Европейскому патенту.

а)Активность против грамположи- тельных бактерий:

Соединения настоящего изобретения (испытуемые соединения 1-6) в 4 раза сильнее, чем соединение 8 по Европейскому патенту в части активности против микроорганизма А, а соединения 2-7 в 4 раза или более сильнее в части активности против микроорганизма В.

б)Активность против грамотрица- тельных бактерий:

Соединения по изобретению (испытуемые соединения 1-7 в два раза или более сильнее, чем соединение 8 (Европейский патент) в части активности против микроорганизмов С-Н, и практически в 4 раза и более сильнее, чем соединение 8 в части активности против микроорганизма Н.

в)Активность против микроорганизмов, продуцирующих -лактамазу:

Соединения по изобретению (.испытуемые соединения 1-7) в два раза и более сильнее, чем известное соединение 8 в части активности против микроорганизмов 1-К и почти в восемь раз и более сильнее соединение 8 против микроорганизма К.

Соединения по изобретению в испытуемых дозах признаков токсичности не проявляют и их можно отнести к категории малотоксичных.

Формула изобретения

Способ получения соединений цефа- лоспорина общей Формулы

и

ЧтГ™

о

о

соо

RJ

R

аминогруппа; з

один из К и R - низший

С,-С4С -С4 алкалкилтио, низший окси, низший С -С4 алкил, ю аминогруппа или атом,галогена, а другой из R и R - водород или аминогруппа, личающийся тем, что ционно-способное производное 15 иминоуксусной кислоты общей фор

-тгс-соон

R J II

S N20

О

N25

н

Свойства производных цефалоспорина формулы

H TtC°NH-UfcH2

R3

О

(о8Ь

и N Н

соо

Т.пл. 178-185 С (разложение) ЯМР (D40), 0 :

2,0-2,7 (2Н, м), 2,51 (ЗН, с), 2,9-3,6 (4Н, м), 4,95 (Ш, т, I-7HZ), 5,13 (1Н, д, ), 5,18 (Ш, д, T 15Hz), 5,52 (1Н, д, ), 5,73 (Ш, .g, ), 6,81 (Ш, с), 7,2-7,6 (2Н, м), 7,90 (IH, м) ЯМР (ПгО), $ :

2,1-2,9 (2Н, м), 2,64 (ЗН, с), 3,0-3,9 (4Н, м), 5,03 (Ш, т, I-7HZ), 5,25 (Ш, д, ), 5,28 (Ш, д, ), 5,60 (1Н,

1542417 где

12

Ч

аминогруппа, возможно защищенная тритилом,

подвергают конденсации с 7-аминоцефалоспорином общей формулы

&Т-С ХгН

COO R6

Rc и

Reнизший .де один из ±vs

алкилтио, низший С,-С4.-алк- окси, низший С -С -алкил, а аминогруппа, низший ацил- амино, такой, как формилами- но, или галоген, а другой из R5 и Rg - водород, амино или низшая ациламиногруппа, такая, как формиламино, и в случае, когда R4 защищенная тритилом аминогруппа, и R5 и/или R6 являются (является) низшими ациламино- группами, удаляют аминоза- щищающую группу.

Таблица 1

fc

соо

д, I-15HZ), 5,82 (1Н, ц, ), 6,90 (Ш, с), 7,7-8,0 (1Н, м), 8,1-8,4 (Ш, м), 8,5-8,7 (1Н, м), 8,82 (Ш, с)

Рч 3-ЖгТ.пл. 180-190°С (разложение) R3 4-CH3ЯМР (ВгО),& : 2,0-2,7 (2Н, мультиплет) 2,29 (ЗН, синглет), 2,9- 3,7 (4Н, мультиплет), 4,97 (1Н, триплет, Гц), 4,9-5,5 (2Н, мультиплет, Гц), 4,9-5,5 (2Н, мультиплет), 5,19 (1Н, дублет, Гц), 5,75 (1Н, дублет, Гц), 6,83 (1Н, синглет), 7,43 (1Н, дублет, Гц), 7,92 (1Н, дублет, Гц), 8,60 (IH, синглет)

R 3-NIi4Т.пл. 180-190°С R- 5-SCH5(разложение)

ЯМР (ВгО-СГ5СОг В), &: 2,1-2,7 (2Н, мультиплет), 2,56 (ЗН, синглет), 3,35 (1Н, дублет, Гц), 3,3-3,7 (2Н, мультиплет), 3,75 (Ш, дублет, Гц), 5,13 (Ш, триплет, Гц), 5,20 (1Н, дублет, Гц), 5,32 (1Н, дублет, Гц), 5,62 (Ш, дублет, Гц), 5,88 (1Н, дублет, Гц), 7,16 - (Ш, синглет), 7,45 (1Н, синглет), 7,96 (2Н, широкий синглет)

,Т.пл. 177-185°С (разложение) ЯМР (D20-CF3CO D), & : 2,1-2,9

(2Н, мультиплет), 3,38 (1Н, дублет, Гц), 3,4-3,7 (2Н, мультиплет), 3,80 (1Н, дублет, Гц), 5,16 (1Н, триплет, Гц), 5,25 (1Н, дублет, Гц), 5,36 (1Н, дублет, Гц), 5,70 (1Н, дублет, Гц), 5,92 (1Н, дублет, Гц), 7,20 (1Н, синглет), 7,90 (1Н, дублет, Гц), 8,2-8,4 (2Н, мультиплет)

,Т.пл. 185-200° С (разложение) R3 4-SCH3ЯМР (DaO+CD,CN),Ј : 2,3-2,8 (2Н,

мультиплет), 2,95 (ЗН, синглет). 3,4-3,8 (2Н, мультиплет), 3,35 (1Н, дублет, Гц), 3,83 (Ш, дублет, Гц), 5,18 (1Н, дублет, Гц), 5,22 (1Н, триплет, Гц), 5,25 (Ш, дублет, 1 15 Гц), 5,45 (1Н, дублет, Гц), 6,02 (Ш, дублет, Гц), 6,95 . (1Н, синглет), 7,68 (1Н, дублет, Гц), 8,28 (1Н, синглег), 8,28 ОН, дублет, 1 5 Гц)

Т

10R2 2-CHVТ.пл. 170-178°С R,5-NH.(разложение)

ЯМР (ВгО),& : 2,0-2,85 (2Н, муль- типлет), 2,61 (ЗН, синглет), 3,03.7(4Н, мультигшет), 5,03 (1Н, триплет, Гц), 5,15 (1Н, дублет, Гц), 5,25 (Ш, дублет, Гц), 5,45 (1Н, дублет, Гц), 5,84 (1Н, дублет, Гц), 6,93 (1Н, синглет), ,7 (2Н, мультиплет),

11R2 3-NH,Продукт постепенно начинает разла- R 5-NH2гаться при 175°С

HMP(DZ0+CD3CN)& : 2,1-2,6(2H, мультиплет), 3,02 (1Н, дублет, Гц), 3,47 (1Н, дублет, Гц), 3,1-3,5 (2Н, мультиплет), 4,81 (Ш, дублет, Гц), 4,88 (Ш, триплет, 1 7 Гц), 5,09 (Ш, дублет, Гц), 5,12 (Ш, дублет, Гц), 5,67 (Ш, дублет, Гц), 6,81 (Ш, синглет), 6,67 (Ш, триплет, 1 2 Гц), 7,40 (2Н, дублет, Гц)

12Ег 3-Мг,Т.пл. 160-170° С F.,5-C1(разложение)

ИК,ХмВцКС (см-1 ): 1770, 1690, 1610

ЯМР (ПгО+СВ,СМ),Ј : 2,10-2,60 (2Н, мультиплет), 3,20-3,50 (2Н, мультиплет), 3,08-3,75 (2Н, мультиплет), 4,90 (Ш, триплет, Гц), 4,80- 5,50 (2Н, мультиплет), 5,13 (1Н, дублет, Гц), 5,72 (1Н, дублет, Гц), 6,86 (1Н, синглет), 7,52-7,61 (Ш, мультиплет), 8,18-8,25 (2Ы, мультиплет)

13Ra 3-F,Т.пл. 175-190°С F Н(разложение)

ЯМР (DZ0),S: 2,0-2,6 (2Н, мультиплет), 3,2-3,8 (4Н, мультиплет), 4,93 (1Н, триплет, Гц), 5,17 (1Н, дублет, Гц), 5,28 (1Н, дублет, Гц), 5,57 (Ш, дублет, Гц), 5,73 (Ш, дублет, Гц), 6,89 (1Н, синглет), 7,8-9,0 (4Н, мультиплет)

14R 4--SCI13,ИК,(см- ): 1780

R3 RЯМР (D20) 81 : 2,0-2,7 (2Н, мупьтиплет), 2,49 (ЗН, синглет), 3,0-3,8 (4Н, мультиплет), 4,89 (1Н, триплет, 1 7 Гц), 5,00 (1Н, дублрг, Гц), 5,08 (1Н, дублет,Т -5 I ч),

ПНИ

5,43 (1Н, дублет,1 15 Гц), 5,64 (IH, дублет,Т 5 Гц), 6,88 (1Н, синглет), 7,47 (2Н, дублет, 1 7 Гц), 8,22 (2F, дублет, 7 Гц)

, ЯМР (Г 40),& : 2,0-2,8 (2F, мульти- РЗ Нплет), 2,60 (ЗН, синглет), 3,1-3,6

(2Н, мулътиплет), 3,15 (IF, дублет, 1 17 Гц), 3,62 (1Н, дублет, 17 Гц), 4,92 (1Н, триплет, 7 Гц), 5,21 (1Н, дублет, 5 Гц), 5,27 (1Н, дублет, Гц), 5,43 (1Н, дублет, 1 15 Гц), 5,76 (1Н, дублет, 5 Гц), 6,84 (1Н, синглет), 7,73 (2Н, дублет, 6 Гц), 8,60 (2Н, дублет, Гц).

16Rt 2-CHv ямр (ого),Б : 2,1-2,7 (2Н, мульти- R3 Нплет), 2,73 (ЗН, синглет), 3,1-3,6

(4Н, мультиплет), 4,90 (1Н, триплет, Гц), 5,11 ОН, дублет, 5 Гц), 5,17 (1Н, дублет, Гц), 5,42 (1Н, дублет, Гц), 5,69 ОН, дублет, Гц), 6,78 (1Н, синглет), 7,5-7,8 (2Н, мультиплет), 8,0-8,3 (IF, мультиплет) 8,52 (1Н, широкий дублет, Гц).

17R2 3-СН2, ЯМР (БгО)Д : 2,0-2,6 (2Н, мультй- R3 Нплет), 2,45 (ЗН, синглет), 3,0-3,7

(4Н, мулътиплет), 4,90 (1Н, триплет, Гц), 5,13 (1Н, дублет, Гц), 5,42 (1Н, дублет, Гц), 5,70 (1Н, дублет, Гц), 6,80 (1Н, синглет), 7,6-7,9 (1Н, мультиплет), 8,0-8,3 (IF, мультиплет), 8,4-8,7 (2Н, мультиплет).

18R4 3-СНгСН3 ЯМР (), 8 : 1,27 (ЗН, триплет, R. Гц), 2,1-2,6 (2Н, мультиплет),

2,83 (2Н, квартет, 7 Гц), 3,1- (4Н, мультиплет), 4,95 (1Н, триплет, Гц), 4,9-5,6 (2Н, мультиплет), 5,18 (1Н, дублет, Гц), 5,73 (Н, дублет, Гц), 6,82 (1Н, синглет), 7,79 (1Н, двойной дублет, ,5 Гц), 8,22 (1HJ дуб- лет, Гц), 8,59 (1Н, дублет, Гц), 8,63 (1Н, синглет).

19R,j 4-СНгСН3, ЯМР (D20)Ј:J,28 (ЗН, триплет, RJ Гц), 2,1-2,6 (2Н, мультиплет), 2,88 (2Н, квартет, Гц), 3,1-3,6 (4Н, мулътиплет), 4,95

(1Н, триплет, Гц), 4,9-5,6 (2Н, мультиплет), и 5,18 (1Н, дублет, Гц), 5,72 (1Н, дублет, Гц), 6,80 ОН, синглет), 7,70 (2F, дублет, ,5 Гц), 8,59 (2Н, дублет, Гц).

ZE:

20 Кг 2-8СН2СН3, R3 11

21

Н„ -4-NH- R3 H

22RЈ 3-С1

R3 H

23 Кг 3-ОСН},

R Н

ИК, )

MQ.CC ): 1780 690, 1610

ЯНР, (D20) S1 : 1,40 (ЗН, триплет, Гц), 2,1-2,6 (2Н, мулътиплет), 3,0-3,5 (6Н, мультиплет), 4,92 (1Н, дублет, Гц), 5,08 (1Н, дублет, Гц), 5,13 (1Н, триплет, 5 Ги), 5,54 (1Н, дублет, Гц), 5,70 (1Н, дублет,. Гц), 6,80 (1Н, синглет), 7,35-7,6 (1Н, мультиплет), 7,69 (1Н, дублет, Гц), 7,95- 8,2 (1Н, мультиплет), 8,50 (1Н, дублет, Гц) . ИК К ): 1 7 75, 1 690 1 610

ЯМР (DaO+CF3C02D) , 81 : 2,1-2,6 (2Н,мультиплет), 3,2-3,7 (4Н, мультиплет), 4,95 (IH, триплет, Гц), 5,0-5,6 (2Н, мультиплет), 5,15 ОН, дублет, Гц), 5,70 (1Н, дублет, Гц), 6,96 (1Н, синглет), 7,7-7,9 (2Н, мультиплет), 8,3-8,6 (2Н, мультиплет)

иМУ°Л(): 1775, 1690, 1610

WOIKC

ЯМР (), 8 : 2,0-2,6 (2Н, мультиплет), 3,1-3,5 (4Н, мультиплет), 4,95 (1Н, триплет, Гц), 5,14 ОН, дублет, Гц), 5,74 (1Н, дублет, Гц), 6,83 (1Н, син- лет), 7,8-8,1 (1Н, -мультиплет), 8:3-8,9 (IF, мультиплет), 8,7-8,9 (1Н, мультиплет), 9,04 (1Н, дублет, Гц )

ИК, ( 1775, J685, 1605

ЯМР (ВгО) S1 : 2,2-3,0 (2Н, мультиплет), 3,1-4,1 (4Н, мультиплет), 4,16 (ЗН, синглет), 5,17 (1Н, триплет, Гц), 5,40 (1Н, триплет, Гц), 5,42 (1Н, дублет, Гц), 5,70 (1Н, дублет, Гц), 5,95 (1Н, дублет, Гц), 7,01 (IH, синглет), 7,8-8,3 (2Н, Мультиплет), 8,5-8,7 (ЗН, мультиплет),8, (1Н, мультиплет).

Примечание: Соединение формулы I имеет (Z)-конфигурацию. (S) означает, что атом углерода имеет (З)-конфигу- рацию.

1542417

20 Продолжен ; - табл.1

MQ.CC

У°Л

WOIKC

Таблица 2 Испытуемые соединения формулы 1

N-jr-C-CONH

НТ

Испытуемые микроорганизмы:

Грамположительные бактерии

A: Staphylococcus aureus 209 Р

В: Enterococcus faecalis (S. f

Грамотрицательные бактерии.

С: Escherichia coli NIHI IC-2

D: Salmonella typhimurium

E: Proteus vulgaris IID-874

F: Proteus inconstans 6764

G: Serratia marcescens 7006

H: Pseudomonas aeruginosa 4098

Микроорганизм, продуцирующий л

I: Staphylococcus aureus 252 R

J: Proteus vulgaris GN 76/C-l

K: Proteus morganii 6501

Сф-сн 1 Яз

23

1542417

24 Таблица 3